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1、，水消毒副产物二溴乙酸在大鼠和小鼠中的毒性与致癌性研究Toxicity and carcinogenicity of the water disinfection byproduct,dibromoacetic acid, in rats and mice汇报人：易开心研究背景与意义研究背景与意义实验步骤实验步骤结果与讨论结果与讨论 卤乙酸是含天然有机物的饮用水用氯氧化合物消毒后形成的。卤乙酸是含天然有机物的饮用水用氯氧化合物消毒后形成的。如果水中含有溴化物，将会被氧化成次溴酸根离子，能和有机物如果水中含有溴化物，将会被氧化成次溴酸根离子，能和有机物再次形成溴化有机化合物。卤乙酸是美国仅次于三
2、卤甲烷的最常再次形成溴化有机化合物。卤乙酸是美国仅次于三卤甲烷的最常发现的地表饮用水供应源的消毒副产物。发现的地表饮用水供应源的消毒副产物。 美国环境保护署对饮用水中卤乙酸的含量进行规定，五种卤乙美国环境保护署对饮用水中卤乙酸的含量进行规定，五种卤乙酸（一氯醋酸、二氯乙酸酸（一氯醋酸、二氯乙酸(DCA)、三氯乙酸、一溴乙酸、二溴乙酸）、三氯乙酸、一溴乙酸、二溴乙酸）的总量不能超过的总量不能超过60g/L，在全国范围内的标准中二溴乙酸，在全国范围内的标准中二溴乙酸(DBA)不不能超过能超过18g/L. 卤乙酸从口腔暴露后迅速被胃肠道吸收，卤乙酸从口腔暴露后迅速被胃肠道吸收，F344大鼠在一小时内
3、大鼠在一小时内二溴乙酸浓度将达到最大，在雄性大鼠中血液毒性已经被确定为二溴乙酸浓度将达到最大，在雄性大鼠中血液毒性已经被确定为最敏感的暴露于最敏感的暴露于DCA和和DBA,主要影响可能有延迟排精，形成非典主要影响可能有延迟排精，形成非典型性残体，精子形态异常精子活力下降等。已有研究发现饮用水型性残体，精子形态异常精子活力下降等。已有研究发现饮用水消毒副产物中二氯乙酸对大鼠和小鼠均有致癌性，水中氯化产物消毒副产物中二氯乙酸对大鼠和小鼠均有致癌性，水中氯化产物对大小鼠生殖功能和胎儿生长有影响，而未对溴乙酸的毒性和致对大小鼠生殖功能和胎儿生长有影响，而未对溴乙酸的毒性和致癌性有所研究，而饮用水是与人
4、类直接接触的来源，所以研究其癌性有所研究，而饮用水是与人类直接接触的来源，所以研究其副产物对动物的影响对深入研究对人类的作用有深远的意义。副产物对动物的影响对深入研究对人类的作用有深远的意义。 研究背景与意义研究背景与意义实验部分实验部分隔离两星期隔离两星期四个星期四个星期F344/N 大大鼠和鼠和B6C3F1小鼠小鼠每个每个笼子笼子放置雄性和雌性大鼠，雌性小放置雄性和雌性大鼠，雌性小鼠各五只，五只雄性小鼠分开放置笼内鼠各五只，五只雄性小鼠分开放置笼内温度：温度：723F，相对湿度：，相对湿度：5015%，每天使用荧光灯照明每天使用荧光灯照明12h自由采食（两自由采食（两星期实验组和三个月实验
5、组，两年实验星期实验组和三个月实验组，两年实验组为每笼子三个）组为每笼子三个）向向两星期实验组和三个月实验组笼子分两星期实验组和三个月实验组笼子分别提供别提供DBA浓度为浓度为 0, 125,250, 500, 1000, 2000 mg/L的饮用水，向两年实的饮用水，向两年实验组大小鼠不同性别各验组大小鼠不同性别各50只提供只提供DBA浓度分别为浓度分别为0, 50, 500, 1000 mg/L 每天观察两次，两星期实验组和三每天观察两次，两星期实验组和三个月实验组耗水量与体重每星期记个月实验组耗水量与体重每星期记录一次，两年实验组前录一次，两年实验组前13周每星期周每星期记录一次，后每四
6、星期记录七天耗记录一次，后每四星期记录七天耗水量，后每四周一次直到死亡。水量，后每四周一次直到死亡。两星期实验组和三个月实验组所有死亡动物，周期结两星期实验组和三个月实验组所有死亡动物，周期结束后未死亡的会被杀死后进行完整解剖，对各个器官束后未死亡的会被杀死后进行完整解剖，对各个器官进行称重和分析。两星期实验组进行部分器官肉眼分进行称重和分析。两星期实验组进行部分器官肉眼分析，三个月实验组对析，三个月实验组对0mg/L或或2000 mg/L剂量和小剂剂量和小剂量到无效剂量之间进行完整组织病理学检查，两年实量到无效剂量之间进行完整组织病理学检查，两年实验组所有动物进行完整组织病理学检查。验组所有
7、动物进行完整组织病理学检查。统计和比对统计和比对各个实验组各个实验组损伤状况，损伤状况，最终病理学最终病理学诊断诊断 两两星星期期组组中中DBA在在饮饮用用水水中中浓浓度度直直到到2000mg/L对对大大鼠鼠和和小小鼠鼠耗耗水水量量，存存活活率率或或者者临临床床表表现现无无不不良良影影响响。其其DBA日日平平均均剂剂量量在在大大鼠鼠中中是是17到到270 mg/kg之间，小鼠中之间，小鼠中22到到370mg/kg 三三个个月月实实验验组组中中，2000mg/L浓浓度度组组的的最最后后平平均均体体重重或或增增加加体体重重比比空空白白组组体体重重减减少少将将近近10%。对对耗耗水水量量，存存活活率
8、率无无影影响响，没没有有与与DBA相相关的临床反应。关的临床反应。 两两年年实实验验组组中中，DBA对对大大小小鼠鼠存存活活率率无无影影响响，随随着着时时间间延延长长，老老鼠鼠体体内内平平均均每每日日每每公公斤斤耗耗费费DBA剂剂量量降降低低，因因为为耗耗水水量量没没有有没没有有与与老老鼠增长体重成比例增加。鼠增长体重成比例增加。实验组通过饮用水摄入实验组通过饮用水摄入DBA日平均剂量日平均剂量 两两星星期期组组所所有有大大鼠鼠肝肝脏脏重重量量比比空空白白组组重重12%44%，组组内内雄雄性性鼠鼠在在250mg/L剂剂量量和和雌雌性性鼠鼠在在2000mg/L 肝肝细细胞胞质质病病变变发发生生率
9、率有有所所增增加加. 受受影影响响肝肝细细胞胞有有轻轻微微扩扩增增，粒粒状状出出现现或或者者液液泡泡化化（比比正正常常有有025%增增长长）受受影影响响细细胞胞的的细细胞胞质质变变得得暗暗淡淡且且染染色色略略嗜嗜酸酸性性。500 mg/L以以上上剂剂量量雄雄性性大大鼠鼠相相对对睾睾丸丸重重量量比比空空白白减减少少815% 剂剂量量中中睾睾丸丸损损伤伤表表现现为为延延迟迟排排精精的的特特征征.在在1000或或2000 mg/L雄雄性性小小鼠鼠和和雌雌性性小小鼠鼠2000 mg/L胸胸腺腺萎萎缩缩发发病病率率升升高高,萎萎缩缩是是由由于于胸腺皮层变薄造成的。胸腺皮层变薄造成的。 三个月组通过饮用水
10、摄入三个月组通过饮用水摄入DBA大小鼠肺部和睾丸重量和损伤大小鼠肺部和睾丸重量和损伤 所所有有暴暴露露雌雌雄雄大大鼠鼠肺肺部部重重量量比比对对照照组组增增加加了了12%40%12%40%，弥弥散散性性肝肝细细胞胞质质发发病病率率在在250 250 mg/Lmg/L雄雄性性中中增增强强甚甚至至在在2000 2000 mg/Lmg/L雌雌性性时时更更严严重重。可可以以观观察察到到随随着着暴暴露露浓浓度度增增大大，小小叶叶中中心心肝肝细细胞胞质质中中液液泡泡类类糖糖原原增增加加，这这种种损损害害在在大大多多数数空空白白和和小小鼠鼠中中也也存存在在，严严重重程程度度在在10001000和和2000 2
11、000 mg/Lmg/L时时有有所增加，这种损害严重程度变化与肺部重量相关。所增加，这种损害严重程度变化与肺部重量相关。 暴暴露露剂剂量量为为2000 2000 mg/Lmg/L时时，雄雄性性大大鼠鼠睾睾丸丸重重量量减减少少50%50%，与与此此组组鼠中睾丸萎缩有关。鼠中睾丸萎缩有关。 (1)在暴露在在暴露在2000 mg/L DBA13周后可看到雄性大鼠标记的输精管萎缩，箭周后可看到雄性大鼠标记的输精管萎缩，箭头标示的残体中小管均萎缩头标示的残体中小管均萎缩 (2) 在大鼠暴露在大鼠暴露1000 mg/L DBA 13周后，出现了许多反常残体。周后，出现了许多反常残体。 (3)在小鼠暴露在小
12、鼠暴露2000 mg/LDBA13周后，出现许多反常残体。周后，出现许多反常残体。 (4)在两年实验组在两年实验组1000 mg/LDBA雄小鼠睾丸浆膜表面长出恶性间皮细胞瘤。雄小鼠睾丸浆膜表面长出恶性间皮细胞瘤。 DBA对对大大鼠鼠的的主主要要肿肿瘤瘤的的影影响响是是雄雄性性恶恶性性间间皮皮细细胞胞瘤瘤和和单单核核细细胞胞白白血血病病（MCL)发发病病率率的的增增加加。雄雄性性大大鼠鼠1000 mg/L间间皮皮瘤瘤发发生生率率比比对对照照组组显显著著上上升升，此此发发病病率率超超过过了了对对饮饮用用水水研研究究的的历历史史对对照照组组发发病病率率，癌癌细细胞胞遍遍及及腹腹膜膜，腹腹部部壁壁上
13、上以以及及浆浆膜膜表表面面等等多多个个腹腹部部器器官官。且且本本研研究究把把所所有有间间皮皮瘤瘤看看做做恶恶性性的的。雌雌性性大大鼠鼠中中MCL发发病病率率较较低低，到到1000 mg/L时时发发生生率率较较对对照照组组显显著著增增加加。而而雄雄性性大大鼠鼠中中，50 mg/L就就能能观观察察到到发发病病率率显显著著增增加加，到到1000 mg/L发发病病率率与与对对照组和历史对照组相似照组和历史对照组相似。 DBA主主要要肿肿瘤瘤影影响响对对大大鼠鼠主主要要在在肝肝脏脏观观察察到到，肝肝细细胞胞腺腺瘤瘤或或癌癌症症发发病病率率在在所所有有浓浓度度摄摄入入后后都都有有所所增增加加且且超超过过了
14、了饮饮用用水水研研究究的的历历史史对对照照。此此外外，肝肝细细胞胞腺腺瘤瘤的的发发病病率率在在小小鼠鼠所所有有浓浓度度摄摄入入后后都都有有增增加加，肝肝母母细细胞胞瘤瘤在在现现存存肝肝细细胞胞腺腺瘤瘤或或癌癌细细胞胞里里或或邻邻近近处处观观察察到到，并并且且被被认认为为是是无无差差别别肝肝细细胞胞肿肿瘤瘤，此此肝肝母母细细胞胞瘤瘤的的恶恶性性潜潜能能与与肝肝细细胞胞癌癌相相似似。除除了了肝肝肿肿瘤瘤，500ml/L浓浓度度中中雄雄性性小小鼠鼠肺肺泡泡/支支气气管管腺腺瘤瘤或或癌癌的的发发病病率率增增加加。中中等等浓浓度度和和高高浓浓度度雄雄性性肿肿瘤瘤发发病病率率和和高浓度剂量下雌性发病率均超
15、过饮用水控制中历史发病率高浓度剂量下雌性发病率均超过饮用水控制中历史发病率实验讨论实验讨论： 1.肝肝脏脏和和睾睾丸丸是是DBA诱诱导导的的毒毒性性主主要要靶靶器器官官。对对于于睾睾丸丸的的损损伤伤主主要要在在于于排排精精延延迟迟，且且伴伴随随着着有有非非典典型型性性残残体体出出现现，非非典典型型性性残残体体出出现现主主要要由由于于塞塞尔尔托托里里细胞降解功能受损。细胞降解功能受损。2. 在在DBA实实验验研研究究中中,最最早早因因为为间间皮皮肿肿瘤瘤出出现现而而死死亡亡的的个个体体出出现现在在73周周，遍遍及及腹腹腔腔的的多多个个器器官官都都能能观观察察到到肿肿瘤瘤伤伤害害，但但是是还还不不
16、能能对对间间皮皮瘤瘤细细胞胞源源头头作作出出决定性结论决定性结论3. MCL是是一一种种F344大大鼠鼠中中常常出出现现的的造造血血肿肿瘤瘤，发发展展迅迅速速，首首先先出出现现在在脾脾脏脏，经经过过肝肝脏脏、淋淋巴巴结结、骨骨髓髓中中癌癌细细胞胞浸浸润润物物中中出出现现。现现在在还还没没有有合合适适的的理理论论来来解解释释显显著著的的发发病病率率只只存存在在于于低低剂剂量量，雄雄性性大大鼠鼠中中MCL响响应应被被认认为为疑疑似似代代表表了了癌症活性，在两年组研究中，癌症活性，在两年组研究中，MCL在低剂量和中等剂量群中逐渐增强。在低剂量和中等剂量群中逐渐增强。4. 两两年年实实验验组组研研究究
17、表表明明DBA是是实实验验动动物物中中多多个个器器官官致致癌癌物物，确确定定肿肿瘤瘤的的原原发发不不为为在在雄雄性性大大鼠鼠腹腹腔腔间间皮皮，雌雌性性大大鼠鼠造造血血系系统统、肝肝脏脏和和小小鼠鼠的的肺肺部部。DBA或或者者其其相相关关化化合合物物DCA肿肿瘤瘤诱诱导导机机制制尚尚不不明明确确，有有Carter提提出出小小鼠鼠肝肝肿肿瘤瘤是是因因为为表表型型细细胞胞型型选选择择性性生生长长而而不不是是按按照照稳稳定定的的控控制制机机制制来来生生长长。无无论论是是肝肝细细胞胞坏坏死死和和再再生生性性增增生生与与和和DBA或或者者DCA接接触触的的小小鼠鼠的的癌癌前前病病变变或或肝肝肿肿瘤瘤的的发发生有关。还有氧化应激、脱氧核糖核酸损伤也许是造成生有关。还有氧化应激、脱氧核糖核酸损伤也许是造成DBA癌前病变的原因。癌前病变的原因。谢谢观赏
