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1、广谱抗癲痫药德巴金广谱抗癲痫药德巴金 对部分性癲痫的利益对部分性癲痫的利益抗抗癫痫药物的抗痫谱癫痫药物的抗痫谱(1)Loscher W.Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Drugs 2002;16(10):669(2) Elger CE, et al. Aggravation of focal epileptic seizures by antiepileptic drugs. Epilepsion 1998;39
2、(53):S15-8SyndromesSeizure typePHBPHTCBZOXCLTGTPMGBPESMFocal epilepsies and syndromesGeneralised epilepsies and syndromesSymptomatic and idiopathicSymptomatic and idiopathic consciousness impairment secondary generalisationTonicAtonicGTCSMyoclonic AbsencesIndicatedDepakineLTG can worsenmyoclonic sei
3、zuresVPA抗癫痫药的选择发作类型发作类型首选单药治疗首选单药治疗其他对此型发作有效的药物其他对此型发作有效的药物*全面性全面性 强直阵挛强直阵挛 VPA、 PHT、 CBZCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM、 TGM、 TPM、 VGB 失神失神VPA、 ESM AZM、 CLB、 FBM、 LTG 、TPM 肌阵挛肌阵挛VPAAZM、 CLB、 CBZ、 FBM、 LTG、 TPM 失张力失张力VPACLB、 FBM、 LTG、 TPM部分性部分性 单纯、复杂单纯、复杂CBZ、 VPA、 PHTCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM 有有/无继发全面性无继发全面性TGB
4、、 TPM、 VGB综合征综合征 良性外侧裂癫痫良性外侧裂癫痫VPACBZ、 CLB、 GBP、 PHT JMEVPACLB、 LTG、 TBM LGSVPACLB、 CZP、 FBM、 LTG、 TPM、 VGB WESTACTH 、VPA、 TPMCLB、 CZP、 LTG、 VGB *按字母顺序排列，按字母顺序排列，JME：青少年肌阵挛癫痫，：青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNOX-GASTAUT综合征，综合征，WEST：婴儿痉挛，：婴儿痉挛，ACTH：促：促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质激素，AZM：乙酰唑胺，：乙酰唑胺，CBZ：卡马西平，：卡马西平，CLB：氯巴占，：氯巴占，CZP：氯硝
5、西泮，：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，：乙琥胺，FBM：非：非胺酯，胺酯，GBP：加巴喷丁，：加巴喷丁，LTG：拉莫三嗪，：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，：苯巴比妥，PHT：苯妥英，：苯妥英，PRM：扑米酮，：扑米酮，TGB：噻加宾，：噻加宾，TPM：托比酯，托比酯，VGB：氨己烯酸，：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。：丙戊酸。Richens A., J. Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1994; 57: 682-687成年期发病的癫痫中成年期发病的癫痫中丙戊酸钠与卡马西平的比较丙戊酸钠与卡马西平的比较长期 (3年)、随机、开放、多中心研究，在PS和PGTC
6、S中对丙戊酸钠和卡马西平进行比较，N = 300 16岁 新诊断的癫痫 过去的6个月中有 2次 GTCS或PS (+/- SG)*成年EPITEG协作组(英国的22个神经科门诊部)Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515.成年期发病的癫痫中成年期发病的癫痫中丙戊酸钠与丙戊酸钠与卡马卡马西平的比较西平的比较Richens A., J. Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1994; 57: 682-687所有患者所有患者部分性发作部分性发作全身发作全身发作疗效无显著统计学
7、差异用丙戊酸钠的患者坚持治疗6个月的(90%)明显大于卡马西平组患者坚持用药6个月的(75%)(p=0.001)Richens A., J. Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1994; 57: 682-687成年期发病的癫痫中丙戊酸钠与卡马西平的比较Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515.丙戊酸钠与奥卡西平的比较丙戊酸钠与奥卡西平的比较(成人成人)多中心*、随机、双盲、为期1年的研究，在PS或PGTCS患者中对丙戊酸钠和奥卡西平进行比较，N=249 15 65岁新
8、诊断的癫痫过去的6个月中有 2次PS或PGTCS，发作间隔 48h灵活的8周剂量调整期和48周维持治疗期*(BE, BRA, FR, GER, NL, Sth Africa, SP, UK) Ref: W. Christe et al: Epilepsy Research 26, 1997, 451 -460Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515.Ref: W. Christe et al: Epilepsy Research 26, 1997, 451 -460不良事件不良事件* 丙戊酸钠丙戊酸钠8.7%:
9、脱发脱发n = 4; 奥卡西平奥卡西平: 11.7% 过敏性皮疹过敏性皮疹 n = 6Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515.成年期发病的癫痫中成年期发病的癫痫中丙戊酸钠与奥卡西平的比较丙戊酸钠与奥卡西平的比较W.Christeetal:EpilepsyResearch26,1997,451-460成年期发病的癫痫中成年期发病的癫痫中丙戊酸钠与奥卡西平的比较丙戊酸钠与奥卡西平的比较仍然留在试验中的患者仍然留在试验中的患者 (Kaplan-Meier曲线曲线) 1.00.80.60.40.20.008162432
10、404854丙戊酸钠丙戊酸钠奥卡西平奥卡西平试验持续时间试验持续时间(1) 从随机分组到最后一次常规访查间隔的周数从随机分组到最后一次常规访查间隔的周数没有提前停药的患者没有提前停药的患者 Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515.成年期发病的癫痫中成年期发病的癫痫中丙戊酸钠与奥卡西平的比较丙戊酸钠与奥卡西平的比较总体上丙戊酸钠和奥卡西平在疗效上无显著差异丙戊酸钠对继发性全面性发作的疗效是奥卡西平的2倍以上丙戊酸钠的耐受性比奥卡西平好，由于不良事件而停药的情况较少W. Christe et al: Epileps
11、y Research 26, 1997, 451 -460Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515.M de Silva. The Lancet; 1996, (347), 709-713丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英、卡马西平的比较卡马西平的比较(儿童儿童)长期(3年)、随机、前瞻性、实用性研究，在PS或PGTCS患者中对丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英和苯巴比妥进行比较，N = 1673-16岁新诊断的癫痫前1年中有 2次GTC或PS (+/- SG)或发生1次癫痫持续状态Ref：Ben-M
12、enachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515.儿童期发病的癫痫中儿童期发病的癫痫中丙戊酸钠与苯巴比妥丙戊酸钠与苯巴比妥*、苯妥英、卡马西平的比较、苯妥英、卡马西平的比较M de Silva. The Lancet; 1996, (347), 709-713图：一定时间内无癫痫发作的患者百分率图：一定时间内无癫痫发作的患者百分率504540353025201510506 months1 year2 years3 years时间点时间点% of patients seizure-freeVPA (n=49) CBZ (n-54)PHT (
13、n=54)373046303924212724122528Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515.* 试验最初入选10位儿童患者服用苯巴比妥，其中有6位儿童患者因无法耐受的副作用退出治疗 儿童期发病的癫痫中儿童期发病的癫痫中丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英、卡马西平的比较丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英、卡马西平的比较M de Silva. The Lancet; 1996, (347), 709-71360%9%4%4%1009080706050403020100苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英卡马西平卡马西平丙戊酸钠丙戊酸
14、钠n=10n=54n=54n=49由于副作用而退出的患者由于副作用而退出的患者%Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515.儿童期发病的癫痫中儿童期发病的癫痫中丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英、卡马西平的比较丙戊酸钠与苯巴比妥、苯妥英、卡马西平的比较丙戊酸钠、卡马西平和苯妥英治疗儿童患者都有效虽然没有显著统计学差异，但在研究的3年期间无癫痫发作的患者中：丙戊酸钠(78%)和苯妥英(80%)的疗效结果要比卡马西平(67%)好持续用药情况的分析显示，在儿童患者中丙戊酸钠与卡马西平相比略有优势，但无显著性意义(Verity,1
15、995)丙戊酸钠和卡马西平的耐受性比苯妥英好Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515.VIPe研究：Valproate in Partial Epilepsy丙戊酸钠作为部分性癫痫一线单药治疗的疗效和耐受性观察Ref:EpilepsiaVol.46.suppl.2005P184,IECCongressinparis2005研究方法多国多中心，19个国家和地区参与的，开放的，前瞻性的临床观察研究1192名成人和名成人和792名儿童（名儿童（6-15岁）入选研究岁）入选研究入选患者均为新诊断或近期诊断为部分性癫痫的患
16、者，包括继发入选患者均为新诊断或近期诊断为部分性癫痫的患者，包括继发全面性发作的患者全面性发作的患者口服德巴金口服德巴金缓释片为一线起始治疗药物，剂量由临床医生按照治缓释片为一线起始治疗药物，剂量由临床医生按照治疗指南根据实际情况决定疗指南根据实际情况决定 不合并使用其它抗癫痫药物不合并使用其它抗癫痫药物评价方法：疗效评价：疗效评价：6个月后癫痫发作的控制情况个月后癫痫发作的控制情况耐受性评价：治疗期间不良事件的发生耐受性评价：治疗期间不良事件的发生Do入选入选第第6个月末个月末疗效，安全性评价疗效，安全性评价第第12个月末（选择性）个月末（选择性）疗效，安全性评价疗效，安全性评价Ref:Ep
17、ilepsiaVol.46.suppl.2005P184丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究Ref:EpilepsiaVol.46.suppl.2005P184 单纯部分性发作控制效果最佳单纯部分性发作控制效果最佳: 82.1%丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究Ref:EpilepsiaVol.46.suppl.2005P184丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究Ref:EpilepsiaVol.46.suppl.2005P184丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究Ref:Epil
18、epsiaVol.46.suppl.2005P184丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究*临床总体印象评分临床总体印象评分(n=792)(n=1192)(n=1984)Ref:EpilepsiaVol.46.suppl.2005P184丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究患者数 83%的患者未观察到副作用发生的患者未观察到副作用发生Ref:EpilepsiaVol.46.suppl.2005P184图表中的不良事件有10名（0.5%）以上患者发生丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫的研究Ref:EpilepsiaVo
19、l.46.suppl.2005P184结结 论论丙戊酸钠单药治疗部分性癫痫有效，安全，耐受性好无论对儿童还是成人均有效研究结果与以往文献报道一致,丙戊酸钠是各种类型癫痫治疗的一线选择Ref:EpilepsiaVol.46.suppl.2005P184抗癫痫药物治疗的现状抗癫痫药物治疗的现状 单药治疗的现状单药治疗的现状长期治疗结果研究和随机临床试验结果长期治疗结果研究和随机临床试验结果表明，第一个单药表明，第一个单药AED治疗的病人中，治疗的病人中，癫痫完全无发作的比例只有癫痫完全无发作的比例只有50%左右左右改用第二种改用第二种AED治疗的病人中，癫痫完治疗的病人中，癫痫完全无发作的比例只有
20、全无发作的比例只有7%左右左右再换用第三种再换用第三种AED治疗的病人中，癫痫治疗的病人中，癫痫完全无发作的比例仅有完全无发作的比例仅有1%左右左右100%806040200100%51%31%19%Percentage of patients对对CBZCBZ耐受耐受VPAVPA治疗后治疗后发作减少发作减少50%50%VPAVPA单药单药维持治疗维持治疗在治疗的最后在治疗的最后3 3个月不再发作个月不再发作n=21n=33n=54n=107在对卡马西平单药治疗耐受的部分性发作（简单或复杂）患者在对卡马西平单药治疗耐受的部分性发作（简单或复杂）患者应用应用VPAVPA（1-21-2克克/ /天）
21、和天）和VGB VGB （2-42-4克克/ /天）的双盲替换治疗研究天）的双盲替换治疗研究 (1)(1)(1). Brodie M.J. et al, Epilepsy research 1999,34,199-205This study included a 6 month retrospective baseline on unchanged CZB, a months prospective baseline, a short titration phase and an assessment period lasting 3 months on duotherapy. CBZ was
22、 withdrawn over a further 2 months in responderswho continued an alternative monotherapy for 3 or more months.* VGB response rate: 53%; maintained on VGB atternative monotherapy: 27%; 17% of VGB-treated patients remainedselzure-free during the final 3 month treatment period. 11% of VPA patients vers
23、us 13% of VGB patientsdiscontinued due to adverse events.丙戊酸钠作为丙戊酸钠作为第二种单药有效控制癲痫第二种单药有效控制癲痫(11) Willmore LJ. Et al, Neurology 1996, 46,49-53* the form of VAP used was divalproex sodium which is metabolized in the same active compound, valproic acid, sodium Valproate* Primary efficacy measure analysi
24、s; in the intention to treat analysis (137 patients), divalproex-treated patientsExperienced a medium reduction of 7.9 complex partial seizures per 8 weeks compared with 2.5 in the placebo group (p=0.001)丙戊酸钠作为丙戊酸钠作为CBZ/PHT的添加治疗的添加治疗持续持续3232周的多中心随机双盲研究，周的多中心随机双盲研究，对对137137个个CBZ CBZ 或或PHTPHT的控制不佳的复杂部
25、分性癫痫患者应用的控制不佳的复杂部分性癫痫患者应用VPAVPA或或安慰剂作为添加治疗，并比较其疗效安慰剂作为添加治疗，并比较其疗效 有效率（有效率（患者发作减少大于患者发作减少大于50%)*50%)* (11)6 VPA 和和1 安慰剂治疗患者不再发作安慰剂治疗患者不再发作02040%VPA*p=0.011安慰剂安慰剂38%19%Higher continuation rate for valproate12个月后仍坚持治疗的患者百分比个月后仍坚持治疗的患者百分比(n=1154)*VPA vs CBZ: p=0.008抗癲痫药物单药起始治疗的耐受性研究抗癲痫药物单药起始治疗的耐受性研究 Ref
26、: British Journal of General Practice, 2004, 54, 781-78378.77%75.60%*81.95%*76.25%78.67%72.00%74.00%76.00%78.00%80.00%82.00%84.00%All products carbamazepine valproate lamotrigine phenytoin Percentage of total patients抗癲痫药物单药起始治疗的耐受性研究抗癲痫药物单药起始治疗的耐受性研究12个月后仍转换治疗的患者百分比个月后仍转换治疗的患者百分比10.31%13.39%*6.18%*
27、13.75%*12.89%*0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%Allproductscarbamazepine valproatelamotriginephenytoinPercentage of total patients(n=151)VPA vs CBZ (p 0.001);VPA vs LTG (p=0.013); VPA vs PHT (p=0.001)Lowerswitchrateforvalproate Ref: British Journal of General Practice, 2004, 54, 781-7
28、83丙戊酸钠与卡马西平副作用的比较丙戊酸钠与卡马西平副作用的比较 Davidson. 1989 Richens et al. 1994 VPA, % CBZ, % VPA % CBZ % (N=174) (N=178) (N=140) (N=141)Tremor9362Sedation,fatigue15171926Weightgain212*12 1*Headaches61136Skinrashes318*211*Dizziness512*37* p 0.05癫痫早期症状分类的困难患者 % *75% 15岁; Manford M et al 1992;49(8):8018*Berg AT e
29、t al. Epilepsia 2000;41(10):12697550%13%37%59%29%12%成年人 (n = 508)*儿童 (n = 613)*局灶性发作 全面性 诊断不明确的诊断的不确定性：诊断的不确定性： 目前临床上的一个关键问题目前临床上的一个关键问题几乎10%的癫痫发作无法分类，这意味着诊断经常不能确定这种情况下医生的目的是控制癫痫发作，不要使病情加重癫痫或目前其他的医疗问题，可能与发作加重有关使用了一种新的抗癫痫药物，但后者也可能会影响疾病的症状表现Ref：Ben-MenachemE.etal.,ActaNeurolScand2003,108,suppl.180,515
30、.抗癫痫药物和癫痫发作加重1.PeruccaEet al.,Epilepsia,1998;39(1):517.2.GentonPet al.,Epilepsia,1998;39:S26S29.3.GuerriniRet al.,Epilepsia,1998;39:S2S10.4.ElgerCEet al.,Epilepsia,1998;39:S15S18.5.BauerJet al.,AktuelleNeurologueScand1996;94:36737.6.ChadwickD,Epilepsia,1994;35(Suppl.5):S96S98.药物易于加重的癫痫发作或综合征丙戊酸钠（德巴金
31、）无拉莫三嗪肌阵挛、全身性阵挛和强直性阵挛苯二氮卓类肌强直、强直性阵挛苯巴比妥失神发作托吡酯部分性发作苯妥英失神复杂性、部分性发作卡马西平肌阵挛、失神发作加巴喷丁失神发作、肌阵挛氨己烯酸失神发作、肌阵挛替加林失神发作、肌阵挛奥卡西平失神发作、肌阵挛乙琥胺全身性强直性肌阵挛丙戊酸钠治疗的患者癫痫发作加重的可能性小，其原因如下(1,2,3):多重的作用机制广谱的疗效没有促惊厥作用对文献的综述发现了对文献的综述发现了101例用丙戊酸钠病情加重的患者。例用丙戊酸钠病情加重的患者。绝大多数的患者中，都有合并症或其他临床情况。绝大多数的患者中，都有合并症或其他临床情况。(1)HirschE,GentonP
32、.Antiepilepticdrug-inducedaggravationofseizures.Doesvalproatehavealowerpotential?CNS Drugs 2003;17(9):633-40(2)LoscherW.Basicpharmacologyofvalproate:areviewafter35yearsofclinicaluseforthetreatmentofepilepsy.CNS Drugs2002;16(10):669-94(3)ElgerCE,etal.Aggravationoffocalepilepticseizuresbyantiepileptic
33、drugs.Epilepsia 1998;39(S3):S15-8丙戊酸钠可用于不能明确诊断发作类型的患者丙戊酸钠可用于不能明确诊断发作类型的患者使用丙戊酸钠治疗部分性发作亦有效良性局灶性癲痫综合征原发性阅读性癫痫儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECTS)良性早发性儿童枕叶癫痫(BEOPs)家族性颞叶癫痫(FTLE)常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫(ADNFLE)单纯部分性发作部分性发作继发全面性发作复杂部分性发作(有研究显示卡马西平似乎更有效)使用丙戊酸钠治疗部分性发作亦有效其他，如症状性癲痫，MRI检测有明确伤痕MCD, AVM/梗塞，中央颞区结节硬化对卡马西平有过敏史卡马西平或苯妥英等治疗无效 小结对儿童和成年患者，丙戊酸钠和卡马西平控制继发全身强直阵挛发作和部分性发作的疗效相似丙戊酸钠可用于对卡马西平耐药的部分性癲癇患者，及对卡马西平或与其结构相似的药物(如三环类抗抑郁药)有过敏史的患者丙戊酸钠可作为其它药物治疗部分性癫痫失败的单药治疗或添加治疗药物丙戊酸钠总体耐受性较好，坚持服药的患者比例较高对不能明确诊断发作类型的患者，选择广谱的、致痫性低的药物如丙戊酸钠
