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1、第七章镇痛药第七章镇痛药Narcotic AnalgesicsHe DianDepartment of Medicinal C镇痛药镇痛药疼痛是许多疾病的常见症状，是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的疼痛是许多疾病的常见症状，是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映，也是一种保护性警觉机能。剧烈疼痛不仅使病人痞觉痛苦，而且反映，也是一种保护性警觉机能。剧烈疼痛不仅使病人痞觉痛苦，而且还会引起血压降低、呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。还会引起血压降低、呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。镇痛药镇痛药是一是一类作用于中枢神经系统、类作用于中枢神经系统、对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或对痛觉
2、中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。消除的药物。不影响意识不影响意识 、不干扰神经冲动的传导、不干扰神经冲动的传导 、不影响触觉及听觉等、不影响触觉及听觉等阿片受体分为阿片受体分为 、 、 和和四种亚型四种亚型 ，不同受体兴奋产生各自的生物效应，不同受体兴奋产生各自的生物效应 。镇痛、镇镇痛、镇静（欣快感，静（欣快感，“痛而不苦痛而不苦”） 、镇咳、镇咳 、抑制呼吸、抑制呼吸 等等镇痛作用机理：镇痛作用机理：吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，摸拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应。摸拟内源性阿片
3、样物质作用而发挥镇痛效应。戒断症状产生（流涕、哈欠、惊厥、戒断症状产生（流涕、哈欠、惊厥、BP、大小便失禁等）。、大小便失禁等）。联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物，毒品（吗啡、可卡因、大麻）联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物，毒品（吗啡、可卡因、大麻）含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元与疼痛“抗伤害系统抗伤害系统” 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合。含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质镇痛药分类（按来源分）镇痛药分类（按来源分）吗啡生物碱
4、吗啡生物碱 吗啡吗啡半合成镇痛药半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡二氢埃托啡，丁丙诺啡 哌啶类哌啶类 哌替啶，芬太尼哌替啶，芬太尼 氨基酮类（开链）氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬美沙酮，右丙氧芬 吗啡烃类吗啡烃类 布托啡诺布托啡诺 苯吗喃类苯吗喃类 喷他佐辛喷他佐辛 其他其他 布桂嗪，曲马多布桂嗪，曲马多内源性镇痛物质内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽脑啡肽，内啡肽 全合成镇痛药全合成镇痛药一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物1) 母核为多氢菲；母核为多氢菲；2) 由五个环组成；由五个环组成；3) 两个羟基；两个羟基；4) 有五个手性碳；（有五个手性碳；（5，6，9，13，14）,天然品为左天
5、然品为左旋旋；5) 5，6，14上的氢与乙胺链上的氢与乙胺链成顺式；成顺式； 4,5上的氧桥与上的氧桥与乙胺链呈反式；乙胺链呈反式；6) B/C顺式顺式顺式十氢萘构型顺式十氢萘构型、 C/D反式氢化异喹啉构型、反式氢化异喹啉构型、C/E顺式；顺式；1、结构特点、结构特点 发展发展-Timeline19001804从阿片中提从阿片中提取分离得到取分离得到纯品纯品MorphineMorphine1847确定分子式为确定分子式为C C1717H H1919NONO3 31927阐明阐明化学结构化学结构1952全合成成功全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型2 2、来源及发展、来源及发展、来源及发
6、展、来源及发展罂粟科（papaveraccae）植物罂粟，未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱，Morphine含量最高，主要镇痛成分 工艺过程工艺过程阿片滤液提取液碱液粗品精品加热加热过滤过滤溶剂提取溶剂提取碱化分层碱化分层盐析盐析过滤过滤精制精制成盐成盐水水生石灰生石灰3、理化性质、理化性质酸碱性酸碱性还原性（氧化反应）还原性（氧化反应）脱水及分子重排脱水及分子重排 鉴别反应鉴别反应1）酸碱性酸碱性Morphine为为两性物质两性物质叔氮原子呈碱性叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
7、，临床上常用盐酸盐盐等，临床上常用盐酸盐 3位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9可与可与NaOH及及Ca(OH)2溶液成盐溶解溶液成盐溶解 2）氧化反应）氧化反应含含酚酚及及氮氮杂环易被氧化杂环易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 生成毒性较大的生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和伪吗啡（双吗啡）和 N-氧化吗啡氧化吗啡 空气中的空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应 3）脱水及分子重排）脱水及分子重排酸性溶液中脱水重排，酸性溶液中脱水重排，生成生成阿朴吗啡阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴对呕吐中枢
8、有显著兴奋作用奋作用 临床上用作临床上用作催吐剂催吐剂 具具 邻苯二酚邻苯二酚(儿茶酚儿茶酚)结构，易被氧化结构，易被氧化 ，可，可被稀硝酸氧化为邻醌被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色。呈红色。 吗啡水溶液在吗啡水溶液在PH2-4时最稳定，为防止吗啡时最稳定，为防止吗啡氧化变质，盐酸吗啡注氧化变质，盐酸吗啡注射液调射液调Ph3-5，充惰性气，充惰性气体，加金属离子络合剂，体，加金属离子络合剂，加抗氧剂。加抗氧剂。4）吗啡的鉴别反应）吗啡的鉴别反应a.与中性三氯化铁试液呈蓝色与中性三氯化铁试液呈蓝色 酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因b.与与甲醛硫酸甲醛硫酸试液反应呈蓝
9、紫色（试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）反应）c.与与钼酸铵硫酸钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（为绿色（Frhde反应）反应） 4、代谢、代谢N脱甲基变为脱甲基变为去甲基吗啡去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出为游离型主要经肾脏排出 （二）结构改造（二）结构改造克服克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作易上瘾、呼吸抑制等副作用用1）羟基的改造）羟基的改造 C3 OH 甲基化甲基化 可待因可待因 镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性；之一，轻度成瘾性；
10、C3 、C6 OH 乙酰化乙酰化 海洛因海洛因 镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；更严重； 2) C7 、C8双键还原双键还原 氢吗啡酮氢吗啡酮 镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重；性更严重；可待因可待因氢吗啡酮氢吗啡酮海洛因海洛因3）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加代，拮抗活性增加； （3-5碳取代基）碳取代基） 烯丙吗啡烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒；用于解救吗啡中毒；纳洛酮，纳洛酮，
11、阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒；烯丙吗啡烯丙吗啡 纳洛酮纳洛酮4）C6 、C14之间引入桥基之间引入桥基作用增强作用增强埃托啡、二氢埃托啡埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强；镇痛作用增强；丁丙诺啡（叔丁啡）丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用明显副作用二丙诺啡（二甲啡）二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂；纯拮抗剂；二氢埃托啡二氢埃托啡丁丙诺啡丁丙诺啡总结：总结：激动剂：激动剂：有镇痛作用，有成瘾性；有镇痛作用，有成瘾性； 镇痛药镇痛药 吗啡、海洛因、埃托啡；吗啡、海洛因、埃托啡；拮抗剂：拮抗剂：无镇痛作用，无成
12、瘾性；无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒解救吗啡类中毒 纳洛酮、二甲啡；纳洛酮、二甲啡；双双重重作作用用药药物物（拮拮抗抗性性镇镇痛痛药药，部部分分激激动动剂剂, ,混混合合型型激激动动- -拮拮抗剂抗剂） ：有镇痛作用，成瘾性无或很低；有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药非成瘾性镇痛药 烯丙吗啡、丁丙诺啡；烯丙吗啡、丁丙诺啡； （三）镇痛药的结构特征（构效）（三）镇痛药的结构特征（构效）分子中有一平坦的芳环；分子中有一平坦的芳环； 有一碱性中心，能在生理有一碱性中心，能在生理pH下大部分电下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上；一平面上
13、；有哌啶或类似于哌啶的空间结构有哌啶或类似于哌啶的空间结构 烃基突出于平面的前方。烃基突出于平面的前方。镇痛药的构象镇痛药的构象喷喷他他佐佐辛辛哌哌替替啶啶吗吗啡啡美美沙沙酮酮三点结合的受体图象三点结合的受体图象 受体受体平坦的结构平坦的结构阴离子部位阴离子部位方向合适的方向合适的空穴，与哌空穴，与哌啶环相适应啶环相适应 镇痛药镇痛药平坦的芳环平坦的芳环 碱性中心，能在生理碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳下大部分电离为阳离子，离子，有哌啶或类似于哌啶有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基的空间结构。而烃基突出于平面的前方突出于平面的前方 To most of the modern phar
14、macologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he
15、 may do.D. K. de Jongh, 1964阿片受体的兴奋效应阿片受体的兴奋效应 21假说的缺陷假说的缺陷埃托啡与埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇痛结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比活性却比Morphine高万倍高万倍 激动剂与拮抗剂的作用激动剂与拮抗剂的作用 二、合成镇痛药二、合成镇痛药 分类分类 哌啶类哌啶类 哌替啶，芬太尼哌替啶，芬太尼 氨基酮类（开链）氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬美沙酮，右丙氧芬 吗啡烃类吗啡烃类 布托啡诺布托啡诺 苯吗喃类苯吗喃类 喷他佐辛喷他佐辛 其他其他 布桂嗪，曲马多布桂嗪，曲马多开链开链苯基吡啶苯基吡啶吗啡烃吗啡烃吗啡喃吗啡喃（一
16、）哌啶类（一）哌啶类相当于相当于Morphine A、D环类似物环类似物 2、合成、合成 水解性水解性 （酯）（酯）酸催化下易水解酸催化下易水解 在在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏时最稳定，短时间煮沸不致破坏3 3、理化性质、理化性质4、代谢、代谢N去甲基，酯水解去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶去甲哌替啶和去甲哌和去甲哌替啶酸替啶酸 去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大厥作用较大5、作用、作用本品为本品为 阿片受体激动剂阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛，用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为镇痛
17、活性仅为Morphine的的1/10 成瘾性亦弱，不良反应少成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短起效快，作用时间短口服效果较口服效果较Morphine好好 具解痉作用具解痉作用6、同类药物、同类药物氮原子上基团改变氮原子上基团改变 阿尼利定阿尼利定安那度尔安那度尔芬太尼芬太尼 酯基的改变酯基的改变 环上取代基的引入等环上取代基的引入等 （二）氨基酮类（二）氨基酮类盐酸美沙酮盐酸美沙酮Methadone hydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮芬那酮1、结构命名、结构命名4，4-二苯基二苯基-6-（二甲氨基）（二甲氨基）
18、-3-庚酮盐酸盐庚酮盐酸盐结构特点结构特点开链化合物开链化合物 具与具与Morphine的哌啶环的哌啶环(D)相似构象相似构象 羰基碳带部分正电荷羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性与氮上独电子对有亲核性 2、旋光性、旋光性一个手性碳一个手性碳 镇痛活性：左旋体（镇痛活性：左旋体（ -145） 右旋体右旋体 用外消旋体用外消旋体 3、作用、作用为阿片受体激动剂为阿片受体激动剂 镇痛效果比镇痛效果比Morphine、哌替啶强、哌替啶强 左旋体镇痛作用左旋体镇痛作用20倍于右旋体倍于右旋体 适用于各种剧烈疼痛适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用显著镇咳作用作用特点：作用特点： 毒性较大毒性较大
19、有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小 成瘾性较小成瘾性较小 临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）（脱瘾疗法） 4、同类药物、同类药物(开链开链) 盐酸右丙氧芬盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺酒石酸右吗拉胺（三）吗啡烃类（三）吗啡烃类结构特点：结构特点： 保留吗啡的保留吗啡的 A,B,C,D环环左啡诺左啡诺 布托啡诺布托啡诺左啡诺（左啡烷）左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡；布托啡诺布托啡诺(丁啡喃丁啡喃) 第二代混合型激动拮抗剂； (四四)苯吗喃类苯吗喃类喷他佐辛喷他佐辛Pentazocine镇痛新镇痛新母环母环3-苯并吖
20、辛因苯并吖辛因1、结构特点、结构特点保留吗啡结构中的保留吗啡结构中的A，B，D三环三环2、光学活性、光学活性三个手性碳，具旋光性三个手性碳，具旋光性 l左旋体的镇痛活性比右旋体强左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍倍 l环上环上6，11位甲基呈顺式构型位甲基呈顺式构型 用消旋体用消旋体 3、作用、作用阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂 大剂量时有轻度拮抗大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用的作用 用于镇痛用于镇痛 镇痛效力为镇痛效力为Morphine三分之一，为三分之一，为Pethidine的三倍的三倍 副作用小，成瘾性小副作用小，成瘾性小第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成第一个用于临床的非
21、成瘾性阿片类合成镇痛药镇痛药 4、结构改造、结构改造变换氮原子上的取代基变换氮原子上的取代基其它苯吗喃类药物其它苯吗喃类药物非那罗辛非那罗辛氟镇痛新氟镇痛新三、内源性镇痛性物质三、内源性镇痛性物质阿片受体的发现阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质源性镇痛性物质 脑啡肽脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（肽（Enkephalins） 亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin） 脑啡肽脑啡肽 在脑内分布与阿片受体分布相似在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受
22、体结合后产生与阿片受体结合后产生Morphine样作用样作用 内啡肽（内啡肽（Endorphins）拮抗剂拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出随后又在垂体中分离出 -内啡肽（内啡肽（ -endorphin）和强啡肽）和强啡肽A（Dynorphin A） 现已发现与现已发现与Morphine作用相似的肽类作用相似的肽类20多种多种 结构分析结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构镇痛药研究方向镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现阿片受体和受体亚型的发现新的靶
23、点新的靶点1.寻找专属性的寻找专属性的受体激动受体激动目前一些目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其受体激动剂如镇痛新，由于其对对受体结合选择性不高，在与受体结合选择性不高，在与受体结受体结合的同时，也能与合的同时，也能与 受体结合，产生致幻受体结合，产生致幻等副作用等副作用 寻找专属性的寻找专属性的受体激动剂，有可能发现受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药高效、低毒的非成瘾性镇痛药 2. 提高对提高对 受体亚型的选择性受体亚型的选择性发现发现 受体具有可能微小差别的二种亚型受体具有可能微小差别的二种亚型 1和和 2 1受体为纯镇痛受体受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关受体与一些
24、副作用有关 l如呼吸抑制作用等如呼吸抑制作用等 寻找专属性的寻找专属性的 1受体激动剂，有可能发现高效受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药非成瘾性的镇痛药3. 新镇痛药靶点的研究新镇痛药靶点的研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点体等作镇痛药靶点 可望得到新型无成瘾性的镇痛药可望得到新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应减少阿片类的用量和副反应 主要学习内容主要学习内容重点药物：吗啡，哌替啶重点药物：吗啡，哌替啶 吗啡的吗啡的结构、结构特点、性质结构、结构特点、性质、作用、结作用、结构改造；构改造；镇痛药的结构特点镇痛药的结构特点合成镇痛药的分类及代表药物合成镇痛药的分类及代表药物哌替啶、美沙酮的哌替啶、美沙酮的结构结构、命名、作用命名、作用
