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1、( (姚晨讲稿姚晨讲稿) )新药临床试验新药临床试验统计学报告统计学报告一、目的全面地、真实地、客观地、准确地全面地、真实地、客观地、准确地报告临床试验结果。报告临床试验结果。资料的可靠性资料的可靠性药物的安全性、有效性药物的安全性、有效性2二、原则用词准确、表达清晰用词准确、表达清晰行文规范、符合要求行文规范、符合要求层次清晰、便于审读层次清晰、便于审读相互衔接、没有矛盾相互衔接、没有矛盾排版美观、图文并茂排版美观、图文并茂3三、临床试验报告的结构(ICH E3)首页首页临床试验报告简介临床试验报告简介临床试验报告目录临床试验报告目录术语的定义及缩略语表术语的定义及缩略语表伦理学伦理学临床试
2、验的组织管理临床试验的组织管理4前言前言试验目的试验目的试验计划试验计划研究对象研究对象有效性评价有效性评价安全性评价安全性评价讨论与结论讨论与结论三、临床试验报告的结构(ICH E3)5附图与附表附图与附表参考文献参考文献附录附录三、临床试验报告的结构(ICH E3)6四、存在问题标题过于简单缺乏背景资料或临床试验方案对资料的可靠性缺乏说明对失访病例缺乏解释误用统计方法，误解统计术语没有相应的统计分析计划书不提供相应的统计分析报告7四、存在问题在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例在判断药物的安全性时未考虑因不良事件而退出试验的病例对药物的安全性说明不全面与其他材料不一致，相互矛盾
3、没有参考文献8五、统计学与医学(1)医学 结果量化 定性化统计学9统计学上的显著性统计学上的显著性 P 机会的大小机会的大小临床上的显著性临床上的显著性 生物学价值的大小生物学价值的大小五、统计学与医学(2)10统计分析统计分析 宏观宏观 是根据样本是根据样本( (很多个体很多个体) )作推断作推断医学实践医学实践 微观微观 是针对每个个体对症治疗是针对每个个体对症治疗五、统计学与医学(3)11五、统计学与医学(4)统计结论统计结论 概率性的概率性的 对研究总体作出推断结论对研究总体作出推断结论临床诊断结论临床诊断结论 经验性的经验性的 针对每个患者作出诊断结论针对每个患者作出诊断结论医学研究
4、结论医学研究结论 普遍性的普遍性的 对一种现象作出判断对一种现象作出判断 12五、统计学与医学(5)统计分析统计分析 靠的是数据、数学理论靠的是数据、数学理论临床诊断临床诊断 靠的是直觉、经验、医学理论靠的是直觉、经验、医学理论13五、统计学与医学(6)统计结论统计结论 需要正确的数据需要正确的数据医学结论医学结论 需要足够的证据需要足够的证据14Significant的本义及假设检验结果的表述Significant的本义是“有意义的”、“非偶然的”，常用于假设检验的结论中。当P ，拒绝H0而接受H1时，称H1有“统计学意义”。 对假设检验结果一般用下列方式表达： P ，拒绝H0，接受H1，差
5、异有统计学意义； P ，不拒绝H0，差异尚无统计学意义。15 水准在假设检验结论中的意义，就是说明按不超越多大误差为条件作结论。而不同的水准并不影响结论的具体内容 一般习惯上，将 = 0.05作为常用的检验水准，将 = 0.01作为较高要求的检验水准，将 = 0.001作为更高要求的检验水准。 16统计学结论统计学结论 医学结论医学结论 最后决策最后决策P0.05 无临床意义无临床意义 无临床意义无临床意义 P0.05 有临床意义有临床意义 扩大样本数扩大样本数五、统计学与医学(7)17例例1：( (统计学上有意义，但无临床意义统计学上有意义，但无临床意义统计学上有意义，但无临床意义统计学上有
6、意义，但无临床意义) )18(续例续例1)19例例2：( (统计学上无意义，但临床上有意义统计学上无意义，但临床上有意义统计学上无意义，但临床上有意义统计学上无意义，但临床上有意义) )研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(ESS)，试验组50例，ESS增加37.9029.75；对照组50例，ESS增加28.3727.91。试验组明显高于对照组，但两组经t检验差异不显著。 20(续例续例2)研究某药物对脑梗塞患者的作用，采用欧洲脑卒中评分(ESS)，试验组与对照组各50例。试验组疗后比疗前ESS增加37.9029.75；对照组ESS增加28.3727.91。两组差异无统计学意义(t
7、=1.6520，P=0.1017)。试验组的ESS增加比对照组多9.35分，有临床意义。但目前的检验效能只有37.9，要达到90的检验效能，估计各组需193例。21六、统计报告六、统计报告6.1 设计类型的描述设计类型的描述6.2 数据管理与质量控制数据管理与质量控制6.3 基本情况描述基本情况描述6.4 平行组对照设计分析思路平行组对照设计分析思路6.5 疗效评价疗效评价6.6 安全性评价安全性评价22六、统计报告六、统计报告6.7 参数估计参数估计6.8 假设检验假设检验6.9 方差分析方差分析6.10 影响疗效的因素分析影响疗效的因素分析 -logistic回归回归6.11 影响疗效快慢
8、的因素分析影响疗效快慢的因素分析 -Cox模型模型23随机分组：随机分组：简单随机、分层随机简单随机、分层随机设盲水平：设盲水平：双盲双盲、双盲双模拟双盲双模拟 单盲单盲、非盲非盲设计方法：设计方法：平行组平行组、交叉设计交叉设计、 析因设计析因设计、成组序贯设计成组序贯设计对照形式：对照形式：安慰剂对照安慰剂对照、阳性对照阳性对照 多剂量对照多剂量对照、空白对照空白对照研究目标：研究目标：优效优效、等效等效/非劣效非劣效6.1 设计类型的描述设计类型的描述24随机的含义随机的含义抽样随机抽样随机。 (代表性代表性) 每一个符合条件的实验对象参加试验的机会相每一个符合条件的实验对象参加试验的机
9、会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。本中来。分组随机分组随机。 (均衡性均衡性) 每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。每个实验对象分配到不同处理组的机会相同。实验顺序随机实验顺序随机。 (平衡顺序的影响平衡顺序的影响) 每个实验对象先后接受处理的机会相同。每个实验对象先后接受处理的机会相同。25例例3(有关研究方法的描述有关研究方法的描述)通过临床病例对照研究探索*药物对*疾病的疗效、剂量、疗程和用药安全性。？病例对照研究(CaseControlstudy)采用分层随机、双盲、安慰剂平行对照研究，探索*药物对*疾病的疗效和安全性。26
10、 数据管理软件数据管理软件 双份输入双份输入 逻辑检查逻辑检查 质询表质询表 盲态核查盲态核查 揭盲揭盲6.2 数据管理与质量控制数据管理与质量控制276.3 基本情况描述基本情况描述(1)病例数、脱落数、剔除数的描述。病例数、脱落数、剔除数的描述。指标缺失情况。指标缺失情况。分析数据集分析数据集(ITT,PP)的描述。的描述。 28采采用用随随机机、双双盲盲、平平行行法法将将入入选选的的219例例患患者者分分为为两两组组，一一组组为为试试验验组组(108例例)，用用药药*，一一组组为为对对照照组组(111例例)，用药，用药*。例例4：(有关病例的描述有关病例的描述)29本本次次临临床床试试验
11、验按按照照设设计计方方案案，计计划划两两组组各各观观察察100例例，考考虑虑到到试试验验中中可可能能有有脱脱落落，故故各各组组实实际备药际备药120份。份。试试验验各各组组随随机机化化入入组组各各120例例，有有16例例因因病病人人在在试试验验中中途途退退出出，其其中中试试验验组组脱脱落落6例例，对对照照组脱落组脱落10例，脱落率分别为：例，脱落率分别为：5.00和和8.33%。经经盲盲态态审审核核，试试验验组组分分别别有有117和和108人人符符合合ITT和和PP人人群群，对对照照组组分分别别有有116和和107人人符符合合ITT和和PP人群，具体病例详见清单。人群，具体病例详见清单。(续例
12、续例4)30入组病例及安全性、有效性分析人群试验组（%）对照组（%）合计(%)随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因 不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08) 失访2(1.67)7(5.83)9(3.75) 其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析人群118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析人群 ITT117(97.50)116(96.67)233(97.08) PP108(9
13、0.00)107(89.17)215(89.58)31试验期间脱落病例清单中心号药物号治疗分组入组时间中止试验时间脱落原因1096A组2002052620020721失访2023A组2002043020020529不良事件2101A组2002042420020522不良事件。5156A组2002042320020618失访5160A组2002051420020802其它2112B组2002052220020607失访3048B组2002051720020518不良事件。5235B组2002050720020521失访32未进入ITT、PP人群者清单中心号药物号治疗分组未入PP人群原因未入ITT
14、人群原因19A组基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失196A组未完成试验218A组访视时间间隔过长2101A组未完成试验2183A组合并用药违背方案3114A组未完成试验576A组Cr133,符合排除标准219B组未完成试验2112B组未完成试验无用药记录及用药后评570B组用药时间不足11周5225B组访视时间间隔过长336.3 基本情况描述基本情况描述(2) 各指标的基本情况各指标的基本情况 定量资料：定量资料： 均数、标准差、最小、最大值均数、标准差、最小、最大值 定性资料：定性资料： 各类频数各类频数( (阴性数、阳性数阴性数、阳性数) ) 等级资料：等级资料： 各等级频数各等级频
15、数34平均年龄：平均年龄：60.4岁岁 年龄：年龄：60.4 7.9岁岁 年龄：年龄：60.4 7.9 (minmax: 3470)岁岁病程中位数病程中位数: M=3.65年年 病程病程: M ( Q) =3.65 (5.12)年年 病程病程: M ( Q) =3.65 (5.12)年年 (minmax: 2月月12年年)例例5: (定量资料的表达定量资料的表达1)35例例6: (定性资料的表达定性资料的表达1)指标试验组对照组性别：男性别：男 60 40 女女 55 45 诊断：心理性诊断：心理性 65 43 器质性器质性 7 7 混合性混合性 43 35 36例例6: (定性资料的表达定性
16、资料的表达2)一个疗程治愈率：一个疗程治愈率： 对照组对照组25%；试验组；试验组60%。一个疗程治愈率：一个疗程治愈率： 对照组：对照组：25%(24/60)； 试验组：试验组：60%(18/30)。37例例7：(等级资料的表达等级资料的表达)指标试验组对照组病情：轻病情：轻 60 58 中中 38 40 重重 12 1038例例8 表1、入组病例人口学特征ITTPP对照组试验组对照组试验组性别男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合计31663066年龄N(Miss
17、ing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57身高N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)166.97(7.47)167.42(8.13)166.80(7.54)167.42(8.13)median170.00169.50169.00169.50Min,Max152.00,176.00151.0
18、0,182.00152.00,176.00151.00,182.0039例例9：(定量资料的图形表达定量资料的图形表达1)40试验组试验组对照组对照组例例9：(定量资料的图形表达定量资料的图形表达2)41例例9：(定量资料的图形表达定量资料的图形表达3)42例例9：(定量资料的图形表达定量资料的图形表达4)436.4 平行组对照设计分析思路平行组对照设计分析思路(1)试验组：疗前试验组：疗前 疗后疗后 = 差值差值 同质性比较同质性比较 组间比较组间比较对照组：疗前对照组：疗前 疗后疗后 = 差值差值446.4 平行组对照设计分析思路平行组对照设计分析思路(2)( (多时间点观察多时间点观察多
19、时间点观察多时间点观察) )试验组：疗前试验组：疗前 疗后疗后1月月 疗后疗后2月月 疗后疗后3月月 0 差值差值1 差值差值2 差值差值3 同质性同质性 组间组间 比比 较较 比较比较对照组：疗前对照组：疗前 疗后疗后1月月 疗后疗后2月月 疗后疗后3月月 0 差值差值1 差值差值2 差值差值345同质性比较同质性比较试验组与对照组疗前各指标的同质性试验组与对照组疗前各指标的同质性比较：比较： 定量资料用定量资料用 t 检验检验, 定性资料用定性资料用 2 检验检验, 或或确切概率确切概率, 等级资料用等级资料用Wilcoxon检验。检验。46各指标疗前与疗后的比较各指标疗前与疗后的比较各组
20、各指标疗前与疗后的比较各组各指标疗前与疗后的比较: : 定量资料用配对定量资料用配对 t 检验检验 定性资料用定性资料用 2 检验检验,或或确切概率确切概率 等级资料用符号秩和检验等级资料用符号秩和检验47各组各指标疗前与疗后差值的比较各组各指标疗前与疗后差值的比较各组各指标疗前与疗后差值的比各组各指标疗前与疗后差值的比较较: : 定量资料定量资料t检验检验 等级资料用等级资料用Wilcoxon检验检验48例例8 (平行组试验资料的检验结果的表达平行组试验资料的检验结果的表达1）49例例8 (平行组试验资料的检验结果的表达平行组试验资料的检验结果的表达2）506.5 疗效分析疗效分析 多等级疗
21、效指标多等级疗效指标无效、好转、显效、接近治愈无效、好转、显效、接近治愈Wilcoxon检验检验两等级疗效指标两等级疗效指标无效、有效无效、有效 2检验、检验、Fisher确切概率确切概率516.5 疗效分析疗效分析疗效的判断必须与试验方案一致疗效的判断必须与试验方案一致疗效的比较应该考虑其他影响因素的疗效的比较应该考虑其他影响因素的干扰干扰 ( (年龄年龄, ,性别性别, ,病情病情, ,病程病程, ,中心效应等中心效应等) )疗效分析应包含因病人认为无效而退疗效分析应包含因病人认为无效而退出试验的病例出试验的病例52例例9 (有效率的分析）有效率的分析）时间组别病例数有效数有效率%确切概率
22、2周试验药1123531.250.376安慰剂1152925.224周试验药1104843.640.000安慰剂1102018.188周试验药1066965.090.000安慰剂1023122.83包括因病人认为无效而退出试验的病例数.536.6 安全性分析安全性分析详细列出各安全性指标疗前正常但疗后异详细列出各安全性指标疗前正常但疗后异常的情况，并对其临床意义作出说明，分常的情况，并对其临床意义作出说明，分别比较变化率。别比较变化率。详细列出不良事件发生情况，分别比较治详细列出不良事件发生情况，分别比较治疗后各时期不良事件发生率及严重程度。疗后各时期不良事件发生率及严重程度。统计不良事件时，
23、应包含因不良事件而退统计不良事件时，应包含因不良事件而退出试验的病例。出试验的病例。54例例10 (不良反应详情表不良反应详情表)编号年龄性别中心组别不良严重与试验出现消失反应程度的关系时间时间4851男1试验药疼痛中可能开始2周4924女2安慰剂皮疹轻可能无开始3周11243女2试验药呕吐中极可能1周停药后13968男3试验药疼痛中可能开始4周.55续例续例10 (不良事件发生率比较不良事件发生率比较)时间组别病例数发生数发生率%确切概率2周安慰剂1121210.710.029试验药11032.734周安慰剂11087.270.376试验药10443.858周安慰剂10576.250.338
24、试验药10232.94包括因不良事件而退出试验的病例数.566.7 观察数据的统计推断观察数据的统计推断-参数估计参数估计参数估计：参数估计： 估计值，估计值，95%CI (可信区间可信区间)例例11： 三个疗程后，试验组比对照组平均降三个疗程后，试验组比对照组平均降低体重低体重6.25kg(95%CI:4.178.27kg)。 57假设检验假设检验： 检验统计量，检验统计量，P值值(确切值确切值)例例12: 用用药药一一个个疗疗程程后后，试试验验组组的的ESS评评分分的的增增加加比比对对照照组组平平均均提提高高36.5分分(95%CI: 18.554.5)，经经 t 检检验验两两组组有统计学
25、差异有统计学差异(t= 3.26, P=0.0018)。6.8 观察数据的统计推断观察数据的统计推断-假设检验假设检验586.9 多组比较的方差分析多组比较的方差分析方差分析：方差分析：(ANOVA, Fishers F test) 整体比较整体比较 (F值，值，P值值) 两两比较：两两比较：(multiple comparison) 整体比较有差异后进行两两比较整体比较有差异后进行两两比较 (P值值) Tukey, SNK, Dunncan, Dunnett, Scheffe, LSD, bonferroni, sidak59 经经方方差差分分析析，三三组组间间差差异异有有统统计计学学意意义
26、义(F=4.28, P=0.0275); 进进一一步步作作两两两两比比较较，发发现现试试验验组组与与阳阳性性对对照照组组比比较较差差异异无无统统计计学学意意义义(P=0.859),而而与与安安慰慰剂剂组组比比较较差差异异有统计学意义有统计学意义 (P=0.008)。 例例13 (方差分析方差分析)60 Group Mean SD 与安慰剂比较与安慰剂比较 与对照组比与对照组比较较Placebo 204.3 21.0 Treatment Does 1:2 173.20 20.8 0.043 0.021 Does 1:4 158.21 19.2 0.027 0.038 Does 1:8 112.4
27、3 18.7 0.001 0.105Control 121.00 16.2 续例续例1361例例14、（1/2) 治疗前后平均每24小时排尿次数ITTPP试验对照试验对照0周N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)12.36(3.19)12.31(3.97)12.46(3.20)12.05(3.43)median11.5011.5011.5011.50Min,Max8.00,27.008.00,31.508.00,27.008.00,30.006周N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)8.58(3.56)
28、8.89(3.76)8.53(3.60)8.47(2.75)median7.508.007.508.00Min,Max3.50,35.501.00,31.503.50,35.501.00,18.506周相对0周变化N(Missing)106(0)106(0)102(0)101(0)mean(SD)-3.78(2.81)-3.41(3.10)-3.93(2.76)-3.58(3.08)median-4.00-3.00-4.00-3.50Min,Max-13.00,8.50-17.00,3.50-13.00,8.50-17.00,3.50配对t值-13.8564-11.3262-14.3789-1
29、1.6823P0.00000.00000.00000.000062例例14 （2/2)平均每24小时排尿次数6周相对0周的变化的协方差分析结果ITTPPF值P值F值P值分组0.680.40910.200.6580基线48.00.000172.39.0001中心5.170.00055.400.0004试验差数均数及其95%可信区间-3.78(-4.28,-3.27)-3.85(-4.33,-3.36) 对照差数均数及其95%可信区间-3.48(-3.98,-2.97) -3.69(-4.18,-3.21) 两组间差数均数及其95%可信区间-0.30(-1.01,0.41)-0.15(-0.84,
30、0.53)注：均数及其95%可信区间采用最小二乘估计（已按模型调整）63 RR, OR, 95%CI 并说明谁与谁比较！并说明谁与谁比较！ 多因素分析中要说明有无交互作用！多因素分析中要说明有无交互作用！6.10 影响疗效的多因素分析影响疗效的多因素分析-logistic回归回归64例例14 (logistic回归回归) 以年龄、病程、病情严重程度和诊断类型作为协变量，以2周内性交次数作为分母，成功次数作为分子，用logistic回归分析方法比较试验组与安慰剂组的成功率。结果，OR=2.94(95%CI:1.813.73)，z=3.4003，P=0.0007。可以认为试验组的成功率是安慰剂组的
31、2.94倍。656.11 反应疗效快慢的多因素分析反应疗效快慢的多因素分析-生存分析生存分析 生存率或生存曲线生存率或生存曲线 RR及及 95%CI 并说明谁与谁比较！并说明谁与谁比较！ 多因素分析中要说明有无交互作用！多因素分析中要说明有无交互作用！ 失访率及失访人群分析失访率及失访人群分析66例例15 (Cox模型模型)经用SAS(V6.12)统计软件拟合Cox比例风险模型为： (t)= 0(t) e 1.3718Group可认为安慰剂组的病人比试验组的病人的死亡风险大3.94倍(95%CI: 1.2112.78),2=5.2273,P=0.0222。67(续例续例 15)68例例16 (
32、反映两药止泻效果的反映两药止泻效果的kaplan-Meier图图)某进口药与国产药对急性腹泻的止泻效果比较69例例17 (反映两药物起效时间的分布反映两药物起效时间的分布)70X，Y：随机变量；总体中关于某特性的可观测值。x，y：特殊值或观测值。F(x),G(x),：分布函数(在x处的值)。f(x),g(x),：连续随机变量的概率密度函数(在x处的值)。k：组数。N：总体大小；批量；批大小。n：样本大小。R ：样本的极差。统计学常用符号统计学常用符号-171X：总体的算术平均x：样本的算术平均。E(X)，m：随机变量(X)的期望值(均值)，在某些情况，用m和作为指定的期望值。2：随机变量或总体
33、的方差。：随机变量或总体的标准差。s2：样本的方差。s：样本标准差。注：符号s2通常用来记距算术平均数的偏差平方和再被(n-1)所除得的商(以符号s记这个量的平方根)，它用作抽样总体的方差的估计量。统计学常用符号统计学常用符号-272统计学常用符号统计学常用符号-3：相关系数(两个随机变量之间的或总体的)。r：相关系数(样本的)。P(E)：事件E的概率。xp：随机变量X的p分位数。U，Z：标准正态变量。u，z：标准正态变量的特殊值。 v：自由度。2：2分布。既表示随机变量，也表示该变量特殊值或观测值。73t ：t分布。既表示随机变量，也表示该变量的特殊值或观测值。t()：自由度为的t变量F ：F分布。既表示随机变量，也表示该变量的特殊值或观测值。：检验水平，类风险。：类风险。统计学常用符号统计学常用符号-474研究报告的撰写人有丰富的经验有强烈的事业心和责任感熟悉本研究的全过程能够充分理解统计学结论75结束结束
