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1、成人炎症性肠病成人炎症性肠病治疗规范治疗规范历史历史溃结溃结：远古的希波革拉底著作中已有肛：远古的希波革拉底著作中已有肛门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描述；公元述；公元607-690年，年，Paul描述用阿片止描述用阿片止泻治疗泻治疗“痢疾与肠道溃疡痢疾与肠道溃疡”；17世纪医世纪医学书籍中有非传染性血便的记载。学书籍中有非传染性血便的记载。近代近代：1859年年Wilks基于尸解发现首次报道一例基于尸解发现首次报道一例“单纯单纯性溃疡性结肠炎性溃疡性结肠炎”，随后在其文献中还有溃疡性结，随
2、后在其文献中还有溃疡性结肠炎与感染性痢疾的鉴别。肠炎与感染性痢疾的鉴别。20世纪初由于乙状结肠世纪初由于乙状结肠镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病；镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病；1909年年RSM总结总结20年年307例溃结，多数为死后尸解，死因例溃结，多数为死后尸解，死因为肠穿孔、腹膜炎、出血及败血症，术式为盲肠切为肠穿孔、腹膜炎、出血及败血症，术式为盲肠切除、阑尾切除及结肠切除，结肠灌洗有助于改善黏除、阑尾切除及结肠切除，结肠灌洗有助于改善黏膜炎症；膜炎症；1913年年Brown提出回肠造瘘以使结肠休息，提出回肠造瘘以使结肠休息，同期内科以各种物质试图同期内科以各种物质试图“刺激免疫
3、刺激免疫”（包括乳酸（包括乳酸发酵的牛奶、鸽粪）、直肠灌入过氧化氢、硝酸银发酵的牛奶、鸽粪）、直肠灌入过氧化氢、硝酸银及收敛剂等，均失败；及收敛剂等，均失败；当当代代：BE用用于于溃溃结结诊诊断断；1940年年代代的的进进展展为为用用橡橡皮皮袋袋保保护护回回肠肠造造瘘瘘口口，同同期期SASP被被证证实实为为治治疗疗溃溃结结有有效效药药物物（直直至至1964年年临临床床验验证证肯肯定定其其疗疗效效）；内内科科治治疗疗的的最最大大进进展展为为皮皮质质醇醇，其其前前的的死死亡亡率率达达43%，平平均均年年龄龄22岁岁，手手术术为为急急性性严严重重结结肠肠炎炎的的唯唯一一希希望望。1950年年证证实实
4、皮皮质质醇醇与与ACTH静静点点完完全全缓缓解解了了溃溃结结症症状状，以以后后成成为为标标准准治治疗疗，紧紧急急手手术术结结肠肠切切除除仅仅适适于于中中毒毒性性巨巨结结肠肠。1954年年发发明明光光纤纤束束，1970年年代代可可曲曲式式内内镜镜用用于于临临床床成成为为常常规规诊诊断断工具。工具。克罗恩病克罗恩病：1932年年Crohn首次提出节段性回首次提出节段性回肠炎（回顾病例报告包括肠炎（回顾病例报告包括1813、1828及及1913年的个案报道），主要特点为回肠末端及小年的个案报道），主要特点为回肠末端及小肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以年轻患
5、者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；1952年证实结肠亦为该病的部分，同期也发年证实结肠亦为该病的部分，同期也发现胃、十二指肠病变。现胃、十二指肠病变。当当代代：1962年年起起用用6-MP治治疗疗溃溃结结，1969年年用用硫硫唑唑嘌嘌呤呤治治疗疗CD，79%达达维维持持缓缓解解；1940-1960年年代代改改道道手手术术盛盛行行，终终因因细细菌菌过过度度生生长长及及无无效效而而放放弃弃，广广泛泛切切除除病病变变肠肠段段导导致致短短肠肠综综合合征征且且易易于于复复发发；对对于于儿儿童童局局限限狭狭窄窄伴伴生生长长迟迟缓缓内内科科治治疗疗失失败败者者，局局部部手手术
6、术切切除除仍仍为为选选择择；对对于于结结肠肠炎炎型型可可用用次次全全结结肠肠切切除除加加回回肠肠造造瘘瘘后后回回直直肠肠吻吻合合可可获获成成功功；1984年年起起发发现现肠肠内内营营养养有有助助于于维维持持生生长长迟迟缓缓儿儿童童的的缓缓解解，与与激激素疗效相仿。素疗效相仿。现现状状：上上世世纪纪60-70年年代代儿儿童童溃溃结结报报道道较较多多，随随着着1978年年肠肠镜镜的的使使用用CD逐逐渐渐增增加加至至2000年年CD发发病病率率为为溃溃结结的的两两倍倍；对对于于儿儿童童患患者者的的治治疗疗由由早早期期使使用用皮皮质质醇醇变变为为肠肠内内营营养养诱诱导导缓缓解解，而而对对复复发发患患者
7、者则则以以硫硫唑唑嘌嘌啉啉为为标标准准治治疗疗；对对于于严严重重的的腹腹膜膜病病变变则则以以FK506局局部部或或系系统统治治疗疗，infliximab用用于于难难治治性性病病例例；手手术术适适宜宜生生长长迟迟缓缓且且内内科科治治疗疗失失败败病病灶灶能能切切除除或狭窄者，然而未来复发仍不可避免。或狭窄者，然而未来复发仍不可避免。IBD的免疫学的免疫学IBD发生的免疫学发生的免疫学l任何细胞数目及功能的改变，特别是可溶性介任何细胞数目及功能的改变，特别是可溶性介质的局部释放，导致不可控制的炎症及组织损质的局部释放，导致不可控制的炎症及组织损伤。伤。l正常肠道固有膜正常肠道固有膜T细胞占细胞占1/
8、3，CD4+与与CD8+的的细胞与周围血相同；细胞与周围血相同；lIBD患者肠道有活化的患者肠道有活化的T细胞，且人与动物研细胞，且人与动物研究证实究证实T细胞对凋亡抵抗；细胞对凋亡抵抗；l各种抗细胞活素抗体的治疗作用为诱导凋亡。各种抗细胞活素抗体的治疗作用为诱导凋亡。T细胞的分化细胞的分化lTh1细胞产生白介细胞产生白介12与与干扰素，主要与干扰素，主要与细胞介导的免疫有关，活化巨噬细胞，细胞介导的免疫有关，活化巨噬细胞，促进促进CD8+淋巴细胞转化为活化的细胞毒淋巴细胞转化为活化的细胞毒细胞，亦有部分体液免疫反应。细胞，亦有部分体液免疫反应。lTh2细胞产生白介细胞产生白介4（对过敏原与寄
9、生虫（对过敏原与寄生虫感染产生抗体）、白介感染产生抗体）、白介5则促进嗜酸细胞则促进嗜酸细胞增殖与活化，刺激增殖与活化，刺激IgM及补体固定的及补体固定的IgG1抗体。抗体。疾病严重性评估疾病严重性评估溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎l临床评估（临床评估（UC）l轻轻度度：排排便便4次次/日日，有有或或无无血血，无无全身症状，血沉正常。全身症状，血沉正常。l中度：排便中度：排便4次次/日，轻微全身症状。日，轻微全身症状。l重重度度：血血便便6次次/日日，发发热热、心心动动过过速速、贫血及血沉贫血及血沉30mm/hr。UCDAIl排便次数：排便次数：0（正常），（正常），1（1-2/日），日），2（3-
10、4），），3（5）l便血：便血：0（无），（无），1（血丝），（血丝），2（明显），（明显），3（全血）（全血）l内镜：内镜：0（正常（正常/非活动性），非活动性），1（充血（充血/脆性增脆性增加），加），2（易出血），（易出血），3（自发性出血）（自发性出血）l医生评估：医生评估：0（正常），（正常），1（轻度），（轻度），2（中度）（中度），3（重度）（重度）l总分（症状评估）：轻度（总分（症状评估）：轻度（3-5），中度（），中度（6-10），重度（），重度（6）内镜下评估内镜下评估l0正常粘膜正常粘膜l1血管纹理不清血管纹理不清l2颗粒状但脆性不增加颗粒状但脆性不增加l3脆性增加脆性增
11、加l4自发性出血及溃疡自发性出血及溃疡潰瘍性大腸炎潰瘍性大腸炎重症重症中等症中等症軽症軽症炎症性炎症性简简化化CDAI计计算算法法1一一般般情情况况0：良良好好；1：稍稍差差；2：差差；3：不不良良；4：极极差差2腹腹痛痛0：无无；1：轻轻；2：中中；3：重重3腹腹泻泻稀稀便便每每日日1次次记记1分分4腹腹块块(医医师师认认定定)0：无无；1：可可疑疑；2：确确定定；3：伴伴触触痛痛5并并发发症症(关关节节痛痛、虹虹膜膜炎炎、结结节节性性红红斑斑、坏坏疽疽性性脓脓皮皮病病、每每个个1分分阿阿弗弗他他溃溃疡疡、裂裂沟沟、新新瘘瘘管管及及脓脓肿肿等等)9分分 为为 重重 度度 活活 动动 期期2.
12、严严重重度度：CD的的严严重重度度可可参参考考CDAI作作出出。可可将将无无全全身身症症状状、腹腹部部压压痛痛、包包块块及及梗梗阻阻者者定定为为轻轻度度；明明显显腹腹痛痛、腹腹泻泻、全全身身症症状状及及并并发发症症者者定定为为重重度度；界界于于其其间间者者定定为为中中度度3病变范围，参考影像学及内镜检查结果确定，如肠道病变可分为小肠型、病变范围，参考影像学及内镜检查结果确定，如肠道病变可分为小肠型、结结肠肠型型和和回回结结肠肠型型。4全全身身表表现现及及并并发发症症：肠肠外外可可有有口口、眼眼、关关节节、皮皮肤肤、泌泌尿尿及及肝肝胆胆等等系系统统受受累累；并并 发发 症症 可可 有有 肠肠 梗
13、梗 阻阻 、 瘘瘘 管管 、 炎炎 性性 包包 块块 或或 脓脓 肿肿 、 出出 血血 、 肠肠 穿穿 孔孔 等等 。 UC病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表血小板计数血小板计数血小板平均体积血小板平均体积UC轻度轻度173.369.1109/L10.11.4flUC中度中度250.9133.3109/L*,9.31.8fl*UC重度重度317.9130.8109/L*,7.91.4fl*,与与非非IBD组组相相比比*p0.05,*p0.01;与与UC轻轻度度组组相相比比，P0.05,p0.01；与与UC重度相比重度相比p7.0)EL层层 (PH6
14、.0)组成：甲基丙稀酸（成：甲基丙稀酸（MA） 甲基丙稀酸甲甲基丙稀酸甲酯（ MMA ） 丙稀酸乙丙稀酸乙酯（ EA ）Eudragit L: MA-EA= 1:1, PH6.0Eudragit S: MA-MMA=1:2, PH7.0甲基丙稀酸酯聚合物甲基丙稀酸酯聚合物艾迪莎艾迪莎PH从属性辅料从属性辅料部位部位 PH 平均通过时间平均通过时间消化系统消化系统PHPH值分布梯度值分布梯度胃1-210分钟-1小时(空腹)1-4小时(与食物)十二指肠4-65-15分钟空肠6-72-3.5小时回肠7-83-6小时结、直肠7-83-4小时高浓度覆盖局部病灶高浓度覆盖局部病灶lEL层有效抵御胃酸，艾迪
15、莎活性有效抵御胃酸，艾迪莎活性成分成分5-ASA在上消化道不被吸收，在上消化道不被吸收，可直达可直达远端病灶。端病灶。lES层保保证活性成分活性成分5-ASA在末段在末段回回肠溶出起效，至全溶出起效，至全结肠及直及直肠保持均保持均较高的高的药物物浓度度l中性核心：不吸收，以原型排出中性核心：不吸收，以原型排出体外体外艾迪莎颗粒主要主要主要主要5-5-5-5-氨基水杨酸药物的比较氨基水杨酸药物的比较氨基水杨酸药物的比较氨基水杨酸药物的比较药品名称剂型特点释放部位药效的发挥美沙拉秦美沙拉秦缓释颗粒粒（艾迪莎）（艾迪莎）EtiasaSparklet技技术PH依依赖释放，放，颗粒的直径小粒的直径小末段
16、回末段回肠、结、直、直肠 病灶部位病灶部位药物物浓度高度高,单个微丸的个微丸的微小体微小体积保保证了和病灶的最大接触了和病灶的最大接触面面积,副作用少副作用少美沙拉秦美沙拉秦肠溶片溶片（莎（莎尔福）福）PH 依依赖释放放小小肠末端、末端、结肠病灶部位病灶部位药物物浓度高度高美沙拉秦美沙拉秦缓释片片（颇得斯安）得斯安）美沙拉秦包入乙基美沙拉秦包入乙基纤维素半透膜的微素半透膜的微颗粒粒中，直径中，直径0.7-1mm的的颗粒粒压制成片制成片 十二指十二指肠、空回、空回肠、结肠 ，近，近50的有的有效成分在上消化道效成分在上消化道中被吸收中被吸收 药物物释放与放与肠道蠕道蠕动有关，可在各有关，可在各肠
17、段段释放，无法保放，无法保证病灶部位病灶部位药物物浓度度奥沙拉秦奥沙拉秦由偶氮由偶氮键连接接 两个两个5-ASA分子分子结肠通通过细菌的偶氮菌的偶氮还原原酶，水解偶氮，水解偶氮键后分解出后分解出5-ASA，可能可能发生生剂量相关的分泌性腹泻量相关的分泌性腹泻柳氮磺胺吡柳氮磺胺吡啶片片剂结肠依依赖肠道菌群的分解道菌群的分解艾艾迪迪莎莎缓缓解解期期有有效效预预防防复复发发缓解期维持治疗最重要缓解期维持治疗最重要缓缓解解期期的的维维持持治治疗疗更更重重要要处于缓解期的患者比率()%Ref:KaneSalet.MedicationAdherenceIsAssociatedWithImprovedOut
18、comeinPatientsWithQuiescentUC,Gastroenterology2000;4:A8861009080706050403020100051015202530（月）P0.01坚持维持治疗未坚持维持治疗有效预防复发有效预防复发艾迪莎更高的缓解率艾迪莎更高的缓解率疾病缓解率( )%9080706050403020100036912（周）46%61%71%60%79%60%71%57%美沙拉秦颗粒美沙拉秦片P0.05Ref:CosimoPranteraalet.MesalamineintheTreatmentofMildtoModerateActiveCrohnsDiseas
19、e:ResultsofaRandomized,MulticenterTrial.Gastroenterology1999:116;521-526艾迪莎的处方信息艾迪莎的处方信息包装包装规格：格：10袋袋/盒，盒，500mg/袋袋适适应症：症：治治疗溃疡性性结肠炎：炎： 急性急性发作期：作期：4 4g/g/天（天（8 8袋）袋） 缓解期解期维持治持治疗：1.51.5g/g/天（天（3 3袋）袋）治治疗克克罗恩病：恩病： 缓解期解期维持治持治疗：2 2g/g/天（天（4 4袋）袋）可与各餐混用，可以流可与各餐混用，可以流质食物送服食物送服应整个吞服，不能整个吞服，不能压碎或咀嚼碎或咀嚼皮质激素皮质
20、激素l口服：强的松、地米、布地奈德口服：强的松、地米、布地奈德l静脉：氢考、甲强龙静脉：氢考、甲强龙l经肛门给药：栓剂、泡沫剂经肛门给药：栓剂、泡沫剂l机制：抑制白介素转录，诱导机制：抑制白介素转录，诱导NF-B稳稳定物定物IB，抑制花生四烯酸代谢途径，刺抑制花生四烯酸代谢途径，刺激固有膜淋巴细胞凋亡。激固有膜淋巴细胞凋亡。l用于中重度用于中重度UC及及CD活动期治疗，维持活动期治疗，维持期不用期不用用法用法l口服强的松口服强的松40mg/d，对轻中度患者缓解率对轻中度患者缓解率77%；l口服口服+经肛门给药优于单用；经肛门给药优于单用；l60mg/d并不增加疗效，且副作用大；并不增加疗效，且
21、副作用大；l减药过快易复发；减药过快易复发；l15mg/d无效无效l重症者氢考重症者氢考100mgivq6h7-14日日l布地奈德用于回盲部布地奈德用于回盲部CD或或UC，疗效略差疗效略差临床验证临床验证l0.5-0.75mg/kg/d，17周，周，60%缓解，安慰缓解，安慰剂仅剂仅30%；l1mg/kg/d，18周，周，83%缓解；缓解；l1mg/kg/d，连续连续7周不减量，周不减量，92%缓解缓解皮质激素的疗效皮质激素的疗效l诱导缓解率达诱导缓解率达48%l治疗开始治疗开始30天内症状改善达天内症状改善达38%l20%患者对激素抵抗患者对激素抵抗l初期缓解者有初期缓解者有45%于于1年内
22、成为激素依赖年内成为激素依赖lCD患者激素减量后复发者再用激素不能患者激素减量后复发者再用激素不能诱导缓解。诱导缓解。lAPDW 2005 Seoul免疫抑制剂免疫抑制剂l硫唑嘌啉（硫唑嘌啉（AZA）可用于活动性可用于活动性IBD患者及维患者及维持期治疗；持期治疗；lCD的维持治疗至少的维持治疗至少3-4年；年；l不耐受者可用不耐受者可用6-mp;l指征：一年内用指征：一年内用2次以上激素治疗；强的松减次以上激素治疗；强的松减至至15mg/d则复发；停激素则复发；停激素6周后复发及术后预周后复发及术后预防防CD瘘管发生；瘘管发生；lAZA2-2.5mg/kg/d,6-mp1-1.5mg/g/d
23、l长期用不增加淋巴瘤发生，妊娠期用安全长期用不增加淋巴瘤发生，妊娠期用安全牛牛津津IBD诊诊所所回回顾顾30年年用用硫硫唑唑嘌嘌呤呤治治疗疗622例例（CD272，UC346）的的结结果果,平平均均疗疗程程634天天，5年年总总的的缓缓解解率率：CD45%，UC58%。因因副副作作用用而而停停药药者者28%（多多为为消消化化道道反反应应，血血细细胞胞减减少少仅仅为为4.6%，败败血血症症9例例，无无死死亡亡病病例例），无无效效而而停停药药者者46例例，需需手手术者术者68例。例。甲氨喋啉甲氨喋啉(Methotrexate)l口服剂量口服剂量12.5mg/kg/周对活动性周对活动性UC无效无效l
24、对照研究显示低剂量口服亦不能诱导对照研究显示低剂量口服亦不能诱导CD缓解缓解l肌注肌注25mg/周则对激素依赖或抵抗的周则对激素依赖或抵抗的CD有效，并可维持缓解及撤除激素有效，并可维持缓解及撤除激素l副作用：皮疹、恶心、黏膜炎及骨髓抑副作用：皮疹、恶心、黏膜炎及骨髓抑制，制，17%的停药率的停药率lADPW 2005环孢霉素环孢霉素4组（组（111例）难治性例）难治性UC用环孢霉素治疗的结果：用环孢霉素治疗的结果：环孢霉素环孢霉素4mg/kg/d静点静点14天，天，82%有治疗反应，有治疗反应，6个月后维持缓解率为个月后维持缓解率为45%，对急性期与维持，对急性期与维持期的疗效均优于甲强龙；
25、单用与强的松龙联用期的疗效均优于甲强龙；单用与强的松龙联用比较，联合组比较，联合组93%缓解；缓解；2mg/kg/d与与4mg/kg/d比较疗效相似，但副作用减少；环孢霉素可起比较疗效相似，但副作用减少；环孢霉素可起桥梁作用，而最终停用激素。尚无口服治疗的桥梁作用，而最终停用激素。尚无口服治疗的临床对照。临床对照。对对CDCD治疗未能显示有效。治疗未能显示有效。FK-506与骁悉与骁悉lFK-506（tacrolimus）抑制抑制T细胞活化，与环细胞活化，与环孢霉素有相同的免疫抑制作用。胶囊孢霉素有相同的免疫抑制作用。胶囊（0.515mg)，注射剂（注射剂（5mg/ml）lMycophenol
26、ateMofetil骁悉：选择性抑制淋巴骁悉：选择性抑制淋巴细胞增殖及其功能（抗体形成、细胞黏附及移细胞增殖及其功能（抗体形成、细胞黏附及移行）；胶囊（行）；胶囊（250mg）、）、片剂（片剂（500mg）、）、粉粉悬剂（悬剂（200mg/ml）；）；主要用于实体脏器移植后主要用于实体脏器移植后抗排异，对嘌啉类及抗排异，对嘌啉类及/或甲氨喋啉无反应或不或甲氨喋啉无反应或不耐受的耐受的IBD患者可作为替代治疗。患者可作为替代治疗。TNF-是是目目前前治治疗疗IBD的的新新方方法法的的主主要要目目标标。作作用用为为：增增加加其其他他化化学学因因子子的的白白细细胞胞粘粘膜膜趋趋向向性性；上上调调血血
27、管管内内皮皮的的黏黏附附分分子子；影影响响结结缔缔组组织织细细胞胞及及纤纤维维原原细细胞胞导导致致急急性性时时相相反反应应增增加加；诱诱导导特特异异性性酶酶致致组组织织破破坏坏，增增加加肠肠道道通通透透性性、离离子子转转运运产产生生腹腹泻泻。IBD复复发发时时血血 清清 TNF浓浓 度度 增增 高高 ， UC的的 平平 均均 浓浓 度度(27pg/ml)大大于于CD(16pg/ml)，活活动动性性溃溃结结的的黏膜浓度亦增高。黏膜浓度亦增高。TNF-单单 克克 隆隆 抗抗 体体 有有 两两 种种 ：infliximab和和CDP571，均均由由人人与与鼠鼠的的组组分分合合成成。Inflixima
28、b为为FDA通通过过的的唯唯一一用用于于治治疗疗活活动动性性及及伴伴发发瘘瘘管管的的CD的的新新药药。其其作作用用机机制制为为：中中和和TNF，溶溶解解活活化化的的免免疫疫细细胞胞，诱诱导导巨巨噬细胞及噬细胞及T细胞凋亡。细胞凋亡。200例例CD治治疗疗中中，开开放放组组中中8/10进进入入静静止止期期；多多中中心心RCTs治治疗疗中中-重重度度CD,单单剂剂量量（5、10、20mg/kg）治治疗疗，平平均均4周周起起效效，维维持持8周周，治治疗疗组组33%缓缓解解，对对照照组组仅仅4%。对对CD瘘瘘管管治治疗疗分分三三次次（0、2、6周周），4周周50%闭闭合合，总总闭闭合合率率为为62%，
29、对对照照仅仅26%，完完全全闭闭合合为为46%，对照为对照为13%。无明显副作用。无明显副作用。临床验证（临床验证（2005，DDW,US）l中重度中重度UC,364例，用激素或免疫抑制治例，用激素或免疫抑制治疗仍活动，内镜下为中重度者；疗仍活动，内镜下为中重度者；l0，2，6周给予周给予5或或10mgiv，后后8周一次维周一次维持共持共46周，有安慰剂对照；周，有安慰剂对照；l8周时治疗组周时治疗组70%症状明显改善，安慰剂症状明显改善，安慰剂组仅组仅37%，且治疗组停用激素率高，且治疗组停用激素率高;l副作用：副作用：5例肺炎，例肺炎，1例结核，例结核，1例狼疮样例狼疮样改变改变IFX治疗
30、的安全性研究治疗的安全性研究l5年期间，年期间，200个中心，个中心，6290例，半年一次随访，例，半年一次随访，平均随访平均随访1.9年。年。3179例为例为IFX组，其余为组，其余为6-MP,MTX等。注射反应率等。注射反应率4.6%,严重反应严重反应0.12%,死亡率与对照无异死亡率与对照无异.l严重感染见于重度严重感染见于重度CD，同时用激素、麻醉药同时用激素、麻醉药者；恶性病者；恶性病/淋巴瘤发生与对照无异。淋巴瘤发生与对照无异。l对妊娠与胎儿无影响；对妊娠与胎儿无影响；l无无TB发生。发生。l重复给药产生抗体、输液反应及疗效下降，平重复给药产生抗体、输液反应及疗效下降，平均静注均静
31、注3.9次、次、10个月后抗体产生达个月后抗体产生达61%。联合用药与局部给药联合用药与局部给药lIFX5mg/kg/8wiv.及及MTX20mg/wm用于耐药用于耐药者或不耐受硫嘌者，者或不耐受硫嘌者，48周，与单用周，与单用IFX比较。比较。联合组早缓解（联合组早缓解（2周），单药组（周），单药组（18周），激周），激素撤除：联合组素撤除：联合组24周时为周时为0mg/d，单药组为单药组为16.6mg/d。联合用药降低抗体浓度，反应减少联合用药降低抗体浓度，反应减少50%，增加，增加IFX的血浓度。的血浓度。l局部黏膜内注入局部黏膜内注入IFX治疗术后复发治疗术后复发CD（非狭窄非狭窄炎性
32、局灶，炎性局灶，5cm），），平均平均30mg。镜下部分愈镜下部分愈合合-明显改善明显改善-完全愈合，完全愈合，50%组织学改善，部组织学改善，部分加重。临床长期缓解。分加重。临床长期缓解。新药（新药（2005，DDW,US）lAdalimumab(Humira)：全人组分，皮下给药。全人组分，皮下给药。220例，例，CDAI为为246，40mg/2周，周，6个月，个月，4/5患者降低患者降低70，1/3完全缓解（完全缓解（150），安全且），安全且耐受。已通过耐受。已通过、期临床，有报道在类风关治期临床，有报道在类风关治疗中产生抗体。疗中产生抗体。lAlequel：结肠黏膜活检细胞溶解后抽提
33、自身蛋结肠黏膜活检细胞溶解后抽提自身蛋白，白，3次次/周，口服；周，口服；31例例CD，6-9周起效，周起效，58%缓解，安慰剂仅缓解，安慰剂仅29%，生活质量明显改善，生活质量明显改善，无副作用。无副作用。UC治疗规范治疗规范活动性左半或泛结肠活动性左半或泛结肠UC续续活动性远端活动性远端UC续续重症重症UC续续续续维持期治疗维持期治疗续续CD治疗规范治疗规范活动性病变活动性病变重症活动患者重症活动患者肛管或肛周疾病肛管或肛周疾病其他部位其他部位CD缓解期治疗缓解期治疗慢性活动期或激素依赖者慢性活动期或激素依赖者对对592例例CD的长期随访表明，病变的部位的长期随访表明，病变的部位与预后相关
34、，回结肠病变手术率达与预后相关，回结肠病变手术率达91%，小，小肠病变为肠病变为65%，结肠伴肛门直肠病变则达，结肠伴肛门直肠病变则达58%，且术后多年症状仍持续，生活质量下，且术后多年症状仍持续，生活质量下降，该组随访中死亡降，该组随访中死亡75例，与例，与CD直接相关的直接相关的死亡率为死亡率为6%24；一般认为，初诊；一般认为，初诊CD患者患者1.5-2年内的复发率为年内的复发率为54%-78%，术后，术后CD3年年内的复发率为内的复发率为34%-86%防止术后复发防止术后复发续（结肠癌监测）一些新治疗方法一些新治疗方法脉冲式静点环磷酰胺治疗难治脉冲式静点环磷酰胺治疗难治性性IBD 环磷
35、酰胺用于治疗自身免疫性疾环磷酰胺用于治疗自身免疫性疾病取得满意效果，高剂量的环磷酰胺病取得满意效果，高剂量的环磷酰胺可使可使T、B细胞数量减少、功能下降，细胞数量减少、功能下降，能有效治疗能有效治疗SLE、系统性血管炎、系统性血管炎、Wergeners肉芽肿等，有效控制坏俎肉芽肿等，有效控制坏俎性脓皮病性脓皮病 每日低剂量环磷酰胺口服长期应每日低剂量环磷酰胺口服长期应用可有严重副作用，如性功能减退用可有严重副作用，如性功能减退（70%），骨髓抑制，出血性膀胱炎），骨髓抑制，出血性膀胱炎（17%-34%），且有发生肿瘤的可），且有发生肿瘤的可能性，能性，脉冲式中等剂量的环磷酰胺静脉冲式中等剂量的
36、环磷酰胺静点疗效与小剂量口服相当，该法治疗点疗效与小剂量口服相当，该法治疗SLE十多年的经验尚无出血性膀胱炎十多年的经验尚无出血性膀胱炎及肿瘤的报道。及肿瘤的报道。Stallmach等等报报道道7例例IBD的的治治疗疗经经过过，其其中中6例例有有肠肠外外表表现现，CDAI为为264-479。于于入入院院后后12小小时时内内给给予予静静点点环环磷磷酰酰胺胺750mg，后后每每周周查查血血像像，每每月月重重复复一一次次，共共4-6次次，强强的的松松逐逐渐渐减减量量。全全部部病病例例于于一一次次治治疗疗后后CDAI下下降降，2次次后后6例例完完全全缓缓解解，CDAI150，1例例小小肠肠、结结肠肠C
37、D临临床床改改善善，6次次后后均均长长期期缓缓解解，平平均均缓缓解解期期18个月，无严重并发症发生。个月，无严重并发症发生。Intravenous pulse cyclophosphamide therapy in Intravenous pulse cyclophosphamide therapy in Crohns disease and ulcerative colitis Barta, ZCrohns disease and ulcerative colitis Barta, ZGUT 2004,53/7:1058GUT 2004,53/7:1058lFour patients wit
38、h CD and four with UC were administered pulse cyclophosphamide therapy monthly (for six months, 800 mg each time). all patients achieved long lasting remission. lIt is also recommended as a firstline adjunct to, or replacement for, systemic corticosteroids in the treatment of IBD. 鼓楼医院脉冲式静点鼓楼医院脉冲式静点
39、CYP治疗难治性治疗难治性IBD经验经验难难治治性性IBD，属属于于该该范范畴畴的的UC有有3例例（2男男1女女，年年龄龄分分别别为为46，17，16岁岁），占占同同期期UC的的9.1%；属属于于难难治治性性CD的的有有11例例（9男男2女女，年年龄龄为为22-53岁岁），占占同同期期CD的的26.8%。本本组组所所用用CYP剂剂量量为为400mg-600mg/次次，对对于于初初次次发发病病或或年年轻轻患患者者用用400mg/次次，病病程程长长或或反反复复发发作作者者则则用用600mg/次次，大大多多数数患患者者于于1次次CYP静静点点后后主主要要症症状状消消失失，本本组组总总缓缓解解率率达达
40、85.7%，用用药药期期间间未未发发现现有有明明显显副副作作用用，食食欲欲无无影影响响，血血、尿尿检检查查无无异异常常，可可以以认认为为小小剂剂量量CYP脉脉冲冲式式给给药药治治疗疗难难治治性性IBD是是安安全全有有效效的的。故故认认为为对对难难治治性性CD患患者者，初初次次CYP治治疗有效者即使复发再次用药仍然有效。疗有效者即使复发再次用药仍然有效。中华消化杂志中华消化杂志 2005 第九期第九期HSCT在鼓楼医在鼓楼医院的应用院的应用病例病例1：陆某某：陆某某病历号：病历号：431704病史病史l患者为患者为46岁男性，岁男性，2001年年7月因间歇性腹痛、月因间歇性腹痛、腹胀三个月在本院
41、肠镜检查示回盲部克罗恩病，腹胀三个月在本院肠镜检查示回盲部克罗恩病，后以激素治疗；后以激素治疗；2002年因年因“肠梗阻肠梗阻”收入院经收入院经保守治疗缓解；保守治疗缓解；2003年年9月因腹胀、消瘦再入月因腹胀、消瘦再入院，肠镜复查示升结肠至回盲部深凹大溃疡及院，肠镜复查示升结肠至回盲部深凹大溃疡及卵石样变，病理见有上皮样肉芽肿，一周后症卵石样变，病理见有上皮样肉芽肿，一周后症状缓解出院，后症状复发就诊予以强的松状缓解出院，后症状复发就诊予以强的松40mg/日口服，然症状加重于日口服，然症状加重于11月月30日再入院日再入院。腹痛、高热，肠镜示肝曲狭窄不能通过。腹痛、高热，肠镜示肝曲狭窄不能
42、通过。HSCT治疗治疗l2003年年12月月25日开始日开始动员造血动员造血干细胞干细胞，2004年年1月月5日行日行外周造外周造血干细胞采集血干细胞采集，1月月14日开始移日开始移植前植前预处理预处理，1月月19日行外周造日行外周造血血干细胞回输干细胞回输，治疗结果治疗结果l出出仓仓时时体体重重42公公斤斤。患患者者自自觉觉无无明明显显不不适适，食食欲欲增增加加，大大便便成成型型，1-2次次/日日，稍稍有有腹腹胀胀，停停用用激激素素及及CD相相关关药药物物，两两周周后后体体重重增增至至50公公斤斤，移移植植后后2月月尚尚无无CD复复发发表表现现，CDAI100，出出院院时时体体重重54公公斤
43、斤。4个个月月后后患患者者体体重重为为63公公斤斤，自自觉觉良良好好。5个个月月后后由由于于饮饮食食不不当当而而复复发发，病病情情逐逐渐渐加加重重，后后因因费费用用问问题题而而拒拒绝绝手手术术，1年后因并发腹膜炎而死亡。年后因并发腹膜炎而死亡。治疗前后（治疗前后（2月）肠镜表现月）肠镜表现病例二：陈某，病例二：陈某，4082679l25岁女性，有三年右半结肠岁女性，有三年右半结肠CD史（包括回盲史（包括回盲部），反复腹痛、腹泻及体重下降至部），反复腹痛、腹泻及体重下降至40kg，结结肠镜示横结肠狭窄（肠镜示横结肠狭窄（CDAI为为175）。持续激素）。持续激素治疗（强的松治疗（强的松30mg/
44、日）及脉冲式日）及脉冲式CTX（600mg/两周，共五次）均未能改善症状。两周，共五次）均未能改善症状。于于2004年年9月行月行HSCT治疗，治疗，3个月后，症状完个月后，症状完全消失，体重增加全消失，体重增加3kg，自觉良好，仅服强的自觉良好，仅服强的松松10mg,q.o.d.一年后体重增加一年后体重增加5kg，无明显不无明显不适，适，2005年年9月结婚。月结婚。病例三：孙某，病例三：孙某，4154730l30岁女性，两年回盲部岁女性，两年回盲部CD伴右下腹包块伴右下腹包块（1010cm），），症状为腹痛、间断发热症状为腹痛、间断发热及体重下降，结肠镜检示升结肠狭窄及体重下降，结肠镜检示
45、升结肠狭窄（CDAI:196)。药物治疗均无反应，患者药物治疗均无反应，患者拒绝手术。于拒绝手术。于2004年年9月行月行HSCT治疗，治疗，体重增加体重增加2kg，腹块缩小至腹块缩小至55cm，3个个月后仍时有腹痛，加用月后仍时有腹痛，加用6-MP治疗，一年治疗，一年后症状消失，体重增加达后症状消失，体重增加达10kg，仅服用仅服用微生态药物。微生态药物。病例病例4 吴某吴某 男性男性 27岁岁l病史病史2年，以腹部隐痛及消瘦为主要表现，年，以腹部隐痛及消瘦为主要表现，外院肠镜示右半结肠外院肠镜示右半结肠CD（病理符合）。病理符合）。血沉血沉56mm/hr.，C-RP增高，增高，Hb9.2g
46、/dl，血小板血小板38万。万。HSCT后后1个月体重增加个月体重增加5kg，血象及炎症指标正常，目前无症状，血象及炎症指标正常，目前无症状，体重增加体重增加10kg，仅用维生素。仅用维生素。病例病例5 姜某姜某 男性男性23岁岁l3年病史年病史,以腹痛、发热、便血及消瘦为以腹痛、发热、便血及消瘦为特点，对激素、环磷酰胺及长达特点，对激素、环磷酰胺及长达1个月的个月的TPN治疗无反应，今年治疗无反应，今年5月行月行HSCT治疗，治疗，术后术后1个月仍有轻度腹痛，第个月仍有轻度腹痛，第2月起症状月起症状完全消失，停用一切药物，现体重由出完全消失，停用一切药物，现体重由出仓时的仓时的67斤增至斤增
47、至102斤。斤。8个月后出现腹个月后出现腹不适，大便不成型，体重略下降。不适，大便不成型，体重略下降。病例病例6 周某某周某某l男性男性43岁岁lCD病史病史3年，腹痛、消瘦及反复尿路感染年，腹痛、消瘦及反复尿路感染3个个月。月。l肠镜示乙状结肠增生行改变，钡灌肠示结肠膀肠镜示乙状结肠增生行改变，钡灌肠示结肠膀胱瘘管形成。胱瘘管形成。lHSCT后症状消失，体重增加后症状消失，体重增加20公斤，复查公斤，复查BE显示瘘管闭合。显示瘘管闭合。l5个月后出现腹不适，排便次数增多，体重减个月后出现腹不适，排便次数增多，体重减轻，尿路刺激症状。轻，尿路刺激症状。 的原理的原理:通过大剂量放、化疗或其他免
48、通过大剂量放、化疗或其他免疫抑制预处理疫抑制预处理,清除受体体内的肿瘤细胞或异常克清除受体体内的肿瘤细胞或异常克隆细胞隆细胞,阻断发病机制阻断发病机制,然后把自体或异体造血干细然后把自体或异体造血干细胞胞()移植给受体移植给受体,使受体重建造血和免疫功使受体重建造血和免疫功能能,从而达到治疗目的。异基因移植是治疗有从而达到治疗目的。异基因移植是治疗有缺陷的的有效方法缺陷的的有效方法, ,而环境刺激等引起的而环境刺激等引起的, ,可通过自体治疗达到满意疗效。可通过自体治疗达到满意疗效。自体外周造血干细胞移植（自体外周造血干细胞移植（APBSCTAPBSCT）是治疗严重自是治疗严重自身免疫性疾病的新疗法，先将造血干细胞动员至外身免疫性疾病的新疗法，先将造血干细胞动员至外周血，经血细胞分离机采集、分选、纯化后冻存，周血，经血细胞分离机采集、分选、纯化后冻存，待预处理后再回输给患者，使其造血及免疫重建。待预处理后再回输给患者，使其造血及免疫重建。目前的经验显示近期疗效满意，但仍不能根治。目前的经验显示近期疗效满意，但仍不能根治。 謝謝
