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1、1Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.1.田玉柱 Thursday, July 25, 2024验证与生产工艺管理原则验证与生产工艺管理原则2Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.2.田玉柱 Thursday, July 25, 2024目 录一、概述二、设备/系统验证检查三、典型设备验证实例四、生产工艺验证检查五、设备的清洁验证实例3Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.3.田玉柱 Thursday, July 25, 2024一、概述4Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.4.田玉柱
2、Thursday, July 25, 2024复杂人员要求高 验证工作验证工作验证工作验证工作一、一、一、一、验证是整个验证是整个验证是整个验证是整个GMPGMPGMPGMP管理工作的重点，也是最大的难点管理工作的重点，也是最大的难点管理工作的重点，也是最大的难点管理工作的重点，也是最大的难点 前验证、回顾性验证、同步验证、再验证前验证、回顾性验证、同步验证、再验证 要有一定的专业知识，要有一定的专业知识，有一定的有一定的GMPGMP管理经验，管理经验，熟悉设施设备的性能，熟悉设施设备的性能，熟悉产品生产工艺熟悉产品生产工艺 5Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.5
3、.田玉柱 Thursday, July 25, 2024验证工作验证工作验证工作验证工作设备投入大工作量大 要有专用的验证仪器设备，少则要有专用的验证仪器设备，少则几万，多则几十万几万，多则几十万既有设施设备验证、厂房系统验证，又有产既有设施设备验证、厂房系统验证，又有产品验证、工艺验证、方法验证等等品验证、工艺验证、方法验证等等 6Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.6.田玉柱 Thursday, July 25, 2024验证工作验证工作验证工作验证工作非常重要，必不可少：任何配方、工艺、标准、方法都必须经过严格验证，包括变更，否则就没有依据。 没有验证，没有再
4、验证就有质量隐患，就会发生质量问题，就会造成巨大的损失。 7Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.7.田玉柱 Thursday, July 25, 2024验证带来的好处验证带来的好处 提高生产率提高生产率 降低产品不合格率降低产品不合格率 减少返工减少返工 减少生产过场中的检验工作减少生产过场中的检验工作 减少成品的检验工作减少成品的检验工作 降低客户投诉的发生降低客户投诉的发生8Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.8.田玉柱 Thursday, July 25, 2024验证带来的好处验证带来的好处工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查工
5、艺生产技术能被更快转接生产和检验设备维修保养较为方便提高人员对过程的了解程度9Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.9.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 验证工作验证工作验证工作验证工作以我们公司为例：每年再验证项目：达到50多个；由专人负责各类再验证工作；投入很大，比如：耗资十多万引进多路温度验证系统；通过开展多项验证工作，我们的验证水平不断在提升，通过验证工作能提前发现问题，防范于未然，保证产品质量。 10Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.10.田玉柱 Thursday, July 25, 2024我公司进购的多
6、路温度验证仪11Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.11.田玉柱 Thursday, July 25, 2024美国美国美国美国药厂新药申请灭菌药厂新药申请灭菌药厂新药申请灭菌药厂新药申请灭菌程序验证指南程序验证指南程序验证指南程序验证指南美国首版美国首版美国首版美国首版GMPGMP公布公布公布公布19621962年年年年LVPLVP的的的的GMPGMP草案公布草案公布草案公布草案公布19761976年年年年19841984年年年年美国美国美国美国兽药生产验证出兽药生产验证出兽药生产验证出兽药生产验证出版（版（版（版（9292年再版年再版年再版年再版) )药品质量药
7、品质量药品质量药品质量保证计划保证计划保证计划保证计划6060年代末年代末年代末年代末7070年代初年代初年代初年代初o生产验证发展的里程生产验证发展的里程 q 抽样检验抽样检验q 扩大（强化）抽样检验扩大（强化）抽样检验q 灭菌程序（周期性）验证灭菌程序（周期性）验证q 生产全过程验证生产全过程验证q 新药开发研制验证新药开发研制验证19941994年底年底年底年底中国药品生产验证中国药品生产验证中国药品生产验证中国药品生产验证指南出版（指南出版（指南出版（指南出版（20022002年年年年再版再版再版再版) )19961996年年年年追随追随GMPGMP发展发展特征：特征：qq科学性科学性
8、qq动态性动态性qq系统性系统性qq国际标准化国际标准化12Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.12.田玉柱 Thursday, July 25, 2024o兽药生产验证检查的基本线索13Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.13.田玉柱 Thursday, July 25, 2024检查验证工作需要的基础知识检查验证工作需要的基础知识检查验证工作需要的基础知识检查验证工作需要的基础知识验证的基本要求验证的基本要求验证的基本要求验证的基本要求o定义：定义：证明任何程序、生产过程、设备系统确实能达到证明任何程序、生产过程、设备系统确实能达到预
9、期结果的有文件证明的一系列活动；预期结果的有文件证明的一系列活动；o验证的三要素验证的三要素预定的标准；预定的标准；文件化的证据；文件化的证据；良好重现性；良好重现性；o验证的前提验证的前提：必要的稳定性；必要的稳定性；o验证的目的验证的目的oo为产品质量提供切实可靠的保证；为产品质量提供切实可靠的保证；oo减少报废、返工和用户投诉的次数；减少报废、返工和用户投诉的次数；o常见形式常见形式前验证；前验证；同步验证；同步验证；回顾性验证回顾性验证; ; 再验证；再验证；14Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.14.田玉柱 Thursday, July 25, 2024
10、 验证的文件要求验证的文件要求o项目验证总规划项目验证总规划 o验证计划验证计划o验证方案验证方案o验证实施验证实施o验证报告验证报告o验证小结验证小结o项目验证总结项目验证总结15Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.15.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 验证总规划验证总规划o项目概况项目概况o目标和范围目标和范围o待验证系统待验证系统o验证组成员验证组成员o合格标准合格标准o进度进度o偏差和漏项处理原则偏差和漏项处理原则o结果报告结果报告o文件归档要求文件归档要求16Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.16.田玉
11、柱 Thursday, July 25, 2024 验证计划验证计划o系统描述系统描述o主要设备，设计能力，系统布局（图）主要设备，设计能力，系统布局（图）o验证范围验证范围o验证组织验证组织o时间进度时间进度17Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.17.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 验证方案验证方案o每个验证阶段都必须制定验证方案每个验证阶段都必须制定验证方案o方案至少包括：方案至少包括：oo目的目的oo先决条件先决条件oo验证步骤（测试验证步骤（测试/ /检查方法）检查方法）oo判断标准判断标准oo验证记录（预设样表）验证记录（预设样表
12、）o应包括对质量有影响的方面应包括对质量有影响的方面o方案和结果合一的形式方案和结果合一的形式oo注解、结果、审核、偏差和漏项注解、结果、审核、偏差和漏项18Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.18.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 验证的实施验证的实施o有序地进行验证有序地进行验证 oo设计确认（设计确认（DQDQ）（）（亦叫预确认）亦叫预确认）oo安装确认（安装确认（IQ IQ 设备、系统安装完成后系统检查和技设备、系统安装完成后系统检查和技术资料的文件化工作）术资料的文件化工作）oo运行确认（运行确认（OQOQ）oo性能确认（性能确认（P
13、Q PQ 一般指用替代品模拟生产）一般指用替代品模拟生产）oo产品验证（产品验证（PV PV 特定监控条件下的试生产）特定监控条件下的试生产）o系统化、逻辑性的要求系统化、逻辑性的要求19Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.19.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 设计确认设计确认o 检查待验证兽药制造系统的设计检查待验证兽药制造系统的设计oo合理性合理性 oo工艺要求工艺要求oo质量标准质量标准ooGMPGMP的要求的要求o设计单位的资格设计单位的资格o设计是否通过政府主管的审批设计是否通过政府主管的审批20Thursday, July 25,
14、 2024西南药业 钱应璞.20.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 安装确认安装确认o资料检查归档资料检查归档o备件验收入库备件验收入库o安装检查安装检查oo图纸图纸oo材质、焊接等材质、焊接等oo电气，设备特性电气，设备特性oo维修、清洁要求维修、清洁要求oo公用工程配套公用工程配套oo竣工图和管道标识竣工图和管道标识oo环境与安全检查环境与安全检查21Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.21.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 运行确认o前提：前提：IQIQ报告，未完成的偏差不影响报告，未完成的偏差不影响OQOQo运行确
15、认（单机试车）主要项目运行确认（单机试车）主要项目oo仪表校验仪表校验oo功能测试功能测试oo规程与培训规程与培训 22Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.22.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 性能确认性能确认证明系统运行可靠，达到设计要求的系统性检查和试验或证明系统运行可靠，达到设计要求的系统性检查和试验或模拟生产。模拟生产。o要素ooIQIQ、OQOQ已完成已完成oo取样计划，试验方法和试验周期取样计划，试验方法和试验周期oo质量标准质量标准oo相应的相应的SOPSOP和和BPRBPRoo原始数据的获取原始数据的获取oo漏项、偏差的处理漏
16、项、偏差的处理23Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.23.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 验证报告验证报告o每一验证阶段都应有验证报告o报告至少包括：oo结论结论oo范围范围oo对验证结果的审核对验证结果的审核oo对偏差和漏项的评价和纠正措施的落实对偏差和漏项的评价和纠正措施的落实oo讨论讨论oo偏差和漏项及纠正措施汇总表偏差和漏项及纠正措施汇总表24Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.24.田玉柱 Thursday, July 25, 2024o无菌兽药生产验证无菌兽药生产验证无菌兽药的生产原则无菌兽药的生产原
17、则无菌兽药的生产原则无菌兽药的生产原则无菌兽药的生产原则无菌兽药的生产原则： 无菌兽药的生产应符合特殊要求，以使微生物、粒子无菌兽药的生产应符合特殊要求，以使微生物、粒子无菌兽药的生产应符合特殊要求，以使微生物、粒子和热原的污染风险降至最低程度。成功的关键很大程度上和热原的污染风险降至最低程度。成功的关键很大程度上和热原的污染风险降至最低程度。成功的关键很大程度上取决于有关人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质取决于有关人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质取决于有关人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，这类兽药的生产必须严格按照精心制订量保证极为重要，这类兽药的生产必须
18、严格按照精心制订量保证极为重要，这类兽药的生产必须严格按照精心制订并经过验证的制备方法及规程进行。并经过验证的制备方法及规程进行。并经过验证的制备方法及规程进行。 产品的无菌或其它质量指标绝不能仅仅依赖于任何形产品的无菌或其它质量指标绝不能仅仅依赖于任何形产品的无菌或其它质量指标绝不能仅仅依赖于任何形产品的无菌或其它质量指标绝不能仅仅依赖于任何形产品的无菌或其它质量指标绝不能仅仅依赖于任何形产品的无菌或其它质量指标绝不能仅仅依赖于任何形式的最终作业或成品检验。式的最终作业或成品检验。式的最终作业或成品检验。式的最终作业或成品检验。式的最终作业或成品检验。式的最终作业或成品检验。25Thursd
19、ay, July 25, 2024西南药业 钱应璞.25.田玉柱 Thursday, July 25, 2024o生产特点与检查重点生产特点与检查重点生产特点与检查重点生产特点与检查重点 无菌兽药的制造过程分两类无菌兽药的制造过程分两类无菌兽药的制造过程分两类无菌兽药的制造过程分两类生产过程为非无菌操作，最终通过灭菌手段对产品除菌。生产过程为非无菌操作，最终通过灭菌手段对产品除菌。如大容量注射剂、最终使用湿热灭菌的普通水针剂、多如大容量注射剂、最终使用湿热灭菌的普通水针剂、多数口服液产品等。数口服液产品等。生产过程为无菌操作，最终制品无灭菌程序，制造过程生产过程为无菌操作，最终制品无灭菌程序，
20、制造过程的无菌操作保证制品无菌。如最终不能采用热处理灭菌的无菌操作保证制品无菌。如最终不能采用热处理灭菌的口服液、水针、粉针和冻干粉针剂等。的口服液、水针、粉针和冻干粉针剂等。26Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.26.田玉柱 Thursday, July 25, 2024qq最终可灭菌的无菌制品生产验证的检查重点最终可灭菌的无菌制品生产验证的检查重点最终可灭菌的无菌制品生产验证的检查重点最终可灭菌的无菌制品生产验证的检查重点 （采用非无菌操作方法制造的口服液、水针剂、大容量注射采用非无菌操作方法制造的口服液、水针剂、大容量注射剂等无菌兽药剂等无菌兽药） 最终可灭
21、菌制品对生产过程的微生物控制要求不高，制品最终可灭菌制品对生产过程的微生物控制要求不高，制品最后依靠一个灭菌工艺来保证制品的无菌性。因此，制品的生最后依靠一个灭菌工艺来保证制品的无菌性。因此，制品的生产验证检查的重点是放在对产品的产验证检查的重点是放在对产品的灭菌过程的完整性灭菌过程的完整性进行验证进行验证上。并同时考察确认最终可灭菌制品的包装容器与密封情况。上。并同时考察确认最终可灭菌制品的包装容器与密封情况。装置的严密性，以及制品的稳定性。而对生产过程中的每一工装置的严密性，以及制品的稳定性。而对生产过程中的每一工艺过程的微生物的控制的检查则可较弱。艺过程的微生物的控制的检查则可较弱。27
22、Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.27.田玉柱 Thursday, July 25, 2024rr采用无菌制造过程的检查内容采用无菌制造过程的检查内容采用无菌制造过程的检查内容采用无菌制造过程的检查内容（采用无菌操作方法制造的口服液、水针剂、粉针剂、冻干剂（采用无菌操作方法制造的口服液、水针剂、粉针剂、冻干剂等等） 由于兽药制造过程的最终没有灭菌工艺可以依赖，仅靠生由于兽药制造过程的最终没有灭菌工艺可以依赖，仅靠生产过程采取的工艺控制措施。因而需要对无菌制造过程中的每产过程采取的工艺控制措施。因而需要对无菌制造过程中的每一个工艺过程、每一个重要操作步骤都分别验证，
23、并应有完整一个工艺过程、每一个重要操作步骤都分别验证，并应有完整的验证方案，最终还应由模拟分装试验的结果来综合判断无菌的验证方案，最终还应由模拟分装试验的结果来综合判断无菌制造工艺的验证结果。检查应围绕验证工作对无菌制造的保证制造工艺的验证结果。检查应围绕验证工作对无菌制造的保证程度进行。程度进行。28Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.28.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 检查兽药制造工艺平面是否满足要求检查兽药制造工艺平面是否满足要求 应围绕控制微生物污染进行设计布置；应围绕控制微生物污染进行设计布置； 检查无菌制造厂房的装修及材料检查无
24、菌制造厂房的装修及材料 选材适当、易于清洁、可耐消毒、满足生产工艺的特殊要选材适当、易于清洁、可耐消毒、满足生产工艺的特殊要求；求； 检查无菌制造对生产设备的特殊要求检查无菌制造对生产设备的特殊要求 与无菌兽药、包装容器和密封零件相接触的设备表面也应与无菌兽药、包装容器和密封零件相接触的设备表面也应是无菌的。是无菌的。 29Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.29.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 检查无菌制造对工艺用水的要求检查无菌制造对工艺用水的要求 不含微生物和热原物质的水。不含微生物和热原物质的水。 检查无菌制造对空调净化的要求检查无菌
25、制造对空调净化的要求 空气悬浮粒子含量、室内环境温度和空气悬浮粒子含量、室内环境温度和 相对湿度应能够适应微生物控制的需要；相对湿度应能够适应微生物控制的需要； 检查无菌制造对工业气体的要求检查无菌制造对工业气体的要求 粒子和微生物应具有高质量。与产品容器和密封件或产品粒子和微生物应具有高质量。与产品容器和密封件或产品接触表面相接触的气体均应经过除菌过滤处理。接触表面相接触的气体均应经过除菌过滤处理。 30Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.30.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 检查无菌制造对环境卫生的要求检查无菌制造对环境卫生的要求 要求使
26、用多种清洁剂对制造环境进行适当消毒和灭菌处要求使用多种清洁剂对制造环境进行适当消毒和灭菌处理，无菌操作区应定期使用气体灭菌处理（甲醛或戊二醛），理，无菌操作区应定期使用气体灭菌处理（甲醛或戊二醛），需无菌制造环境需无菌制造环境。 检查无菌制造对人员的要求检查无菌制造对人员的要求 人员经过专门培训，必须穿无菌服，如患病状况会影响人员经过专门培训，必须穿无菌服，如患病状况会影响产品质量，需更换工作。产品质量，需更换工作。 检查无菌制造系统综合能力检查无菌制造系统综合能力 药物组份、无菌药物的容器和密封零件需经除菌或灭菌药物组份、无菌药物的容器和密封零件需经除菌或灭菌处理。处理。 31Thursda
27、y, July 25, 2024西南药业 钱应璞.31.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 检查无菌制造工艺过程的完整性检查无菌制造工艺过程的完整性 应对无菌制造工艺过程的时效加以限制、严格控制生产应对无菌制造工艺过程的时效加以限制、严格控制生产过程（例如生产用品的灭菌工艺、兽药的无菌分装工艺、兽过程（例如生产用品的灭菌工艺、兽药的无菌分装工艺、兽药液体和工艺用水除菌过滤的完整性）。药液体和工艺用水除菌过滤的完整性）。oo综合性培养基模拟分装试验综合性培养基模拟分装试验综合性培养基模拟分装试验综合性培养基模拟分装试验 通过该实验证明在无菌兽药分装过程中所采用的各种方通过该实
28、验证明在无菌兽药分装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平具有达到合格标准的法和各种规程，防止微生物污染的水平具有达到合格标准的能力能力 。32Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.32.田玉柱 Thursday, July 25, 2024oo无菌制造用工艺平面检查原则无菌制造用工艺平面检查原则无菌制造用工艺平面检查原则无菌制造用工艺平面检查原则（设计确认）（设计确认） 检查确认未经卫生处理的污染检查确认未经卫生处理的污染( (脏脏) )物料在工艺过程中物料在工艺过程中是否可能产生交叉污染；是否可能产生交叉污染； 检查确认工艺平面的设计对生产工艺管理
29、过程是否方便检查确认工艺平面的设计对生产工艺管理过程是否方便合理合理 、安全可靠，而且有利于无菌管理；、安全可靠，而且有利于无菌管理； 检查确认无菌兽药生产线的净化空调系统设计，是否已检查确认无菌兽药生产线的净化空调系统设计，是否已针对无菌兽药制造工艺特性，对同属一个生产线的无菌操作区针对无菌兽药制造工艺特性，对同属一个生产线的无菌操作区与非无菌操作区之间的区别与联系加以特别考虑？是否有利于与非无菌操作区之间的区别与联系加以特别考虑？是否有利于微生物控制？是否根据生产管理安全、方便节约能耗、微生物控制？是否根据生产管理安全、方便节约能耗、33Thursday, July 25, 2024西南药
30、业 钱应璞.33.田玉柱 Thursday, July 25, 2024运行可靠等综合考虑，合理的区别设置净化区域和配置有与运行可靠等综合考虑，合理的区别设置净化区域和配置有与其相适应的空调系统。净化分区的设计应着重体现出净化空其相适应的空调系统。净化分区的设计应着重体现出净化空调净化系统对无菌操作过程的无菌保证程度。调净化系统对无菌操作过程的无菌保证程度。 检查工艺平面图中洁净区内功能房的布置情况，原则检查工艺平面图中洁净区内功能房的布置情况，原则上应是优先布置无菌操作区，各功能房间的布置应围绕提高上应是优先布置无菌操作区，各功能房间的布置应围绕提高无菌保证程度无菌保证程度考虑。同时，还应使
31、生产过程尽量的流畅；考虑。同时，还应使生产过程尽量的流畅； 在生产工艺平面图和空调净化系统划分的确认过程中，在生产工艺平面图和空调净化系统划分的确认过程中，要注意洁净等级的概念与无菌要注意洁净等级的概念与无菌区域划分的概念的区别。区域划分的概念的区别。34Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.34.田玉柱 Thursday, July 25, 2024检查中应特别强调无菌制造用的工艺平面布置应严格体检查中应特别强调无菌制造用的工艺平面布置应严格体现出未经过消毒灭菌处理的物料不可能进入无菌室内现出未经过消毒灭菌处理的物料不可能进入无菌室内( (例如例如不应将原液罐送入无
32、菌操作区内再过滤不应将原液罐送入无菌操作区内再过滤) )，消毒灭菌处理后，消毒灭菌处理后的物料不应再经过非无菌操作区而受到再污染（例如无菌的物料不应再经过非无菌操作区而受到再污染（例如无菌服灭菌处理后应直接出现在无菌操作区等）。清洗验证和服灭菌处理后应直接出现在无菌操作区等）。清洗验证和灭菌验证的完整程度。灭菌验证的完整程度。35Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.35.田玉柱 Thursday, July 25, 2024二、设备二、设备/ /系统验证检查系统验证检查36Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.36.田玉柱 Thursday
33、, July 25, 2024检查设备验证的范围检查设备验证的范围q生产设备生产设备（根据不同的兽药判断（根据不同的兽药判断）q实验室设备实验室设备q公用工程设施公用工程设施 水系统水系统( (自来水、纯化水、注射用水自来水、纯化水、注射用水) ) 空调系统空调系统(HVAC) (HVAC) 工业气体（压缩空气系统、氮气等）工业气体（压缩空气系统、氮气等） 真空系统真空系统 蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽）蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽） 输、配电系统等输、配电系统等 设备验证的主要内容设备验证的主要内容 ( (安装确认与运行确认安装确认与运行确认) )37Thursday, July 25, 2024西南药
34、业 钱应璞.37.田玉柱 Thursday, July 25, 2024设备验证检查的主要内容 (安装确认与运行确认)权威机构权威机构权威机构权威机构GMPGMP38Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.38.田玉柱 Thursday, July 25, 2024o安装确认技术资料附件的完整情况检查安装确认技术资料附件的完整情况检查设备图纸设备图纸 合格证书合格证书 操作手册操作手册备品备件清单备品备件清单 压力容器检定证压力容器检定证 开箱验收记录开箱验收记录 设备安装检查记录设备安装检查记录安装图安装图工艺流程图工艺流程图 材质报告材质报告39Thursday,
35、July 25, 2024西南药业 钱应璞.39.田玉柱 Thursday, July 25, 2024报告中应具有：报告中应具有：q确认过程的详细描述确认过程的详细描述q确认结果的统计与分析确认结果的统计与分析q确认结论确认结论检查设备验证( (安装确认与运行确认安装确认与运行确认) )报告40Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.40.田玉柱 Thursday, July 25, 2024检查验证后设备或系统出现变更和控制的文件检查验证后设备或系统出现变更和控制的文件qq目的目的 设备或系统最初的验证已为变更的控制奠定了基础，为设备或系统最初的验证已为变更的控制奠
36、定了基础，为了保证设备或系统始终处于已验证合格的状态，应对每一变了保证设备或系统始终处于已验证合格的状态，应对每一变更实施控制更实施控制; ;qq方法方法 当设备或系统发生任何修改或变更时，应进行一次全面当设备或系统发生任何修改或变更时，应进行一次全面评估。评估必须有充足、详细的文件支持，并按审批程序得评估。评估必须有充足、详细的文件支持，并按审批程序得到认可，以便确认变更后设备或系统是否仍处于已验证状态，到认可，以便确认变更后设备或系统是否仍处于已验证状态，如果验证合格的状态已改变，应对其进行再验证。如果验证合格的状态已改变，应对其进行再验证。41Thursday, July 25, 202
37、4西南药业 钱应璞.41.田玉柱 Thursday, July 25, 2024三、典型设备验证实例三、典型设备验证实例42Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.42.田玉柱 Thursday, July 25, 2024( ( ( (一一一一) ) ) )蒸汽灭菌机验证蒸汽灭菌机验证蒸汽灭菌机验证蒸汽灭菌机验证( (湿热灭菌效果试验湿热灭菌效果试验) )o蒸汽灭菌机系统流程图蒸汽灭菌机系统流程图蒸汽灭菌机系统流程图蒸汽灭菌机系统流程图纯蒸汽纯蒸汽纯蒸汽纯蒸汽一般蒸汽一般蒸汽一般蒸汽一般蒸汽空气空气空气空气下水下水下水下水水水水水高效空气高效空气高效空气高效空气过滤器
38、过滤器过滤器过滤器无菌空气无菌空气无菌空气无菌空气过滤器过滤器过滤器过滤器过滤器过滤器过滤器过滤器调压阀调压阀调压阀调压阀换热器换热器换热器换热器水环式真空泵水环式真空泵水环式真空泵水环式真空泵温度记录仪温度记录仪温度记录仪温度记录仪安全阀安全阀安全阀安全阀安全阀安全阀安全阀安全阀灭菌室灭菌室灭菌室灭菌室疏水阀疏水阀疏水阀疏水阀夹套夹套夹套夹套蒸汽过滤器蒸汽过滤器蒸汽过滤器蒸汽过滤器压力表压力表压力表压力表单向阀单向阀单向阀单向阀43Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.43.田玉柱 Thursday, July 25, 2024q试验器材试验器材 - -标准温度计；
39、标准温度计； - -热电偶热电偶( (已校验已校验) )； - -多点温度记录仪；多点温度记录仪； - -冰浴、油浴；冰浴、油浴； -U-U形管水银真空计；形管水银真空计； - -耐压软管耐压软管( (与真空计接口配与真空计接口配) )； - -生物指示剂生物指示剂_ _耐热标准菌：耐热标准菌： 嗜热脂肪杆菌（嗜热脂肪杆菌（B.StearothemophilusB.Stearothemophilus） - -被灭菌物被灭菌物( (玻璃瓶、铝盖、胶塞、工具、器具、衣物等玻璃瓶、铝盖、胶塞、工具、器具、衣物等) )；44Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.44.田玉柱
40、Thursday, July 25, 2024q热分布试验热分布试验 试验方法试验方法试验方法试验方法 将热电偶编号安置于灭菌机内指定位置，按将热电偶编号安置于灭菌机内指定位置，按121,15121,15分钟的灭菌程序操作，连续进行分钟的灭菌程序操作，连续进行3 3次，次，确认结果的重现性。确认结果的重现性。在此基础上分析确定灭菌室内冷点位置。在此基础上分析确定灭菌室内冷点位置。 判断标准判断标准判断标准判断标准 各测点温度均达到各测点温度均达到121121，冷点与各测点平均温差不，冷点与各测点平均温差不超过超过2.52.5（内控标准）为合格。（内控标准）为合格。45Thursday, Jul
41、y 25, 2024西南药业 钱应璞.45.田玉柱 Thursday, July 25, 2024142356978101114121315A A断面断面B B断面断面C C断面断面oo灭菌机内热电偶分布示意图灭菌机内热电偶分布示意图注注: :可将灭菌腔室横切为三个断面,A、C面分别靠近进口和出口的两个灭菌车的端面，B面为灭菌室中部的灭菌车的顶角，5、10、15号标准热电偶位于各切面的中心点，16号热电偶位于灭菌机温度控制和记录传感器旁。46Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.46.田玉柱 Thursday, July 25, 2024qq热穿透试验热穿透试验( (
42、负荷试验负荷试验) ) 试验方法试验方法: :待灭菌物每一品种、每一个规格中的每一待灭菌物每一品种、每一个规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行三次灭菌操种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行三次灭菌操作，作，确认结果的重现性。并且确认结果的重现性。并且还应作最大与最小装载方式还应作最大与最小装载方式试验。试验。 判断标准判断标准: :各种组合方式的被灭菌物中，各测点受各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度热温度FH121(FH121(按冷点温差校正后的温度按冷点温差校正后的温度) )，持续时间，持续时间3030分钟以上，此时，应有分钟以上，此时，应有FoFo88。47Thu
43、rsday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.47.田玉柱 Thursday, July 25, 2024q灭菌程序的微生物挑战试验灭菌程序的微生物挑战试验 试验方法试验方法: :将含有将含有10106 6/ml/ml个嗜热脂肪杆菌悬浮菌条个嗜热脂肪杆菌悬浮菌条分别放置于指定各组合待灭菌物中，按设计的灭菌程序分别放置于指定各组合待灭菌物中，按设计的灭菌程序条件灭菌操作，然后恒温培养作无菌检查。条件灭菌操作，然后恒温培养作无菌检查。 标准标准: :药典附录药典附录“无菌检查法无菌检查法”对试验菌条作无菌对试验菌条作无菌检查，结果应为阴性。若结果为阳性，则应查找原因，检查，结果应为阴性
44、。若结果为阳性，则应查找原因，调整灭菌程序，重新试验，最终确定出完全杀灭生物指调整灭菌程序，重新试验，最终确定出完全杀灭生物指示菌的程序条件示菌的程序条件( (温度、时间温度、时间) )。 48Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.48.田玉柱 Thursday, July 25, 2024湿热灭菌机验证的基本要求湿热灭菌机验证的基本要求湿热灭菌机验证的基本要求项项 目目要要 求求仪仪表表热分热分布布1.1.温度检测系统温度检测系统2.2.传感器传感器3.3.压力表压力表4.4.计时器计时器1.1.空载热分布空载热分布2.2.负载热分布负载热分布FoFo值分布值分布热
45、穿透试验热穿透试验 0.50.5 0.50.510%10%1%1%至少用至少用1010支传感器支传感器 11至少用至少用1010支传感器支传感器 11冷点冷点FoFo的平均值之差应的平均值之差应2.52.5最大负载最大负载115115、3131分钟最冷点分钟最冷点Fo8Fo8生物挑战试验生物挑战试验生物指示菌降低生物指示菌降低10106 649Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.49.田玉柱 Thursday, July 25, 2024灭菌器热分布验证图例灭菌器热分布验证图例冰浴0.01油浴121数据采集器参照仪验证仪校准验证仪校准50Thursday, July
46、 25, 2024西南药业 钱应璞.50.田玉柱 Thursday, July 25, 2024( ( ( (二二二二) ) ) )过滤设备的验证过滤设备的验证过滤设备的验证过滤设备的验证 过滤系统无泄漏； 滤器耐压力符合要求； 过滤速度满足要求。51Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.51.田玉柱 Thursday, July 25, 2024o两典型过滤方式 截留过滤过滤液过滤液进水进水膜膜膜膜 层层层层筛孔颗粒截留滤饼效应颗粒截留按尺寸排除与碰撞拦截52Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.52.田玉柱 Thursday, July
47、25, 2024 颗粒截留机理粘附和静电吸附液体中许多小颗粒呈负电荷,能被带正电荷的滤膜捕获溶液PH值的变化会对静电吸附产生影响疏水性作用会对静电吸附产生影响53Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.53.田玉柱 Thursday, July 25, 2024孔径孔径 压力压力(m) ( Mpa)(m) ( Mpa) 0.80 0.11 0.80 0.11 0.65 0.14 0.65 0.14 0.45 0.23 0.45 0.23 0.22 0.310.22 0.31 用适当的液体过滤器，以水湿润滤膜，起泡点试验压用适当的液体过滤器，以水湿润滤膜，起泡点试验压力：
48、力： 0.31 0.31MPa(MPa(密理博公司资料）密理博公司资料）o 液体过滤器验证液体过滤器验证起泡点试验起泡点试验54Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.54.田玉柱 Thursday, July 25, 2024起泡点法定义：气体刚开始通过一个以湿润一定孔径的过滤器 所需的初始压力流体被压过过滤器的孔55Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.55.田玉柱 Thursday, July 25, 2024扩散试验扩散试验 适当液体润湿滤材，用气体加过滤器泡点以下压力适当液体润湿滤材，用气体加过滤器泡点以下压力测测定定由扩散从另一侧逸
49、出的气体或液体确认滤器质量由扩散从另一侧逸出的气体或液体确认滤器质量; ;液体流量试验液体流量试验液体流量试验液体流量试验 适当液体润湿滤材，用气体加压，测定通过滤器的适当液体润湿滤材，用气体加压，测定通过滤器的液体流量，确认滤器的质量液体流量，确认滤器的质量; ;稳压试验稳压试验稳压试验稳压试验 液体润湿，适当压力下切断气源后测定规定时间内压液体润湿，适当压力下切断气源后测定规定时间内压降确认滤器质量。降确认滤器质量。细菌挑战试验细菌挑战试验细菌挑战试验细菌挑战试验 生物指示菌：缺陷微小假单胞生物指示菌：缺陷微小假单胞(Po.diminutn)(Po.diminutn)56Thursday,
50、 July 25, 2024西南药业 钱应璞.56.田玉柱 Thursday, July 25, 2024溶出物试验：溶出物试验： 对蒸馏水的溶出反应；对蒸馏水的溶出反应；洗净试验：洗净试验： 蒸馏水洗净效应；蒸馏水洗净效应；药液适应性试验：药液适应性试验： 对具体品种的药液的适应性对具体品种的药液的适应性气体过滤器的验证气体过滤器的验证 - -压缩空气、贮罐呼吸器（除菌能力）压缩空气、贮罐呼吸器（除菌能力） - -气体过滤器气体过滤器( (疏水性膜疏水性膜) ) 一般用一般用4040WFIWFI6060异丙醇作起泡点试验异丙醇作起泡点试验 ; ;57Thursday, July 25, 20
51、24西南药业 钱应璞.57.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 气体过滤器的起泡点压力：气体过滤器的起泡点压力： 0.1MPa 0.1MPa。58Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.58.田玉柱 Thursday, July 25, 2024四、生产工艺验证检查四、生产工艺验证检查59Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.59.田玉柱 Thursday, July 25, 2024o工艺验证与验证总体系统的关系工艺验证与验证总体系统的关系安装和操作确认安装和操作确认 IQ/OQIQ/OQ性能确认性能确认( (工艺验证工艺
52、验证) )PQ/PVPQ/PV验证总体系统验证总体系统60Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.60.田玉柱 Thursday, July 25, 2024o工艺验证的过程工艺验证的过程工艺验证的过程工艺验证的过程制定工艺过程制定工艺过程公用设施公用设施/附属设备确认附属设备确认安装确认安装确认/操作确操作确认认结果结果性能确认性能确认结果结果已验证的工艺过程已验证的工艺过程工艺过工艺过程制定程制定或修改或修改失败失败原因原因分析分析并不是每次整个过程需要进行重复，应根据需要判定。61Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.61.田玉柱 Thu
53、rsday, July 25, 2024工艺验证检查的主要内容工艺验证检查的主要内容o核心是工艺过程应保证产品质量核心是工艺过程应保证产品质量qq建立文件证明某工艺过程的可靠性和稳定性建立文件证明某工艺过程的可靠性和稳定性o要素：要素：oo所有前期验证都已完成所有前期验证都已完成oo各种生产工艺文件都已具备各种生产工艺文件都已具备oo质量标准质量标准oo取样计划：成品和中间控制取样计划：成品和中间控制oo验证生产次数验证生产次数oo成品稳定性试验成品稳定性试验62Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.62.田玉柱 Thursday, July 25, 2024检查工艺
54、验证应包含的基本文件检查工艺验证应包含的基本文件检查工艺验证应包含的基本文件检查工艺验证应包含的基本文件qq工艺过程的标准及相关培训记录工艺过程的标准及相关培训记录qq批生产记录批生产记录/ /设施的历史记录设施的历史记录qq原材料原材料/ /成品的质量标准成品的质量标准qq质量检验取样计划质量检验取样计划qq实验室测试方法实验室测试方法, ,相关的方法验证及培训相关的方法验证及培训 记录记录63Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.63.田玉柱 Thursday, July 25, 2024q能满足工艺过程的正常运行能满足工艺过程的正常运行能满足工艺过程的正常运行能
55、满足工艺过程的正常运行q可收集工艺过程相关的所有重要数据可收集工艺过程相关的所有重要数据可收集工艺过程相关的所有重要数据可收集工艺过程相关的所有重要数据q评审批生产记录中的以下内容评审批生产记录中的以下内容评审批生产记录中的以下内容评审批生产记录中的以下内容 - -工艺过程与要求是否一致工艺过程与要求是否一致 - -所有关键过程的文件记录所有关键过程的文件记录 - -关键数据如数量的计算等关键数据如数量的计算等 - -对于关键的工序要有足够的详细说明，以保证工对于关键的工序要有足够的详细说明，以保证工艺过程严格地重现艺过程严格地重现检查批生产记录检查批生产记录（链接）（链接）64Thursda
56、y, July 25, 2024西南药业 钱应璞.64.田玉柱 Thursday, July 25, 2024q比较典型的批记录差错：比较典型的批记录差错： - -设定点的单一数据设定点的单一数据 - -原材料的供应商及改变未经过确认原材料的供应商及改变未经过确认q正确的条件正确的条件 - -所有的设定包括一个范围或允许的所有的设定包括一个范围或允许的 公差与要求是否一致公差与要求是否一致 - -对于供应商及原材料的质量标准，对于供应商及原材料的质量标准， 必须经过验证确认必须经过验证确认65Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.65.田玉柱 Thursday, Ju
57、ly 25, 2024qq编制工艺过程操作程序及设备标准操作程序；编制工艺过程操作程序及设备标准操作程序；qq确认与生产相关的人员均已得到培训确认与生产相关的人员均已得到培训qq如果操作设定包含在标准程序中，则必须如果操作设定包含在标准程序中，则必须 严格执行操作程序；严格执行操作程序；qq如果可能，最好用批生产记录和标准如果可能，最好用批生产记录和标准 操作程序共同来确认生产过程；操作程序共同来确认生产过程；标准操作程序及培训记录的确认标准操作程序及培训记录的确认标准操作程序及培训记录的确认标准操作程序及培训记录的确认66Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.66.
58、田玉柱 Thursday, July 25, 2024q工艺流程复核与确认包括的内容工艺流程复核与确认包括的内容工艺流程复核与确认包括的内容工艺流程复核与确认包括的内容： - -设备设备 - -仪表和控制系统仪表和控制系统 - -原材料和中间产品原材料和中间产品 - -批生产记录和设备历史记录批生产记录和设备历史记录 - -标准操作程序标准操作程序 - -中间产品和成品的检验中间产品和成品的检验工艺流程的复核与确认工艺流程的复核与确认67Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.67.田玉柱 Thursday, July 25, 2024检查工艺验证的取样计划检查工艺验证
59、的取样计划q对于取得的每一个样品，要确保有对对于取得的每一个样品，要确保有对 该样品合适的分析方法；该样品合适的分析方法；q如果工艺过程中的分析测试尚不充分，如果工艺过程中的分析测试尚不充分， 不适合我们了解工艺参数差异可能产生不适合我们了解工艺参数差异可能产生 的影响，则须进行补充测试；的影响，则须进行补充测试；68Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.68.田玉柱 Thursday, July 25, 2024- -仪表及校验清单仪表及校验清单 - -标准操作程序标准操作程序 - -设备及其验证状况设备及其验证状况 - -检验方法验证状况检验方法验证状况 - -批
60、生产记录批生产记录 - -关键的工艺参数关键的工艺参数 - -原材料的确认原材料的确认 - -实验室测试结果实验室测试结果 - -性能确认结果汇总性能确认结果汇总检查工艺验证方案检查工艺验证方案69Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.69.田玉柱 Thursday, July 25, 2024q按照确定的验证方案执行验证过程按照确定的验证方案执行验证过程q报告与报告与IQ/OQIQ/OQ相同相同q在报告中确保对于每一个可能的工艺参数的相互在报告中确保对于每一个可能的工艺参数的相互影响所造成的结果进行说明影响所造成的结果进行说明q对于非经常进行生产的产品，每次实施验证
61、前必对于非经常进行生产的产品，每次实施验证前必须确认验证的条件处于已校准状态须确认验证的条件处于已校准状态 检查验证方案的执行情况和报告检查验证方案的执行情况和报告70Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.70.田玉柱 Thursday, July 25, 2024五、设备的清洁验证71Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.71.田玉柱 Thursday, July 25, 2024目前制药业普遍接受的限度标准：目前制药业普遍接受的限度标准： 1.1.分析方法客观能达到的灵敏度，如浓分析方法客观能达到的灵敏度，如浓 度限度度限度10PPM(1
62、/1000 000)10PPM(1/1000 000) 2. 2.生物活性的限度，治疗剂量的生物活性的限度，治疗剂量的1/10001/1000 3. 3.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；vv 检测方法的灵敏度（检测方法的灵敏度（10 10 ppmppm）vv 兽药的生物活性（兽药的生物活性（1/10001/1000）vv 检查的方便性及可行性。检查的方便性及可行性。据报导，据报导， 人员对光滑的表面人员对光滑的表面目检能达到目检能达到 1 4g/cm1 4
63、g/cm2 2的水平的水平。 设备的清洁验证设备的清洁验证72Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.72.田玉柱 Thursday, July 25, 2024v 以浓度限度以浓度限度10mg/kg,10mg/kg,即即10 10 ppmppm为限度的合格标准为限度的合格标准营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准。为参照标准。 采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当
64、循环回流。洗水样应经过适当循环回流。73Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.73.田玉柱 Thursday, July 25, 2024v 以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准。 一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准。 特殊品种有特殊要求，国家兽药行政主管部门没有具体规定。74Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.74.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下微生物污染限度 表面样：50CFU/棉签 水样：25CFU/ml （最终淋洗水） 无菌制剂的标准则可参
65、照GMP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。75Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.75.田玉柱 Thursday, July 25, 2024配液罐 300 L清洁用水清洁用水循循环环泵泵清洁规程要点清洁规程要点排放口排放口图例图例快接口快接口用纯化水配制用纯化水配制0.2% NaOH 100L0.2% NaOH 100L经物料管吸入配液罐经物料管吸入配液罐边搅拌、边回流边搅拌、边回流1515分钟分钟回流结束，关阀门回流结束，关阀门C C更换管路系统更换管路系统A AB BC CD D喷淋球喷淋球配液罐换品种及长期 不用开车清洁程序清洁方法示意
66、清洁方法示意清洁方法示意清洁方法示意76Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.76.田玉柱 Thursday, July 25, 2024设备清洁验证最差条件参数选择设备清洁验证最差条件参数选择77Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.77.田玉柱 Thursday, July 25, 20241.1.确定检验方法确定检验方法 a. a.棉棉签签擦擦拭拭、溶溶媒媒冲冲洗洗样样：样样品品用用HPLCHPLC或或灵灵敏敏度度类类似似的方法进行检测。的方法进行检测。 b. b.最最终终冲冲洗洗水水样样：样样品品用用紫紫外外分分光光光光度度法法进进行
67、行检检测测，同同时用冲洗用水做空白对照。时用冲洗用水做空白对照。 c. c. 微生物样：微生物样：用菌落计数法进行检测。用菌落计数法进行检测。2.2.取样方法的确定取样方法的确定 A.A.化学验证取样化学验证取样 a. a.棉签擦拭取样棉签擦拭取样 针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于78Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.78.田玉柱 Thursday, July 25, 2024评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。 b. b.溶媒冲洗取样溶媒冲洗取样 采采用用对对活活性性成成
68、分分溶溶解解效效果果好好、安安全全无无毒毒的的溶溶媒媒，冲冲洗洗设设备备内内表表面面，评评价价活活性性成成分分在在整整个个设设备备内内表表面面 （或或与与物物料接触部位）的潜在残留量。料接触部位）的潜在残留量。 c. c.最终冲洗水取样最终冲洗水取样 用用最最终终冲冲洗洗用用水水作作为为样样品品进进行行检检测测，评评价价水水溶溶性性成成分分（包括清洁剂）的潜在残留量。（包括清洁剂）的潜在残留量。79Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.79.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 B.B.微生物验证取样微生物验证取样 微微生生物物取取样样在在化化学学取
69、取样样之之前前进进行行，应应与与化化学学验验证证取取样样在在不同的取样点取样。不同的取样点取样。 a.a.棉签擦拭法取样棉签擦拭法取样 评价最难清洗部位微生物污染情况。将无菌棉签用灭菌评价最难清洗部位微生物污染情况。将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，在最难清洗部位擦拭取样。生理盐水润湿，在最难清洗部位擦拭取样。 b.b.最终冲洗水取样最终冲洗水取样 评价整个设备表面微生物污染情况。用冲洗用水做空白评价整个设备表面微生物污染情况。用冲洗用水做空白对照，检测最终冲洗水中的微生物数量。对照，检测最终冲洗水中的微生物数量。80Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.80.田玉柱 T
70、hursday, July 25, 20243.3.取样回收率试验取样回收率试验 用用参参照照检检测测对对象象的的对对照照品品配配制制一一定定浓浓度度的的标标准准液液，定定量量涂涂布布于于和和设设备备材材质质相相同同或或类类似似的的材材料料表表面面上上，模模拟拟生生产产实实际际情情况况，用用确确定定的的取取样样方方法法进进行行取取样样、检检测测。计计算算测测定定结结果果与与实实际际加加入入量量的的比比值值作作为为回回收收率率。每每种种取取样样方方法法应应至至少少进进行行3 3次次回回收收率率试试验验，取取计计算算结结果果的的平平均均值值作作为为取取样样方方法的回收率。法的回收率。 若若不不进进
71、行行回回收收率率试试验验，则则取取样样方方法法的的回回收收率率一一般般取取50% 50% 。81Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.81.田玉柱 Thursday, July 25, 20244.4.确定残余物限量标准确定残余物限量标准 A. A.化学样品可接受标准化学样品可接受标准化学样品可接受标准化学样品可接受标准 a. a.参参照照产产品品生生产产结结束束，按按规规定定的的清清洁洁程程序序清清洁洁设设备备，首首先先对对设设备备表表面面进进行行外外观观检检查查，应应无无可可见见残残留留物物或或残残留留物物气味。气味。 b. b.棉棉签签擦擦拭拭法法取取样样，每每
72、一一取取样样棉棉签签最最大大允允许许残残留留量量（g g）计算公式为：）计算公式为： 82Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.82.田玉柱 Thursday, July 25, 2024 c. c.溶媒冲洗取样，每溶媒冲洗取样，每mlml冲洗溶媒中的最大允许残留冲洗溶媒中的最大允许残留量（量（g g）计算公式为：）计算公式为： d. d.最终冲洗水取样：以冲洗用水做对照，用紫外分光最终冲洗水取样：以冲洗用水做对照，用紫外分光光度法进行分析，在波长光度法进行分析，在波长210210360nm360nm范围内，吸收度应范围内，吸收度应不超过不超过0.030.03。B.B
73、.微生物取样可接受标准微生物取样可接受标准 a. a.棉棉 签签 取取 样样 法：法：50 CFU/50 CFU/每个棉签每个棉签 b. b.最终冲洗水取样：最终冲洗水取样：25 CFU/ml25 CFU/ml83Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.83.田玉柱 Thursday, July 25, 20245 5. .取样计划取样计划A.A.取样点位置的确定取样点位置的确定 a. a.棉签擦拭法：棉签擦拭法：应选择最难清洗的部位作为取样点。应选择最难清洗的部位作为取样点。根据设备构造、设备与物料接触的表面、实际经验判断根据设备构造、设备与物料接触的表面、实际经验判
74、断设备最难清洗的部位。设备最难清洗的部位。 b. b.溶媒冲洗法：溶媒冲洗法：将设备内表面用溶媒冲洗后，取冲洗将设备内表面用溶媒冲洗后，取冲洗液作为检测样品。液作为检测样品。 c. c.最终冲洗水：最终冲洗水：设备最后一次用水冲洗后，取冲洗水设备最后一次用水冲洗后，取冲洗水作为检测样品，以冲洗用水做空白对照。清洁验证取样作为检测样品，以冲洗用水做空白对照。清洁验证取样点确认附表。点确认附表。84Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.84.田玉柱 Thursday, July 25, 2024B B. .验证检测次数验证检测次数 检检测测对对象象所所对对应应的的产产品品
75、连连续续生生产产3 3批批，每每批批清清洁洁后后，均均应按本验证方案进行验证。应按本验证方案进行验证。6.6.表面残留物合格标准计算表面残留物合格标准计算 例：某产品，最小设计批量例：某产品，最小设计批量1000L1000L，配制系统内表面，配制系统内表面积积10M10M2 2，CIPCIP淋洗液中允许产品残留为淋洗液中允许产品残留为10ppm10ppm，问表面残留，问表面残留物合格标准为多少？物合格标准为多少？ 解：设表面残留物合格标准为解：设表面残留物合格标准为Xmg/cmXmg/cm2 2 10ppm=10mg/L 10ppm=10mg/L X 10 x10 X 10 x104 4 =
76、10mg/L 1000L= 10mg/L 1000L X = 0.1mg/cm X = 0.1mg/cm2 2 设安全因子为设安全因子为1010，则合格标，则合格标准应为准应为0.01mg/cm0.01mg/cm2 285Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.85.田玉柱 Thursday, July 25, 2024验证文件体系验证文件体系管管理理标标准准验验证证方方案案验验证证报报告告验验证证合合格格证证书书验验证证管管理理规规程程验验证证方方案案编编制制规规程程验验证证报报告告编编制制规规程程验证验证计划计划纯纯化化水水系系统统验验证证 净净化化空空调调系系统统
77、验验证证 验证验证委委员会颁员会颁关关键键设设备备验验证证 口口服服固固体体制制剂剂产产品品验验证证压压缩缩空空气气系系统统验验证证 INSTALLATIONQUALIFICATIONKALIBRIERUNGOPERATIONALQUALIFICATIONPERFORMANCEQUALIFICATIONCLEANINGVALIDATIONMAINTENANCEQUALIFICATION容容器器及及设设备备清清洁洁验验证证 方案方案批准批准口口服服固固体体制制剂剂工工艺艺验验证证验证的文件洁洁净净厂厂房房验验证证 86Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.86.田玉柱
78、Thursday, July 25, 2024验证方案验证报告厂房、设施厂房、设施及设备验证及设备验证清洁验证清洁验证工艺、产品验证工艺、产品验证公用公用系统系统关键关键设备设备洁净厂房压缩空气系统纯化水系统空气净化系统喷雾干燥制粒机冻干柜三维摆动混合机灌封机配料罐三维混合机非最终灭菌产品验证最终灭菌产品验证外用制剂产品验证洁净厂房与纯化水系统臭氧消毒颗粒包装机工艺用水贮罐、管道系统清洗消毒固体制剂工艺验证验证的项目及内容87Thursday, July 25, 2024西南药业 钱应璞.87.田玉柱 Thursday, July 25, 2024验证要求与结果要求要求要求工艺工艺工艺清洁清洁
79、厂房设厂房设施施/设备设备清洗方法能避免清洗方法能避免产品的交叉污染产品的交叉污染工艺条件、技术参工艺条件、技术参数、质量标准经确数、质量标准经确认，产品工艺可靠认，产品工艺可靠设备性能满足产品生设备性能满足产品生产工艺及质量要求产工艺及质量要求纯化水各项质量纯化水各项质量指标均符合要求指标均符合要求压差、温湿度、沉压差、温湿度、沉降菌、尘埃粒子数降菌、尘埃粒子数检测结果，均符合检测结果，均符合洁净度规定洁净度规定通过验证，证明洁净厂房、空调净化系统、纯化水系统、压缩空气系统均符合GMP的要求，主要设备能满足规定的生产工艺要求，产品工艺可靠、重现性好，能够生产出质量合格的兽药。验证的标准与结果评价
