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1、白蛋白氧化损伤在白蛋白氧化损伤在CKD和心血管病变和心血管病变进展中的作用进展中的作用肾脏纤维化预示肾脏纤维化预示CKD的预后的预后*CKD是是“全球公共健康问题全球公共健康问题”*肾纤维化是各种肾纤维化是各种CKD进展的共同途径进展的共同途径*揭示促进肾纤维化和揭示促进肾纤维化和CKD进展的致病因素及进展的致病因素及机制是防止机制是防止CKD进展的关键进展的关键AOPP是蛋白质氧化损伤的标志是蛋白质氧化损伤的标志*AOPP是在氧化应激中生成的一类含双酪氨酸的是在氧化应激中生成的一类含双酪氨酸的氧化蛋白质产物氧化蛋白质产物*白蛋白在体外与次氯酸作用生成白蛋白在体外与次氯酸作用生成AOPP，体内
2、，体内AOPP主要由白蛋白氧化生成主要由白蛋白氧化生成*血浆血浆AOPP浓度与浓度与酪氨酸酪氨酸水平密切相关水平密切相关Witko-Sarsat V, et al. Kidney Int 1996; 49: 1304AOPP潴留可能与潴留可能与CKD进展相关进展相关*AOPP血浆水平随血浆水平随CKD患者肾脏病进展而增加患者肾脏病进展而增加*糖尿病或肥胖患者循环中糖尿病或肥胖患者循环中AOPP水平增高水平增高*AOPP血浆水平与血浆水平与ESRD患者的颈动脉内膜中层患者的颈动脉内膜中层厚度有关厚度有关Witko-Sarsat V, et al. J Immunol 1998; 161: 252
3、4Martin-Gallan P, et al. Free Radic Bio Med 2003; 34: 1563Yang XB. Chin Inter Med, 2005, 44: 342Drueke T, et al. Circulation 2002; 106: 2212研究假设研究假设AOPP潴留不仅是反映氧化应激的标潴留不仅是反映氧化应激的标志物，它可能与慢性肾脏病的进展和心志物，它可能与慢性肾脏病的进展和心血管损伤有关血管损伤有关要解决的问题要解决的问题1.AOPP潴留能否促进潴留能否促进CKD进展？进展？2.AOPP为何能促进为何能促进CKD进展进展?3.干预干预AOPP潴留能
4、否延缓潴留能否延缓CKD进展？进展？AOPP潴留增加潴留增加5/6肾切除动物的肾脏炎症肾切除动物的肾脏炎症AOPPs-RSALi HY, Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 5285/6NxShamRSAvehicleRenal expression of MCP-1 & M influx at week 13Li HY, Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 5285/6NxShamAOPPsRSAvehicleRenal expression of TGF-1 at week 13AOPP潴留上调
5、潴留上调5/6肾切除动物肾肾切除动物肾TGF-1表达表达AOPP潴留促进潴留促进5/6肾切除动物肾纤维化肾切除动物肾纤维化vehicleLi HY, Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 528AOPPsRSAGlomerulosclerosis indexInterstitial fibrosis score59135913Time (weeks)AOPP潴留加速潴留加速5/6肾切除模型肾切除模型肾功能减退肾功能减退Changes in CcrChanges in albuminuriaLi HY, Hou FF, et al. J Am Soc
6、 Nephrol 2007; 18: 528AOPPsRSAvehicleCcr(ml/min/100g BW)Urinary protein excretion (mg/24 hours)Time (weeks)Shi XY，Hou FF, et al. Endocrinology, 2008; 149: 1829DM+vehicleDM+RSADM+AOPPsMMCP-1AOPP潴留促进糖尿病肾脏的炎症反应潴留促进糖尿病肾脏的炎症反应M influx & MCP-1 expression in STZ-induced diabetic rats ParameterWeek5(n=6)Wee
7、k10b(n=6)Ccr(ml/min/KgBW)cGroup1 (DM+vehicle)7.160.23 d8.050.34 dGroup2 (DM+RSA)7.180.23 d8.010.27 dGroup3 (DM+AOPPs)7.550.28 8.890.17 eGroup4 (DM+AOPPs+apocynin)5.890.19 f6.340.27 fGroup5 (DM+apocynin)5.580.19 g5.960.31 gGroup6 (control+vehicle)3.410.283.590.16Urinaryalbuminexcretion(mg/24h)b,cGrou
8、p1 (DM+vehicle)0.78/1.16 d1.20/1.17 dGroup2 (DM+RSA)0.78/1.14 d1.17/1.17 dGroup3 (DM+AOPPs)1.17/1.16 e1.95/1.15 eGroup4 (DM+AOPPs+apocynin)0.51/1.15 f0.72/1.20 fGroup5 (DM+apocynin)0.45/1.13 g0.55/1.17 gGroup6 (control+vehicle)0.17/1.150.19/1.12Shi XY，Hou FF, et al. Endocrinology, 2008; 149: 1829AOP
9、P潴留加重糖尿病的肾脏高滤过和白蛋白尿潴留加重糖尿病的肾脏高滤过和白蛋白尿AOPP慢性负荷加速高脂血症家兔动脉粥样硬化慢性负荷加速高脂血症家兔动脉粥样硬化NormaldietCholesterolChol+RSAChol+AOPPsLiu SX, Hou FF, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 1156AOPPs increase macrophage infiltration in atherosclerotic plaques.vehicleRSAAOPPsAOPP潴留是介导肾脏病和动脉粥样潴留是介导肾脏病和动脉粥样硬化进展的致
10、病因素硬化进展的致病因素结结论论要解决的问题要解决的问题1.AOPP潴留能否促进潴留能否促进CKD进展？进展？2.AOPP为何能促进为何能促进CKD进展进展?3.干预干预AOPP潴留能否延缓潴留能否延缓CKD进展？进展？AOPP处理的正常大鼠肾小球足细胞凋亡增加处理的正常大鼠肾小球足细胞凋亡增加Zhou LL, Hou FF, et al. Kidney Int 2009; 76: 1148Normal rats were treated with vehicle, RSA or AOPPsAOPP潴留导致肾小球足细胞凋亡和缺失潴留导致肾小球足细胞凋亡和缺失Zhou LL, Hou FF, e
11、t al. Kidney Int 2009; 76: 1148Zhou LL, Hou FF, et al. Kidney Int 2009; 76: 1148AOPP潴留减少肾小球足细胞数量和密度潴留减少肾小球足细胞数量和密度AOPP导致足细胞缺失的受体和信号途径导致足细胞缺失的受体和信号途径Li Li Zhou, et al. Kidney Int 2012, 82: 759RAGEAOPP上调系膜细胞细胞外基质生成上调系膜细胞细胞外基质生成Wei XF, Hou FF, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 296:F427AOPP导致系膜细胞功
12、能紊乱的信号途径导致系膜细胞功能紊乱的信号途径Wei XF, Hou FF, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2009; 296:F427PKC-activationAOPPsaccumulationNADPHoxidaseactivationO2-productionTGF-1overexpressionECMoverproduction(FN,Collagen)AOPP-白蛋白激活肾小管上皮细胞白蛋白激活肾小管上皮细胞RASCao W, et al. Antioxid Redox Sign 2013,18(1):19AOPP活化单侧肾切除大鼠肾内活化单侧
13、肾切除大鼠肾内RASCao W, et al. Antioxid Redox Sign 2013,18(1):19AOPP与与CD36相互作用活化肾内相互作用活化肾内RASDeletion of CD36 or inhibition of NADPH oxidase significantly block AOPPs-triggered intrarenal activation of RASCao W, et al. Antioxid Redox Sign 2013,18(1):19AOPP诱导内皮细胞粘附分子过度表达诱导内皮细胞粘附分子过度表达Guo ZJ, et al. Antioxid
14、 Redox Sign 2008; 10: 1699The inflammatory reaction triggered by AOPPs was prevented by blocking of RAGE or inhibition of NADPH oxidase结结论论*AOPP潴留通过促进潴留通过促进redox敏感的炎症反应敏感的炎症反应导致肾脏和血管细胞的损伤和功能紊乱导致肾脏和血管细胞的损伤和功能紊乱*NADPH氧化酶活化是介导氧化酶活化是介导AOPP致病作用致病作用的重要细胞内事件的重要细胞内事件要解决的问题要解决的问题1.AOPP潴留能否促进潴留能否促进CKD进展？进展？2.
15、AOPP为何能促进为何能促进CKD进展进展?3.干预干预AOPP潴留能否延缓潴留能否延缓CKD进展？进展？阻断阻断AOPP致病作用的可能途径致病作用的可能途径*抗氧化治疗抗氧化治疗*阻断阻断AOPP与其受体的相互作用与其受体的相互作用*抑制抑制AOPP作用的信号分子（如作用的信号分子（如NADPH氧化酶）氧化酶）NADPH氧化酶抑制剂阻断氧化酶抑制剂阻断AOPP的致病作用的致病作用AT1 Ang ACEAOPPAOPP+apocyninCao W, et al. ARS 2013, 18:19 Zhou LL, et al. Kidney Int 2009; 76: 1148;WT-1 TUN
16、EL MergeAOPPAOPP+apocyninMMCP-1DM+AOPPDM+AOPP+apocininShi XY, Hou FF, et al. Endocriology, 2008; 149: 1829抑制抑制AOPP活化改善糖尿病肾脏炎症活化改善糖尿病肾脏炎症STZ-induced diabetic ratsHe LJ，et al. J Endocrinology, 2009; 200: 347西藏胡黄连提取物西藏胡黄连提取物EPS减少糖尿病肾脏炎症反应减少糖尿病肾脏炎症反应DM+ AOPPEPS改善改善AOPP引起的动脉粥样硬化引起的动脉粥样硬化Guo ZJ, Hou FF, e
17、t al. Int J Cardio, 2009, 136: 315WithoutEPSWithEPSVehicleRSAAGEsAOPPs结结论论抑制抑制NADPH氧化酶或抗氧化干预氧化酶或抗氧化干预延缓延缓AOPP诱导的肾脏病变和动脉粥诱导的肾脏病变和动脉粥样硬化进展样硬化进展动物实验的结果是否有临床意义动物实验的结果是否有临床意义?AOPP在人类在人类CKD肾组织沉积肾组织沉积Liu BY, et al. Free Radic Res. 2011;45:662Immunohistologic staining with monoclonal anti-AOPPNormalkidneyti
18、ssueDiabeticNephrologyIgANephrologyMembranousNephrologyNormalkidneyAnti-AOPPIgAnephropathyAnti-AOPPIgAnephropathyAnti-AOPPIgAnephropathyAnti-AOPPIgAnephropathyAnti-AOPPIgAnephropathyMousenonimmunoIgGIgAnephropathyAnti-AOPPpretreatedbyAlbIgAnephropathyAnti-AOPPpretreatedbyAOPPXu J, Hou FF, et al. Pap
19、er submittedIgA肾病患者肾组织中肾病患者肾组织中AOPP沉积沉积Anti-AOPPAnti-TGF-1AngNormalIgANXu J, Hou FF, et al. Paper submittedImmunohistochemical staining in serial sectionsAOPP表达伴表达伴TGF-和和Ang上调上调Xu J, Hou FF, et al. Paper submittedAOPPTGF-1MergeAOPPAngMergeAOPP表达伴表达伴TGF-和和Ang上调上调Double staining with anti-AOPP and ant
20、i- TGF-1 or anti-Ang AOPP表达水平与肾组织细胞炎症程度相关表达水平与肾组织细胞炎症程度相关Xu J, Hou FF, et al. Paper submitted DependentvariablesIndependentvariablesP肾小球肾小球AOPP染色积分染色积分(R2=0.256)肾小球巨噬细胞数目肾小球巨噬细胞数目0.3290.003系膜细胞增殖程度系膜细胞增殖程度0.2530.023肾小管间质肾小管间质AOPP染色积分染色积分(R2=0.410)间质巨噬细胞数目间质巨噬细胞数目0.3950.001血浆血浆AOPP水平水平0.4090.00198例例e
21、GFR80ml/min/1.73m2的的IgAN患者，与肾脏患者，与肾脏AOPP表达相关的因表达相关的因素（多变量线性回归）素（多变量线性回归）Xu J, Hou FF, et al. Paper submitted28例接受重复肾活检的例接受重复肾活检的IgAN患者（重复肾活检的间隔时间平均患者（重复肾活检的间隔时间平均3.5年），首年），首次活检的次活检的AOPP染色积分与重复肾活检时肾纤维化指数增加与染色积分与重复肾活检时肾纤维化指数增加与eGFR下降相关下降相关肾肾AOPP表达水平预示表达水平预示IgAN肾纤维化进展肾纤维化进展Xu J, Hou FF, et al. Paper su
22、bmitted首次肾活检首次肾活检AOPP表达水平中位数者在重复肾活检时肾小管间质纤维化表达水平中位数者在重复肾活检时肾小管间质纤维化和肾小球硬化指数明显增加和肾小球硬化指数明显增加肾肾AOPP表达水平预示表达水平预示IgAN肾纤维化进展肾纤维化进展Xu J, Hou FF, et al. Paper submitted多因素回归分析多因素回归分析VariablesattimeofdiagnosisMultivariateanalysisOR95%CIPGlomerularAOPPstainingscore115.7501.754-141.4040.014TubulointerstitialA
23、OPPstainingscore230.0001.471-611.7970.027InterstitialinfiltratingcellswithAOPPexpression(present=1,absent=0)24.0002.394-240.6320.007肾肾AOPP表达水平预示表达水平预示IgAN肾纤维化进展肾纤维化进展血浆血浆AOPP水平预示水平预示IgA肾病的肾脏存活率肾病的肾脏存活率Descamps-Latscha B, et al. Kidney Int. 2004;66:1606基线血浆基线血浆AOPP水平水平 40mol/L (N = 84) 或或 40mol/L (N
24、= 36)患患者肾脏存活率的比较者肾脏存活率的比较Plasma AOPPsProteinuria血浆血浆AOPP是内皮功能障碍的标志物是内皮功能障碍的标志物UAC7%(yes=1,no=0)5.1151.808-14.4690.002PlasmaAOPP75mol/L(yes=1,no=0)4.0281.320-12.2880.014AOPP是促进血透患者是促进血透患者CVD的独立危险因素的独立危险因素Multi-centercohortstudy（HDpatients，n=1,539）UnivariatemultivariatevariablesOR95%CIPOR95%CIPAge50yr
25、,(no=0,yes=1)2.3941.784-3.2130.0001.8681.315-2.6530.000Male(no=0,yes=1)1.0920.853-1.3980.485BMI24kg/m2,(no=0,yes=1)1.1910.891-1.5940.238Dialysisvintage3yr,(no=0,yes=1)1.0060.784-1.2910.963Smoking(no=0,yes=1)0.7280.387-1.3680.324Hypertension(no=0,yes=1)1.7761.230-2.5650.0021.7741.161-2.7090.008Diabet
26、es(no=0,yes=1)2.1421.641-2.7950.0001.7051.245-2.3340.001AOPP(mol/L)1.0301.022-2.0170.0001.0281.019-1.0360.000Hemoglobin90g/L,(no=0,yes=1)1.0650.804-1.4120.659Ferrtin500ng/ml,(no=0,yes=1)1.2100.915-1.6020.182Triglyceride1.7mM,(no=0,yes=1)1.1311.004-1.7650.047Cholesterol6.99mM,(no=0,yes=1)2.4111.082-5.3730.031QG Zhou, FF Hou, et al. Nephrology , 2012,17(7):642总总结结*AOPP潴留是促进潴留是促进CKD和心血管病变进展的重要和心血管病变进展的重要危险因素危险因素*AOPP通过通过NADPH氧化酶依赖的信号通路，诱氧化酶依赖的信号通路，诱导导redox敏感的炎症反应，促进肾脏病变的发生敏感的炎症反应，促进肾脏病变的发生发展发展*AOPP潴留与潴留与IgA肾病的肾病的肾纤维化肾纤维化进展进展有关，并有关，并可能是可能是CKD心血管病变的危险因素心血管病变的危险因素
