由于受到胃肠道pH的影响课件

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1、第二章第二章 药物的口服吸收药物的口服吸收药剂教研室药剂教研室1Main Contentsn第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收n第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素n第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素n第四节第四节 剂型因素对药物吸收的影响剂型因素对药物吸收的影响n第五节第五节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计2n吸收是指药物从给药部位进入吸收是指药物从给药部位进入体循环体循环的过程的过程。 血管内给药血管内给药非血管内给药非血管内给药给药途径给药途径胃肠道给药胃肠道给药肌内注射肌内注射透皮给药等透皮

2、给药等静脉注射给药静脉注射给药吸收过程吸收过程第一节药物的膜转运与胃肠道吸收第一节药物的膜转运与胃肠道吸收3Membrane Transportn物质通过生物膜的现象成为膜转运。物质通过生物膜的现象成为膜转运。n生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。膜的总称。4一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质n( (一一) ) 细胞膜的结构细胞膜的结构n生物膜主要由膜脂、蛋白质和少量多糖等组成的生物膜主要由膜脂、蛋白质和少量多糖等组成的复杂结构，具有半透膜特性。复杂结构，具有半透膜特性。n膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇n细胞

3、膜的模型：细胞膜的模型：n1.1.细胞膜经典模型细胞膜经典模型n2.2.液态镶嵌模型液态镶嵌模型n3.3.晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型5膜的液态镶嵌模型膜的液态镶嵌模型 67一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质n( (二二) ) 细胞膜的性质细胞膜的性质n膜的主要特点有：膜的主要特点有：n膜的流动性；膜的流动性；n膜结构的不对称性；膜结构的不对称性；n膜的半透性；膜的半透性；8(三) 膜转运途径9n（1 1）TranscellularTranscellular pathway ( pathway (细胞通道转运细胞通道转运) )：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用药物借助其脂溶性或膜内蛋

4、白的载体作用, ,穿过细穿过细胞而被吸收的过程。此途径是脂溶性药物及一些经胞而被吸收的过程。此途径是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道主动机制吸收药物的通道, ,是多数药物吸收的主要是多数药物吸收的主要途径。途径。n（2 2）ParacellularParacellular pathway( pathway(细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运) )：细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞：细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。药物可通过该通道转运吸收。10Paracel

5、lular transport barriersOccludin &ClaudinIntercellular SpaceDsga a-cateninb b-cateninZO-2g g-catenin? ?ActinZO-3ZO-1E-cadherinTightJunctionAdherensJunctionDesmosomesCytoplasmPlakoglobinDesmo-plakinIntermediateFilamentsOnly small hydrophilic molecules can pass11二、药物转运机制二、药物转运机制n1 1被动转运被动转运 (passive t

6、ransport)(passive transport)n2 2载体媒介转运载体媒介转运n主动转运（主动转运（active transportactive transport）n促进扩散（促进扩散（facilitated diffusionfacilitated diffusion）n3.3.膜动转运（膜动转运（membrane mobile membrane mobile transporttransport）12（一）被动转运（一）被动转运(passive transport)n被动转运是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯被动转运是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩

7、散的过程，度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种方式。分为单纯扩散和膜孔转运两种方式。13n1.1.单纯扩散符合单纯扩散符合FicksFicks第一扩散定律：第一扩散定律：nd dC C / / d dt t = = DAkDAk ( (C CGIGI - - C C) / ) / h hnP = P = DAkDAk / / h hnd dC C / / d dt t = = P CP CGIGI142. 2. 膜孔转运膜孔转运(membrane pore transport)(membrane pore transport)n细胞膜上分布有细胞膜上分布有0.4

8、0.40.8nm0.8nm大小的微孔，允许大小的微孔，允许水及小分子通过。水及小分子通过。n其通过速率遵守被动扩散机制。其通过速率遵守被动扩散机制。152.被动转运的特点被动转运的特点n从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）从高浓度区（吸收部位）向低浓度区域（血液）顺浓度梯度转运，顺浓度梯度转运，转运速度与膜两侧的浓度成正转运速度与膜两侧的浓度成正比。比。n扩散过程不需要载体，也不需要能量，扩散过程不需要载体，也不需要能量，n膜对通过的物质无特殊性，不受共存的类似物膜对通过的物质无特殊性，不受共存的类似物的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也的影响，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无

9、部位特异性。无部位特异性。n药物大多数以这种方式吸收。药物大多数以这种方式吸收。161.1.促进扩散促进扩散(facilitated diffusion)(facilitated diffusion)n促进扩散亦称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载促进扩散亦称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程特点：特点：n需要载体需要载体；离子载体；离子载体 通道蛋白通道蛋白n顺浓度梯度转运，由高浓度侧向低浓度侧扩散或顺浓度梯度转运，由高浓度侧向低浓度侧扩散或转运；转运；n有饱和现象有饱和现象，可被结构类似物质竞争性抑制；，可

10、被结构类似物质竞争性抑制；n不消耗能量；不消耗能量；n转运速率大大超过被动扩散。转运速率大大超过被动扩散。n如单糖类和氨基酸等高度极性物质转运为促进扩散。如单糖类和氨基酸等高度极性物质转运为促进扩散。( (二二) )载体媒介转运载体媒介转运17182 2. .主动转运（主动转运（active transportactive transport） n借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运度侧向高浓度侧的转运称为主动转运n主动转运有以下特点：主动转运有以下特点：n逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；n需要消耗机体能量，能量的来源主要

11、由细需要消耗机体能量，能量的来源主要由细胞代谢产生的胞代谢产生的ATPATP提供；提供；n主动转运药物的吸收速度与载体的量和活主动转运药物的吸收速度与载体的量和活性有关，可出现饱和现象；性有关，可出现饱和现象；n可与结构类似的物质发生竞争现象；可与结构类似的物质发生竞争现象；191.主动转运主动转运n受代谢抑制剂的影响，如抑制细胞代谢的受代谢抑制剂的影响，如抑制细胞代谢的二硝基苯氟化物等物质可以抑制主动转运；二硝基苯氟化物等物质可以抑制主动转运；n需要载体参与，载体物质通常与药物有高需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些度的选择性，如单糖、氨基酸、嘧啶及某些

12、维生素都有本身独立的转运特性；维生素都有本身独立的转运特性；n主动转运还有部位特异性，例如胆酸和维主动转运还有部位特异性，例如胆酸和维生素生素B2B2的主动转运只在小肠上段进行，维生的主动转运只在小肠上段进行，维生素素B12B12在回肠末端吸收。在回肠末端吸收。20n生命必须物质往往以主动转运方式被吸收。生命必须物质往往以主动转运方式被吸收。n如，极性太大不能通过细胞膜屏障或分子量太如，极性太大不能通过细胞膜屏障或分子量太大不能通过膜孔转运的氨基酸、糖类等；许多大不能通过膜孔转运的氨基酸、糖类等；许多维生素也是按照主动转运方式被吸收的维生素也是按照主动转运方式被吸收的。21n（1 1）ATPA

13、TP驱动泵：以驱动泵：以ATPATP水解释放的能量为能源进行主动水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族称为转运的载体蛋白家族称为ATPATP驱动泵（驱动泵（ATP-powered ATP-powered pumpspumps）。是由镶嵌在脂质膜双分子层上的内在蛋白，通）。是由镶嵌在脂质膜双分子层上的内在蛋白，通过过ATPATP酶的分子构象变化实现对物质的逆浓度梯度转运，酶的分子构象变化实现对物质的逆浓度梯度转运，对细胞的生命活动具有重要意义。对细胞的生命活动具有重要意义。n目前研究较多的目前研究较多的ATPATP驱动泵是离子泵，离子泵有多种，且驱动泵是离子泵，离子泵有多种，且专一性强。

14、不同的专一性强。不同的ATPATP酶转运不同的离子，转运酶转运不同的离子，转运NaNa+ +，K K+ +的的称为钠称为钠- -钾泵，转运钾泵，转运CaCa+ +离子的称为钙泵。离子的称为钙泵。n主动转运是人体主要的物质转运形式之一，除钠主动转运是人体主要的物质转运形式之一，除钠- -钾泵外，钾泵外，人体不同类型细胞膜或细胞内的膜性结构中还有其他物质人体不同类型细胞膜或细胞内的膜性结构中还有其他物质或离子的主动转运系统。它们是一类特殊的蛋白质，如肌或离子的主动转运系统。它们是一类特殊的蛋白质，如肌细胞内的肌网膜上存在的细胞内的肌网膜上存在的“钙泵钙泵”蛋白质，甲状腺细胞上蛋白质，甲状腺细胞上存

15、在的存在的“碘泵碘泵”蛋白质等。蛋白质等。22钠钾泵钠钾泵 23 （2 2）协同转运（）协同转运（cotransportcotransport）n是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或后是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的电化继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，而维学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。根据物质转持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。根据物质转运方向与离子沿浓度梯度的转运方向相同与否，运方向与离子沿浓度梯度的转运方向相同与否，协同转运又可分为同向协同与反向协同

16、协同转运又可分为同向协同与反向协同24三、膜动转运三、膜动转运（membrane mobile transport）n是指通过细胞膜的主动是指通过细胞膜的主动变形变形而将某些物质摄入细胞内而将某些物质摄入细胞内（胞饮或吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转（胞饮或吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程，包括物质向内摄入的入胞作用（运过程，包括物质向内摄入的入胞作用（endocytosisendocytosis）和向外释放的出胞作用（和向外释放的出胞作用（exocytosisexocytosis）n摄取物质为溶解物或液体称为胞饮作用摄取物质为溶解物或液体称为胞饮作用（pinocytos

17、ispinocytosis）。）。n摄取物质为大分子或颗粒状物成为吞噬摄取物质为大分子或颗粒状物成为吞噬（phagocytosisphagocytosis）。）。25n某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性某些高分子物质，如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可按膜动转运方式吸收。维生素和重金属等，可按膜动转运方式吸收。n膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要，并膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒且有一定的部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下段的吸收最为明显在小肠下段的吸收最为明显。26吞噬作用吞噬作用 27胞饮作用胞饮作用 28胞吐胞吐 2

18、9 三、药物转运器三、药物转运器n药物转运器，药物转运器，通常将具有特定转运功能的一类转通常将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器，转运器中单个的转运蛋白称运蛋白称为转运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运体。为转运体。n按对药物的转运作用，转运器可分为两大类：一按对药物的转运作用，转运器可分为两大类：一类是可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，类是可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，称为药物内流转运器。另一类是依赖称为药物内流转运器。另一类是依赖ATPATP分解释分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，称为药物外排转运器（

19、胞内的浓度，称为药物外排转运器（drug drug efflux transportersefflux transporters）。）。30 （一）药物内流转运器（一）药物内流转运器n1.1.核苷转运器核苷转运器 核苷转运器分为非核苷转运器分为非NaNa+ +依赖的平衡依赖的平衡转运器转运器(ENT)(ENT)和和NaNa+ +依赖的集中转运器依赖的集中转运器(CNT)(CNT)两类两类. .nENTENT主要表达在细胞基底膜上主要表达在细胞基底膜上, ,分布广泛分布广泛, ,底物类底物类别丰富别丰富. .其介导的核苷转运是以促进扩散的方式其介导的核苷转运是以促进扩散的方式进行的进行的. .n

20、CNTCNT主要分布于小肠组织细胞主要分布于小肠组织细胞, ,底物的特异性较强底物的特异性较强, ,在在核苷类药物核苷类药物的小肠吸收过程中有重要作用的小肠吸收过程中有重要作用. .31 （一）药物内流转运器（一）药物内流转运器n2. 2. 肽类转运器（肽类转运器（PEPTsPEPTs） 主要分布于主要分布于小肠、肺、小肠、肺、肾肾等上皮细胞，主要生理功能是摄取消化道或体等上皮细胞，主要生理功能是摄取消化道或体液内的液内的小肽小肽，在细胞内的寡肽酶的作用下降解成，在细胞内的寡肽酶的作用下降解成氨基酸对机体提供营养，或介导寡肽类的有效吸氨基酸对机体提供营养，或介导寡肽类的有效吸收和肽类结构药物的

21、转运。收和肽类结构药物的转运。n例如阿昔洛韦的前体药物伐昔洛韦，是阿昔洛韦例如阿昔洛韦的前体药物伐昔洛韦，是阿昔洛韦的缬氨酸酯的缬氨酸酯 32 （一）药物内流转运器（一）药物内流转运器n3.3.葡萄糖转运器葡萄糖转运器 葡萄糖转运器分为两类：钠离葡萄糖转运器分为两类：钠离子依赖的继发性主动转运器（子依赖的继发性主动转运器（SGLTSGLT）和非钠离子）和非钠离子依赖的促进扩散转运器（依赖的促进扩散转运器（GLUTGLUT）。）。nSGLTSGLT的家族成员超过的家族成员超过450450个，其中个，其中SGLT1SGLT1是这个大是这个大家族的最重要成员之一，主要位于小肠顶端膜，家族的最重要成员

22、之一，主要位于小肠顶端膜，在肠道中主动转运葡萄糖。在肠道中主动转运葡萄糖。n当葡萄糖通过当葡萄糖通过SGLTSGLT吸收后，还需要通过位于细胞吸收后，还需要通过位于细胞基侧膜的亲和力较低的基侧膜的亲和力较低的GLUTGLUT转运到体循环。转运到体循环。33 （一）药物内流转运器（一）药物内流转运器n4.4.其他转运器其他转运器 有机阳离子转运器（有机阳离子转运器（OCTOCT）。主要）。主要表达于肾脏、肝脏和小肠，对很多内源性胺类以表达于肾脏、肝脏和小肠，对很多内源性胺类以及其他药物的吸收和消除发挥着重要的作用。及其他药物的吸收和消除发挥着重要的作用。n有机阴离子转运器（有机阴离子转运器（OA

23、TPOATP）n氨基酸转运器氨基酸转运器n维生素转运器维生素转运器n胆酸转运器胆酸转运器34 （二）药物外排转运器（二）药物外排转运器n最受关注的外排转运器有：最受关注的外排转运器有：P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp）、）、多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白。多药耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白。n外排转运器对大多临床重要的抗肿瘤药物的外排外排转运器对大多临床重要的抗肿瘤药物的外排作用会导致肿瘤细胞内药量的减少，从而对肿瘤作用会导致肿瘤细胞内药量的减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度下降，这种现象称之为细胞杀伤作用大幅度下降，这种现象称之为“多多药耐药药耐药”（MDRMDR）。）。n这些外排跨

24、膜蛋白以这些外排跨膜蛋白以ATPATP结合盒（结合盒（ABCABC）为特征，）为特征，因此称为因此称为ABCABC转运蛋白。转运蛋白。35 n1. P-1. P-糖蛋白糖蛋白 是一种由基因编码的跨膜蛋白是一种由基因编码的跨膜蛋白, ,具有具有细胞膜外排转运器的功能细胞膜外排转运器的功能, ,属于多药耐药蛋白属于多药耐药蛋白, ,定名定名为为MDR1.MDR1.n存在于细胞膜上的存在于细胞膜上的P-P-糖蛋白（糖蛋白（ P-gpP-gp）可能量依赖性）可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外的将细胞内药物泵出到细胞外。P-gpP-gp广泛的存在于广泛的存在于人体各组织细胞中，如肾小管上皮细胞、脑组

25、织、人体各组织细胞中，如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞。可能量依赖性的将细胞内的药物泵出肠上皮细胞。可能量依赖性的将细胞内的药物泵出到细胞外，也称为到细胞外，也称为“药物溢出泵药物溢出泵”n存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的P-gpP-gp能将药物从浆能将药物从浆膜侧泵回到黏膜侧而进入肠腔排出，其结果会导致膜侧泵回到黏膜侧而进入肠腔排出，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。因此，抑制药物透膜吸收减少，血药浓度降低。因此，抑制P-P-gpgp的表达可促进药物的吸收，提高药物的生物利用的表达可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。克服度。克服P-P-糖蛋白活性的方

26、法糖蛋白活性的方法: :36 2.2.多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白n多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白(MRP)(MRP)是另一大类是另一大类ABCABC转运器转运器. .在所有的在所有的MRPMRP中中, MRP2, MRP2的分布较为独特的分布较为独特, ,它位于各它位于各组织器官细胞的顶端膜组织器官细胞的顶端膜, ,而其他而其他MRPMRP均位于细胞的均位于细胞的底侧膜底侧膜. MRP2. MRP2能转运多种化疗药物能转运多种化疗药物, ,是多种化疗是多种化疗药物排出细胞的载体药物排出细胞的载体, ,被认为是引起肿瘤细胞多被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的因素之一药耐药的因素之一. .37

27、 3.3.乳腺癌耐药蛋白乳腺癌耐药蛋白(BCRP)(BCRP)nBCRPBCRP除了在乳腺癌细胞里面有较高的表达外除了在乳腺癌细胞里面有较高的表达外, ,在在胎盘、小肠、肝、肾和脑中都有分布胎盘、小肠、肝、肾和脑中都有分布38四、胃肠道的结构与功能四、胃肠道的结构与功能n吸收（吸收（absorptionabsorption）是指药物从给药部位进入是指药物从给药部位进入体循环的过程。除血管内给药（例如静脉注射体循环的过程。除血管内给药（例如静脉注射给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药给药）不涉及吸收过程以外，非血管内给药（如胃肠道给药、肌肉注射、透皮给药等）都（如胃肠道给药、肌肉注射、透皮给药

28、等）都存在吸收过程。存在吸收过程。n胃肠道给药是最适宜的给药途径，具有口服给胃肠道给药是最适宜的给药途径，具有口服给药方便、简单、易被病人接受的优点。药方便、简单、易被病人接受的优点。 39口服给药系统胃胃 2h2h肠肠 主要吸收部位主要吸收部位口服口服药物释放药物释放吸收吸收药物释放药物释放吸收吸收40（一）胃（一）胃n口服药物在胃内的停留过程大部分可崩解，分散口服药物在胃内的停留过程大部分可崩解，分散或溶解，对制剂的生物利用度有重要贡献。或溶解，对制剂的生物利用度有重要贡献。41n胃的表面积较小，一些弱酸性药物可在胃中吸胃的表面积较小，一些弱酸性药物可在胃中吸收。收。n液体剂型能与胃壁很好

29、地接触，有利于药物通液体剂型能与胃壁很好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。过胃粘膜上皮细胞，故吸收较好。n药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。药物在胃中的吸收机制主要是被动扩散。42（二）小肠（二）小肠n小肠由十二指肠（小肠由十二指肠（duodenumduodenum） 、空肠（、空肠（jejunum jejunum ）和）和回肠（回肠（ileum ileum ）组成，长度）组成，长度23m23m，直径直径4mm4mm。n小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛，故吸收面积很大，小肠表面有环状皱褶、绒毛和微绒毛，故吸收面积很大，约为约为200m200m2 2，其中绒毛最多的是十二指肠，

30、向下逐渐减其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，因此少，因此小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收小肠（特别是十二指肠）是药物、食物等吸收的主要部位。的主要部位。n小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其它吸小肠中药物的吸收以被动扩散为主，同时也存在其它吸收机理，如小肠也是某些药物主动转运的特异部位。收机理，如小肠也是某些药物主动转运的特异部位。43Small Intestine villihttp:/academic.pgcc.edu/aimholtz/AandP/206_ONLINE/Digest/digest2.html44小肠微绒毛小肠微绒毛4546药物吸收的主要途径药物吸收的

31、主要途径n通过毛细血管被血液带走通过毛细血管被血液带走n也可通过乳糜淋巴管到淋巴管也可通过乳糜淋巴管到淋巴管n但淋巴系统由于其流速慢，在吸收过程中作用但淋巴系统由于其流速慢，在吸收过程中作用较小。较小。47（三）大肠（三）大肠n大肠全长大肠全长1.71.7米，米，n分盲肠分盲肠n结肠结肠n直肠直肠n三部分。三部分。48（三）大肠（三）大肠n大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。主要作用。n结肠段药物降解酶较少，活性较低，有可能是蛋白质结肠段药物降解酶较少，活性较低，有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。多肽类药物吸收较理想的部

32、位。n直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好吸收部位。（如栓剂）的良好吸收部位。n大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。噬作用。49第二节影响药物吸收的生理因素第二节影响药物吸收的生理因素 n一一 消化系统因素消化系统因素n（一）胃肠液成分与性质（一）胃肠液成分与性质n不同部位的胃肠液有不同的不同部位的胃肠液有不同的pHpH值。值。n胃胃pHpH为为1313，十二指肠，十二指肠pHpH为为4545，空肠和回肠，空肠和回肠pHpH为为6767，大肠，大肠pHpH为为

33、7878，n药物及病理状况会使胃肠道药物及病理状况会使胃肠道pHpH发生变化。发生变化。50n消化道中不同的消化道中不同的pHpH环境决定弱酸性和弱碱性环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，由于消化道上皮细胞是一物质的解离状态，由于消化道上皮细胞是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。因此，消化道收。因此，消化道pHpH对药物的吸收有很大影对药物的吸收有很大影响。响。n胃液胃液pHpH约为约为1.01.0左右，有利于弱酸性药物吸收；左右，有利于弱酸性药物吸收；n小肠小肠pHpH为为5757左右，有利于弱碱性药物吸收；左右，有利于弱碱性药物吸收；n主动

34、转运吸收的药物是在特定部位由载体或主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行，一般不受酶促系统进行，一般不受pHpH的影响。的影响。 51酶的影响酶的影响n 胃肠道内有很多各种代谢酶和酶的辅助因子，胃肠道内有很多各种代谢酶和酶的辅助因子，以及胆盐和黏蛋白等物质以及胆盐和黏蛋白等物质, ,对药物的吸收产生对药物的吸收产生不同的影响。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，不同的影响。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽和蛋白质，因此多肽与蛋白质药也能分解多肽和蛋白质，因此多肽与蛋白质药物口服易分解而失效。胆汁中含有胆酸盐，是物口服易分解而失效。胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性

35、药物的溶解度，一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可提高这类药物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而干扰药物的吸收。能与药物产生结合而干扰药物的吸收。52粘液糖蛋白粘液糖蛋白n胃肠道黏膜表面覆盖的一层黏性多糖胃肠道黏膜表面覆盖的一层黏性多糖- -蛋白质复合蛋白质复合物（物（glycocalyxglycocalyx）具有保护黏膜的作用；）具有保护黏膜的作用；n多糖多糖-蛋白结合药物，使之不能被完全吸收；蛋白结合药物，使之不能被完全吸收；n多糖多糖-蛋白表面的不流动水层，是亲脂性药物蛋白表面的不流动水层，是亲脂性药物吸收的屏障；吸收的屏障；n此

36、外，研究认为，水分的吸收对药物跨膜转运此外，研究认为，水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用，被称之为溶媒牵引效应有促进作用，被称之为溶媒牵引效应（solvent drag effect）。）。53（二）胃排空和胃空速率（二）胃排空和胃空速率n1. 1. 定义：定义：n胃内容物从胃幽门部排至十二指肠的过程称胃排胃内容物从胃幽门部排至十二指肠的过程称胃排空。空。n胃排空的快慢用胃空速率来描述胃排空的快慢用胃空速率来描述n胃空速率按照一级速率过程进行：胃空速率按照一级速率过程进行：nlgVt = lgV0 Kem t / 2.303542. 胃排空速率与内容物性质有关胃排空速率与内容物性质有关n胃内容

37、物粘度低、渗透压低时，胃排空速率快；胃内容物粘度低、渗透压低时，胃排空速率快；n液体食物比固体食物胃排空快；液体食物比固体食物胃排空快；n胃内食物成分排空时间顺序为：碳水化合物胃内食物成分排空时间顺序为：碳水化合物蛋白蛋白质质脂肪；混合食物胃全部排空约脂肪；混合食物胃全部排空约46h46h；n右侧向下卧比左侧向下卧位排空快；右侧向下卧比左侧向下卧位排空快；n胃、十二指肠溃疡时比正常人快；胃、十二指肠溃疡时比正常人快；n服用抗胆碱药、麻醉药时胃排空慢。服用抗胆碱药、麻醉药时胃排空慢。553. 3. 胃排空的快慢，对消化道中的吸收有一定影响。胃排空的快慢，对消化道中的吸收有一定影响。n胃排空加快，

38、药物到达小肠部位的时间缩短，胃排空加快，药物到达小肠部位的时间缩短，吸收快，生物利用度高，出现药效时间也快。吸收快，生物利用度高，出现药效时间也快。56n少数主动吸收药物如少数主动吸收药物如核黄素核黄素等在十二指肠由载等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速度快，大量的核黄素同时体转运吸收，胃排空速度快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；分药物被吸收；n若饭后服用，胃排空速率小，到达小肠吸收部位若饭后服用，胃排空速率小，到达小肠吸收部位的核黄素量少，且连续不断的转运到吸收部位，的核黄素量少，且连续不断的转运到吸收部位，

39、主动转运不致产生饱和，吸收量增加。主动转运不致产生饱和，吸收量增加。57（三）肠内运行（三）肠内运行n小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。一般药物膜表面的接触，有利于药物的吸收。一般药物与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。与吸收部位的接触时间越长，吸收愈好。n小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过小肠运动的快慢和正常与否直接影响药物通过的速率，从而影响药物的吸收过程。的速率，从而影响药物的吸收过程。58Muscular contrac

40、tions move ingested substances 59(四四)食物对吸收的影响食物对吸收的影响n食物对饭后服用的药物吸收产生各种影响。食物对饭后服用的药物吸收产生各种影响。n食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推迟吸收；小肠吸收的药物多半会推迟吸收；n食物可能延迟固体制剂的崩解与药物的溶出；食物可能延迟固体制剂的崩解与药物的溶出；n食物存在还可增加胃肠道内容物的粘度，妨碍药食物存在还可增加胃肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，也会使吸收变慢。物向胃肠道壁的扩散，也会使吸收变慢。60n当食物中含有较多脂肪时，

41、由于能够刺激胆汁分当食物中含有较多脂肪时，由于能够刺激胆汁分泌，胆汁中胆酸离子具有表面活性，有时对溶解泌，胆汁中胆酸离子具有表面活性，有时对溶解度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。n食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率。前者动转运及有部位特异性转运药物的吸收率。前者如核黄素，后者如呋喃妥因。如核黄素，后者如呋喃妥因。61(五）胃肠道代谢作用的影响五）胃肠道代谢作用的影响n胃肠道内含有各种消化酶，肠道菌丛也会产生不同胃肠道内含有各种消化酶，肠道菌丛也会产生不同的酶，因此

42、药物在胃肠道中会发生酶解代谢反应，的酶，因此药物在胃肠道中会发生酶解代谢反应，胃肠道的酸碱度改变也会影响到药物的稳定性，引胃肠道的酸碱度改变也会影响到药物的稳定性，引起药物水解等；这些代谢降解反应使药物在吸收前起药物水解等；这些代谢降解反应使药物在吸收前就丧失活性，就丧失活性，叫做叫做胃肠道首过效应胃肠道首过效应。n除酶之外，除酶之外，胆汁也会对药物的吸收产生影响胆汁也会对药物的吸收产生影响；一般；一般来说，胆盐会作为表面活性剂，促进亲脂性药物的来说，胆盐会作为表面活性剂，促进亲脂性药物的吸收；但某些药物会与胆盐形成不溶性复合物，从吸收；但某些药物会与胆盐形成不溶性复合物，从而影响药物吸收，甚

43、至使药物口服无效；而影响药物吸收，甚至使药物口服无效；62二二 循环系统因素循环系统因素 n由胃、小肠和大肠吸收的药物都经由胃、小肠和大肠吸收的药物都经肝肝门静脉门静脉进入肝脏，进入肝脏，肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，某些药物在进入体循环前的降解和失活称为用，某些药物在进入体循环前的降解和失活称为“肝肝首过代谢首过代谢”或或 “肝肝首过作用首过作用”（liver first pass effect）。）。减少肝脏减少肝脏首过效应首过效应的方法？的方法？63n胃肠血流速度胃肠血流速度 血流具有组织灌流和运送物质的双重作血流具有组织

44、灌流和运送物质的双重作用，消化道周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复用，消化道周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂关系。杂关系。n血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。其吸收量增加。n肠肝循环肠肝循环 肠肝循环是指经胆汁排入肠道的药物，在肠肠肝循环是指经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。肝肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。肝肠循环主要发生在经胆汁排泄的药物中。循环主要发生在经胆汁排泄的药物中。64n胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统 药物从消化道向淋巴系统中的转运。药物从消化道

45、向淋巴系统中的转运。也是药物吸收转运的重要途径之一。它对也是药物吸收转运的重要途径之一。它对大分子大分子药药物的吸收起着重要作用。物的吸收起着重要作用。n近年来，随着近年来，随着微粒给药系统微粒给药系统的发展，与微粒吸收相的发展，与微粒吸收相关的派伊尔结（关的派伊尔结（Payers patchesPayers patches， PPPP）越来越受）越来越受到重视，到重视，PPPP是位于黏膜固有层的疏松结缔组织中的是位于黏膜固有层的疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体，在人类有淋巴小结的集合体，在人类有100-300100-300个个PPPP， PPPP的的肠管管侧有一层特殊分化的圆柱状上皮细胞覆盖

46、，肠管管侧有一层特殊分化的圆柱状上皮细胞覆盖，由绒毛上皮和由绒毛上皮和M M细胞构成。微粒（细胞构成。微粒（10um10um）及一些抗）及一些抗原物质首先被原物质首先被M M细胞摄取，然后转运至深层次细胞摄取，然后转运至深层次PP5umPP5um的微粒可被的微粒可被PPPP内的巨噬细胞吞噬，随淋巴液内的巨噬细胞吞噬，随淋巴液经淋巴循环进入血液循环经淋巴循环进入血液循环。65 三、疾病因素三、疾病因素疾病对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是疾病对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。疾病引造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。疾病引起的胃肠道起的胃肠道pHpH的改变会干

47、扰药物的吸收的改变会干扰药物的吸收66第三节影响药物吸收的物理化学因素第三节影响药物吸收的物理化学因素n（一）药物解离度（一）药物解离度溶液溶液pHpH对药物解离度的影响对药物解离度的影响 67pHpH分配假说分配假说n对于弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道对于弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道pHpH的影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两的影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两种形式存在，两者所占比例由药物的解离常数种形式存在，两者所占比例由药物的解离常数pKpKa a和吸收部位和吸收部位pHpH所决定。构成消化道上皮的细胞膜所决定。构成消化道上皮的细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏

48、障。通常脂溶性较为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大的未解离型分子容易通过，而解离后离子型不大的未解离型分子容易通过，而解离后离子型不易通过，难以吸收。胃肠道内已溶解药物的吸收易通过，难以吸收。胃肠道内已溶解药物的吸收会受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性会受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的吸收取决于药物大小的影响。药物的吸收取决于药物在胃肠道中在胃肠道中的解离状态和油的解离状态和油/ /水分配系数的学说，水分配系数的学说，被称为被称为pHpH分分配假说配假说。 68npHpH分配假说可用分配假说可用Henderson-Henderson-Hasselbal

49、chHasselbalch缓冲方程式缓冲方程式表示：表示：n对弱酸：对弱酸：n对弱碱：对弱碱：n式中：式中：CuCu和和CiCi 分别表示未解离型和解离型药物的浓分别表示未解离型和解离型药物的浓度。度。n弱酸性药物在胃中主要以未解离型存在，吸收较好，弱酸性药物在胃中主要以未解离型存在，吸收较好，而弱碱性药物在而弱碱性药物在pHpH较高的小肠中更有利于吸收。较高的小肠中更有利于吸收。 69n除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与pHpH分配分配假说相当一致。假说相当一致。n但是在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收但是在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收不一定

50、与不一定与pHpH分配假说想吻合。一般情况下，小肠分配假说想吻合。一般情况下，小肠中的吸收比中的吸收比pHpH分配假说预测的值要高。分配假说预测的值要高。70n其主要原因是肠粘膜具有巨大的表面积，其主要原因是肠粘膜具有巨大的表面积，n另外解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔另外解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔以及细胞旁路通道吸收。以及细胞旁路通道吸收。n小肠表面的微环境比肠内小肠表面的微环境比肠内pHpH低。低。n对于两性药物，则在等电点的对于两性药物，则在等电点的pHpH时吸收最好时吸收最好。71n（二）脂溶性的影响（二）脂溶性的影响n胃肠上皮细胞膜的结构为脂。未解离型胃肠上皮细胞膜的结

51、构为脂。未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收，比脂溶性小的解离型药物易吸收，n因此消化道内已溶解药物的吸收速度常因此消化道内已溶解药物的吸收速度常会受未解离型药物的比例及其脂溶性大会受未解离型药物的比例及其脂溶性大小的影响小的影响72药物转运模式图药物转运模式图 73n药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用而水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物需

52、要有适当的需要有适当的油油/ /水分配系数。水分配系数。n此外分子量大小也与吸收相关，分子量较小的药此外分子量大小也与吸收相关，分子量较小的药物更易穿透生物膜。物更易穿透生物膜。n对于主动吸收的药物与药物脂溶性不相关。通过对于主动吸收的药物与药物脂溶性不相关。通过细胞旁路转运的药物，脂溶性大小也于其吸收没细胞旁路转运的药物，脂溶性大小也于其吸收没有直接关系。有直接关系。74（三）药物的溶出速率（三）药物的溶出速率n溶出速率（溶出速率（dissolution ratedissolution rate）是指在一定溶）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。出条件下，单位时间药物溶解的量。75（

53、三）药物的溶出速率（三）药物的溶出速率n溶出速率（溶出速率（dissolution ratedissolution rate）是指在一定溶）是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。出条件下，单位时间药物溶解的量。76（三）药物的溶出速率（三）药物的溶出速率n固体剂型如片剂，丸剂、胶囊剂等口服时，必固体剂型如片剂，丸剂、胶囊剂等口服时，必须先经过崩解、分散、溶出后，才可能被上皮须先经过崩解、分散、溶出后，才可能被上皮细胞膜吸收。细胞膜吸收。n尤其对难溶性药物或溶出速度很慢的药物及其尤其对难溶性药物或溶出速度很慢的药物及其制剂，药物从固体制剂中的释放溶出很慢，制剂，药物从固体制剂中的释放溶出很

54、慢，其其溶出过程往往成为吸收过程的限速阶段，即药溶出过程往往成为吸收过程的限速阶段，即药物的吸收速度受药物在体内的溶出速度所支配物的吸收速度受药物在体内的溶出速度所支配77（1）药物溶出理论）药物溶出理论Noyes-Whitney 方程方程式中：式中：D为溶解药物的扩散系数，为溶解药物的扩散系数，S为溶解固体的为溶解固体的表面积，表面积，CS为扩散层中的药物浓度，相当于药物为扩散层中的药物浓度，相当于药物的溶解度，的溶解度，C为为t时间药物在溶液中的浓度，时间药物在溶液中的浓度，V为溶为溶出介质体积，出介质体积，h为扩散层的厚度。为扩散层的厚度。78n简化式为：简化式为：79影响溶出的药物理化

55、性质影响溶出的药物理化性质n（1 1）药物的溶解度）药物的溶解度 弱酸弱碱药物的溶解度与弱酸弱碱药物的溶解度与pHpH的的关系密切关系密切n（2 2）粒子大小对药物溶出速度的影响）粒子大小对药物溶出速度的影响 药物粒子大药物粒子大小和吸收速度有一定关系。相同重量的药物粉末，小和吸收速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。药物粒子其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。药物粒子越小，与体液的接触面积越大，药物的溶解速度就越小，与体液的接触面积越大，药物的溶解速度就会越大。会越大。n为了达到增加某些难溶性药物的溶解速度和吸收的为了达到增加某些难溶性药物的溶解速度和吸收的

56、目的，可采用药物微粉化技术，还可采用固体分散目的，可采用药物微粉化技术，还可采用固体分散体技术和控制结晶法制备微晶。体技术和控制结晶法制备微晶。80n化学结构相同的药物，可因结晶条件的不同化学结构相同的药物，可因结晶条件的不同而得到数种晶格排列不同的晶型，这种现而得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称之为多晶型。象称之为多晶型。n有机化合物的多晶型现象极为普遍，多晶型有机化合物的多晶型现象极为普遍，多晶型中有中有稳定型、亚稳定型和不稳定型稳定型、亚稳定型和不稳定型三种。三种。（3 3）多晶型对药物溶出速度的影响）多晶型对药物溶出速度的影响81n各种晶型往往具有不同的物理性质如密度、熔各种晶型往

57、往具有不同的物理性质如密度、熔点、溶解度、溶出速率等，它们的生物活性和点、溶解度、溶出速率等，它们的生物活性和稳定性也有所不同。稳定性也有所不同。n在一定温度与压力之下，多晶型中熔点较低、在一定温度与压力之下，多晶型中熔点较低、溶解度较大、溶出速率较快、吸收较好者为有溶解度较大、溶出速率较快、吸收较好者为有效晶型。在常温下稳定型比不稳定型稳定，有效晶型。在常温下稳定型比不稳定型稳定，有利于制剂的制备。利于制剂的制备。82（3 3）无定形）无定形n除多晶形外，药物还有无定形形式。除多晶形外，药物还有无定形形式。n一般来说，无定形药物具有较低的熔点和较高一般来说，无定形药物具有较低的熔点和较高的溶

58、解度，表现出较好的吸收效果和药效。的溶解度，表现出较好的吸收效果和药效。83n（4 4）溶剂化物对药物溶出速度的影响）溶剂化物对药物溶出速度的影响 n药物结晶中含有溶剂分子称为溶剂化物。溶药物结晶中含有溶剂分子称为溶剂化物。溶剂为水时称为水合物。药物经溶剂化后，溶剂为水时称为水合物。药物经溶剂化后，溶出速率将发生改变，一般溶出速率大小顺序出速率将发生改变，一般溶出速率大小顺序为：有机溶剂化物为：有机溶剂化物无水物无水物水合物。水合物。84口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度 85n（5 5） 成盐对药物溶出速度的影响成盐对药物溶出速度的影响 n难溶性的弱酸制成钾

59、盐或钠盐、难溶性弱碱制难溶性的弱酸制成钾盐或钠盐、难溶性弱碱制成盐酸盐或其他强酸盐后，由于溶解度增加，成盐酸盐或其他强酸盐后，由于溶解度增加，能够在胃肠液中迅速溶解，可使制剂的溶出速能够在胃肠液中迅速溶解，可使制剂的溶出速度增大，生物利用度提高。度增大，生物利用度提高。86( (三三) )药物在胃肠道中稳定性药物在胃肠道中稳定性n某些药物由于胃肠道的某些药物由于胃肠道的pHpH、消化道中的细消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用采用注射注射或或其他途径其他途径给药。给药。8

60、7n硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下给药硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下给药的方法；的方法；利用肠溶材料包衣等方法利用肠溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不稳定药物降解和失活。能防止某些胃酸中不稳定药物降解和失活。88n制成药物的衍生物制成药物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨苄青霉素在衍生物氨苄青霉素在pH=1pH=1时半衰期为时半衰期为5 5小时，在胃酸小时，在胃酸中较稳定，可口服给药。中较稳定，可口服给药。n红霉素在酸性溶液中也易失效，在胃酸中为红霉素在酸性溶液中也易失效，在胃酸中为5 5分钟后分钟后只剩只剩3.5%3.5%的效价。故将的效价。

61、故将红霉素制成难溶性的盐如无红霉素制成难溶性的盐如无味红霉素味红霉素，使之在胃酸中不溶，直至转运到小肠再，使之在胃酸中不溶，直至转运到小肠再溶解，以保证有效剂量的吸收溶解，以保证有效剂量的吸收。n将药物制成将药物制成前体药物前体药物，改善药物在胃肠道中的稳定，改善药物在胃肠道中的稳定性。性。89第四节第四节 剂型因素对吸收的影响剂型因素对吸收的影响90n药物制成各种剂型及制剂可以有不同的用药部位药物制成各种剂型及制剂可以有不同的用药部位和给药途径，有不同的处方组成、理化性状和释和给药途径，有不同的处方组成、理化性状和释药性能等。药性能等。n同一药物经加工制成不同的剂型后，往往可以呈同一药物经加

62、工制成不同的剂型后，往往可以呈现不同的效应，如药物的起效时间、作用强度、现不同的效应，如药物的起效时间、作用强度、作用部位及持续时间、毒副作用等。作用部位及持续时间、毒副作用等。n有时由于剂型种类或处方、制剂工艺等不同，使有时由于剂型种类或处方、制剂工艺等不同，使药物在胃肠道的吸收速度和吸收量可以有药物在胃肠道的吸收速度和吸收量可以有2525倍的倍的差异。差异。剂型对药物吸收的影响剂型对药物吸收的影响91n静脉注射药物直接进入体循环，不存在吸收过程，静脉注射药物直接进入体循环，不存在吸收过程，发挥药理作用最快，可以认为药物被机体百分之发挥药理作用最快，可以认为药物被机体百分之百利用。百利用。n

63、口服制剂如口服液体药剂、片剂、胶囊剂等吸收口服制剂如口服液体药剂、片剂、胶囊剂等吸收后必须通过肝脏，其中一部分药物受到肝脏中的后必须通过肝脏，其中一部分药物受到肝脏中的药物代谢酶代谢后，再进入体循环，吸收总量低药物代谢酶代谢后，再进入体循环，吸收总量低于静脉注射给药；于静脉注射给药；92n肌肉及皮下注射液药效慢于静脉注射，但比口服肌肉及皮下注射液药效慢于静脉注射，但比口服给药起效快，吸收量多；给药起效快，吸收量多；n气雾剂可以通过肺部吸收，被吸收的药物不经肝气雾剂可以通过肺部吸收，被吸收的药物不经肝脏直接进入体循环，可避免首过作用，吸收速度脏直接进入体循环，可避免首过作用，吸收速度和吸收量一般

64、高于口服制剂；和吸收量一般高于口服制剂；n栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经粘膜给药制剂栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经粘膜给药制剂可经吸收部位血液循环直接进入体循环，也可绕可经吸收部位血液循环直接进入体循环，也可绕过肝脏首过效应。过肝脏首过效应。93n一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：为：n水溶液水溶液 混悬液混悬液 散剂散剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 包衣片剂。包衣片剂。94（一）溶液型制剂（一）溶液型制剂n1. 药物以分子或离子状态存在，不存在溶出过药物以分子或离子状态存在，不存在溶出过程，吸收较快，生物利用度较高；程，吸收较快，生物利用度较高；

65、n2. 2. 溶液组成或溶液剂制备工艺的影响：溶液组成或溶液剂制备工艺的影响：n（1 1）增溶措施对药物吸收的影响；）增溶措施对药物吸收的影响；n（2 2）稳定剂）稳定剂增溶剂增溶剂助溶剂助溶剂复合溶剂复合溶剂缓冲剂缓冲剂防腐剂防腐剂增稠剂增稠剂95（二）乳剂（二）乳剂n乳剂由于增加药物的溶解度和渗透能力，从而乳剂由于增加药物的溶解度和渗透能力，从而增加药物的吸收；增加药物的吸收；dissolubilitypermeability 96n1. 1. 乳剂的种类；乳剂的种类；n2. 2. 乳化剂乳化剂/ /表面活性剂的种类和用量；表面活性剂的种类和用量；n3. 3. 乳滴粒子的大小；乳滴粒子的大

66、小；n4. 4. 乳剂的稳定性；乳剂的稳定性；97（三）混悬剂（三）混悬剂n混悬剂的溶出速度较片剂快，但较溶液剂慢；混悬剂的溶出速度较片剂快，但较溶液剂慢；n除溶出速度外，药物的理化性质也影响药物的除溶出速度外，药物的理化性质也影响药物的吸收，如药物的溶解度、吸收，如药物的溶解度、pKapKa、解离度及油、解离度及油/ /水水分配系数等；分配系数等；n混悬剂中附加剂的影响；混悬剂中附加剂的影响；98（四）散剂（四）散剂n散剂是溶出最快的固体制剂；散剂是溶出最快的固体制剂；n散剂粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效散剂粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；快；n散剂的稳定性如吸湿等会影响散剂中

67、药物的溶散剂的稳定性如吸湿等会影响散剂中药物的溶出；出；99（五）胶囊剂（五）胶囊剂1.药物以粉末或颗粒甚至溶液形式（软胶药物以粉末或颗粒甚至溶液形式（软胶囊）存在，不存在压片力的问题，因此，囊）存在，不存在压片力的问题，因此，溶出和吸收较片剂快；溶出和吸收较片剂快；2. 2. 胶囊剂具有定位释放胶囊剂具有定位释放（肠溶胶囊）和（肠溶胶囊）和定时释放（缓释胶囊）定时释放（缓释胶囊）的能力；的能力；100（六）片剂（六）片剂n片剂为应用最广泛的剂型之一，也是生物利用片剂为应用最广泛的剂型之一，也是生物利用度问题最多的剂型。度问题最多的剂型。n主要原因是制备过程中加入较多辅料以及压片主要原因是制备

68、过程中加入较多辅料以及压片时减少了药物的有效表面积，从而减慢了药物时减少了药物的有效表面积，从而减慢了药物从片剂中释放从片剂中释放- -溶出的速度。溶出的速度。101n药物本身的理化性质药物本身的理化性质n片剂辅料对片剂的崩解、溶出过程的影响片剂辅料对片剂的崩解、溶出过程的影响n片剂制剂工艺过程如制粒、压片的压力、包衣等片剂制剂工艺过程如制粒、压片的压力、包衣等对片剂溶出的影响对片剂溶出的影响n片剂长期贮存后，常会使某些物理化学性质发生片剂长期贮存后，常会使某些物理化学性质发生改变，从而也影响了它们的有效性改变，从而也影响了它们的有效性。药物颗粒的大小药物颗粒的大小药物晶型药物晶型药物药物pK

69、a药物脂溶性药物脂溶性影响片剂中影响片剂中药物吸收的剂型因素药物吸收的剂型因素102三、制剂处方和生产工艺三、制剂处方和生产工艺 对药物吸收的影响对药物吸收的影响n（一）固体制剂辅料对药物溶出和吸收的影响（一）固体制剂辅料对药物溶出和吸收的影响n1. 1. 稀释剂；稀释剂；n2. 2. 粘合剂；粘合剂；n3. 3. 崩解剂；崩解剂；n4. 4. 润滑剂；润滑剂；n5. 5. 增黏剂增黏剂n6.6. 表面活性剂；表面活性剂；103（二） 制备工艺对吸收的影响以片剂为例以片剂为例制粒压片制粒压片直接压片直接压片湿法制粒压片湿法制粒压片干法制粒压片干法制粒压片空白颗粒压片空白颗粒压片粉末直接压片粉末

70、直接压片结晶直接压片结晶直接压片104湿法制粒压片原料原料稀释剂稀释剂吸收剂吸收剂 颗粒颗粒 片剂片剂粉碎粉碎过筛过筛混合混合润湿剂、粘合剂、崩解剂润湿剂、粘合剂、崩解剂制粒制粒干燥干燥整粒整粒润滑剂、崩解剂、挥发性成分润滑剂、崩解剂、挥发性成分混合混合压片压片(包衣包衣)质量检查质量检查混合混合105片剂的包衣片剂的包衣包衣材料；包衣材料；包衣工艺；包衣工艺；糖衣糖衣薄膜衣薄膜衣肠溶衣肠溶衣缓释衣层缓释衣层106第三节第三节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统基本理论一、生物药剂学分类系统基本理论1. 定义定义 生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统( (Bio

71、pharmaceutical Classification System BCS)是根据药物体外溶解是根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低性和肠道渗透性的高低, ,对药物进行分类的一种科学对药物进行分类的一种科学方法。方法。BCSBCS依据溶解性与渗透性将药物分为四类：依据溶解性与渗透性将药物分为四类：107108n药物制剂的溶解性是以药物的药物制剂的溶解性是以药物的最高剂量最高剂量测定的。测定的。n在在37oC, p.范围，范围，药物的最高剂量可溶解在药物的最高剂量可溶解在不超过不超过250l水中水中，定义为高溶解性的药物，定义为高溶解性的药物, 否则被定否则被定义为低溶解性的药物。义为低溶

72、解性的药物。n可用剂量可用剂量(mg)与溶解度与溶解度(mg/ml)的比值的比值(D:S单位为单位为ml)来来判断药物溶解度的高低判断药物溶解度的高低,FDA的标准为的标准为250ln250l水来自于传统的生物等效性研究方法，即给予禁水来自于传统的生物等效性研究方法，即给予禁食的志愿者一杯水服药食的志愿者一杯水服药2. 分类标准分类标准溶解性标准溶解性标准 109n高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，在肠道吸收达到不稳定的情况下，在肠道吸收达到90%90%以上的药物以上的药物定义为高渗透性。定义为高渗透性。nFDAFDA推荐使用的

73、方法有质量平衡法、人体药代动力推荐使用的方法有质量平衡法、人体药代动力学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据或有效的单层细胞培养（或有效的单层细胞培养（Caco-2Caco-2）。）。n人体肠道灌流试验人体肠道灌流试验: :nP Peffeff=Q=Qinin(C(Cinin-C-Coutout)/C)/Coutout2rL2rL2. 膜通透性标准膜通透性标准1103.3.分类系统与有关参数的关系分类系统与有关参数的关系 111112113114115n4. 分类系统与Do、Dn、An的关系n见表2-101163.3.分类系统与剂型设计分类系统与剂

74、型设计型药物的溶解度和渗透率均比较大型药物的溶解度和渗透率均比较大, ,药物的吸收通药物的吸收通常是很好的常是很好的, ,进一步改善其溶解度对药物的吸收影响进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大不大. .型药物的溶解度较低型药物的溶解度较低, ,药物的溶出是吸收的限速过药物的溶出是吸收的限速过程程, ,如果药物的体内与体外溶出基本相似如果药物的体内与体外溶出基本相似, ,且给药剂且给药剂量较小时量较小时, ,可通过增加溶解度来改善药物的吸收可通过增加溶解度来改善药物的吸收; ;若若给药剂量很大给药剂量很大, ,存在体液量不足而溶出较慢的问题存在体液量不足而溶出较慢的问题, ,仅可通过减少药物粒

75、径的手段来达到促进吸收的目仅可通过减少药物粒径的手段来达到促进吸收的目的的. .117n型药物有较低的渗透性型药物有较低的渗透性, ,则生物膜是吸收的则生物膜是吸收的屏障屏障, ,药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程, ,可能存在主动转运和特殊转运过程可能存在主动转运和特殊转运过程, ,可通过改可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收善药物的脂溶性来增加药物的吸收. .n（1 1）加入透膜吸收促进剂）加入透膜吸收促进剂通常大分子、极性药物很难透过生物膜，可通常大分子、极性药物很难透过生物膜，可使用一些特异性或非特异性地增强胃肠道透使用一些特异性或非特异性地增强胃肠

76、道透过性的物质来促进药物的透膜。这类物质被过性的物质来促进药物的透膜。这类物质被称为透过促进剂或吸收促进剂。影响口服药称为透过促进剂或吸收促进剂。影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层、不物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层、不流动水层、细胞间的紧密连接处和生物膜。流动水层、细胞间的紧密连接处和生物膜。118（2 2）制成前体药物（）制成前体药物（3 3）制成微粒给药系统）制成微粒给药系统（4 4）增加药物在胃肠道的滞留时间）增加药物在胃肠道的滞留时间类药物的溶解度和渗透性均较低类药物的溶解度和渗透性均较低, ,药物的水溶药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素. .可采用静脉途径给药可采用静脉途径给药. .119n四、口服药物吸收的研究方法四、口服药物吸收的研究方法n（一）体外法（一）体外法n1 1 组织流动室法组织流动室法n2 2 外翻肠囊法外翻肠囊法n3 3 外翻环法外翻环法n4 4 细胞培养模型细胞培养模型n（二）在体法（二）在体法n（三）体内法（三）体内法120谢谢 谢谢121