药物相互作用与案例分析

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1、药物相互作用与案例分析药物相互作用与案例分析药物相互作用与案例分析药物相互作用与案例分析北京大学第一医院北京大学第一医院 崔一民崔一民合并用合并用药（ （药物相互作用）物相互作用）遗传的因素的因素环境的因素境的因素病病态？PKPK的个体差异的个体差异 PD的个体差异的个体差异药物治物治疗效果的个体差异效果的个体差异合并用合并用药（ （药物相互作用）物相互作用）遗传的因素的因素病病态？环境的因素境的因素影响影响药物治物治疗的因素的因素CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其他其他14%人肝脏细胞色素人肝脏细胞色素 P450 亚型及比例亚

2、型及比例由由CYP3A代谢的药物代谢的药物催眠镇静药催眠镇静药三唑仑三唑仑, 咪达唑仑咪达唑仑抗焦虑药抗焦虑药阿普唑仑阿普唑仑, 地西泮地西泮抗抑郁药抗抑郁药米帕明米帕明, 阿米替林阿米替林抗癫痫药抗癫痫药卡马西平卡马西平抗心律不齐药抗心律不齐药胺碘酮胺碘酮, 利多卡因利多卡因, 喹尼丁喹尼丁, 普罗帕酮普罗帕酮, 丙吡胺丙吡胺Ca拮抗剂拮抗剂硝苯地平硝苯地平, 地尔硫卓地尔硫卓, 维拉帕米维拉帕米抗高血脂药抗高血脂药辛伐他汀辛伐他汀, 西立伐他汀西立伐他汀(1997-2001)抗组胺药抗组胺药特非那丁特非那丁(1985-1998), 阿司咪唑阿司咪唑(1988-1999,部分国家部分国家)

3、)抗溃疡药抗溃疡药奥美拉唑奥美拉唑抗菌药抗菌药红霉素红霉素, 交沙霉素交沙霉素, 克拉霉素克拉霉素, 罗红霉素罗红霉素免疫抑制剂免疫抑制剂环孢菌素环孢菌素， 他克莫司他克莫司激素类药物激素类药物十一烷酸睾酮十一烷酸睾酮, 可的松可的松, 黄体酮黄体酮, 他莫昔芬他莫昔芬, 乙炔雌二乙炔雌二醇醇抑制抑制CYP3A的药物的药物抗真菌药（抗真菌药（azole类）类）酮康唑酮康唑， 咪康唑咪康唑， 伊曲康唑伊曲康唑， 氟康唑氟康唑抗菌药（大环内酯类）抗菌药（大环内酯类）红霉素红霉素， 克拉霉素克拉霉素抗溃疡药抗溃疡药西米替丁西米替丁CYP3A的诱导剂（用人肝细胞进行的研究）的诱导剂（用人肝细胞进行的研

4、究）药药 物物CYP3A活性比（与对照比较）活性比（与对照比较）利福平利福平3.7-24.0地塞米松地塞米松3.4-11.7苯巴比妥苯巴比妥4.0-33.0苯妥英苯妥英5.0-8.0磺吡酮磺吡酮6.0卡马西平卡马西平16.0Ca拮抗剂与伊曲康唑拮抗剂与伊曲康唑 病例病例 患者：患者：68岁，女性。高血压。 经经过过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用异曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用异曲康唑 2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用异曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。不良反应的机制不良反应的机制 1）二氢

5、吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿 钙拮抗剂的降压效果，抗心脏狭窄等效果主要是因为这一类药物具有血血管管扩扩张张作作用用。如果血管扩张过度，会出现面色潮红，眩晕，低血压，头痛等不良反应。下肢浮肿是二氢吡啶类钙拮抗剂的特异性的不良反应，出现频率5%以下，也有报道10%以下。这种药物不良反应，当血中药物浓度越高，出现的危险性越高。2）azole类抗真菌药抑制钙拮抗剂的代谢 二 氢 吡 啶 类 钙 拮 抗 剂 的 代 谢 ， 主 要 与 药 物 代 谢 酶cytochrome P450中的CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关。而且，CYP3A4的含量及活性

6、存在着很大的个体差异，可达10倍以上，CYP3A4的活性还随着年龄的增长而减弱。Ca拮抗剂与伊曲康唑拮抗剂与伊曲康唑Ca拮抗剂与伊曲康唑拮抗剂与伊曲康唑 使用时注意事项使用时注意事项 由由于于异异曲曲康康唑唑的的抑抑制制作作用用从从给给药药后后开开始始一一直直持持续续24小小时时，即即使使把把服服药药时时间间错错开开也也不不能能避避免免药药物物间间的的相相互互作作用用。由由于于可可能能引引起起过过度度的的降降压压效效果果，应应尽尽量量避避免免这这些些药药物物的的合合并用药。并用药。 在在必必需需合合并并应应用用的的场场合合，应应减减少少钙钙拮拮抗抗剂剂的的用用量量，并并密密切切观观察察不不良良

7、反反应应的的发发生生。尤尤其其是是老老年年患患者者，由由于于其其生生理理上上代代谢谢酶酶活活性性减减低低，药药物物降降压压作作用用会会增增强强，因因此此要要特特别别注意。注意。 Ca拮抗剂和利福平拮抗剂和利福平 病例病例 患者：患者：72岁，女性。原发性高血压。 经经过过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg

8、/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。不良反应的机制不良反应的机制 1） 利福平诱导药物代谢酶CYP 对CYP3A4的诱导作用较大。引起酶诱导后，利福平自身的代谢也加快，与由CYP3A4诱导的药物合并用药的话，后者的代谢促进效果会减弱。 2）二氢吡啶类钙拮抗剂剂和利福平联合应用效果减弱 尼非地平，尼群地平等二氢吡啶类钙拮抗剂，服用后几乎完全吸收，但由于肝脏代谢比例大，因此，生物利用度很低。这类药物的代谢，

9、主要与CYP3A4有关。CYP3A4存在于人的肝脏和消化道中，与多种药物的代谢有关，而利福平正好可以诱导这种酶。Ca拮抗剂拮抗剂和利福平和利福平甲基强的松龙与克拉霉素甲基强的松龙与克拉霉素 病例病例 患者：患者：27岁，女性。 经经过过：服用甲甲基基强强的的松松龙龙24 mg/日治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。虽试图减少激素的用量，效果并不好，后因治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，激素用量减到4mg/日，得到改善。但是随着中止服用克拉霉素，哮喘的症状也恶化了。不良反应的机制不良反应的机制 甲基强的松龙等糖皮质激素，经由CYP3A4代谢。 异曲康唑等咪唑类抗真菌药物，与细胞色素的亚铁结合，抑制

10、其活性，尤其对CYP3A4的抑制为强。大环内酯类抗生素，主要经CYP3A代谢，但其代谢产物与CYP3A4形成难以解离的复合物，抑制酶的活性。因此，与咪唑类抗真菌药物和大环内酯类抗生素等合并使用时，抑制甲基强的松龙的代谢，导致其血药浓度上升，作用增强。连续4天给予异曲康唑（200mg/日），第4天时给予甲基强的松龙（16mg），甲基强的松龙的AUC增加3.9倍、Cmax增加了1.9倍，消除半衰期延长了2.4倍。甲基强的松龙与克拉霉素甲基强的松龙与克拉霉素 CYP 3A (2C9, 2C19) 代谢的药物代谢的药物和和 CYP 3A (2C9, 2C19) 的抑制剂的抑制剂CYP2C被代谢药物被代

11、谢药物抑制剂抑制剂CYP2C9抗癫痫药抗癫痫药苯妥英苯妥英磺胺类药物磺胺类药物磺胺甲基异恶唑磺胺甲基异恶唑抗糖尿病药物抗糖尿病药物甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲抗炎症药物抗炎症药物布洛芬布洛芬, 双氯芬酸双氯芬酸, 甲酚那酸甲酚那酸, 萘普生萘普生, 吡罗西康吡罗西康CYP2C19抗焦虑药抗焦虑药地西泮地西泮抗溃疡药抗溃疡药奥美拉唑奥美拉唑抗抑郁药抗抑郁药米帕明米帕明抗心律不齐药抗心律不齐药胺碘酮胺碘酮抗溃疡药抗溃疡药奥美拉唑奥美拉唑CYP 1A2代代谢谢的的药药物物及及其抑制剂其抑制剂被代谢药物被代谢药物抑制剂抑制剂抗抑郁药抗抑郁药米帕明米帕明阿米替林阿米替林喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素伊诺沙星伊诺沙

12、星 诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星吡哌酸吡哌酸萘啶酸萘啶酸肌松药肌松药非那西丁非那西丁受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔普萘洛尔黄嘌呤诱导剂黄嘌呤诱导剂咖啡因咖啡因 氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药fluvoxamine氨茶碱氨茶碱和喹诺酮类抗生素和喹诺酮类抗生素 病例病例：氨茶碱和：氨茶碱和enoxacin 的联合应用的联合应用 患者：患者：10名患者。 经经过过：对正在服用氨茶碱的10名患者，合并服用enoxacin（600mg/日），3、4天后，8名患者出现恶心、呕吐，2人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓度为17-41g/ml，高于正常值，停止服用氨茶碱后，症状消失。 病例病例：氨茶碱和：氨茶

13、碱和ciprofloxacin的联合应用的联合应用 患者：76岁，女性。 经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、肾功能无异常。给予氨茶碱7、8天后，血中氨茶碱的浓度（次回用药前1小时的值）分别为18.6和16.6g/ml。第12天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出ciprofloxacin敏感菌绿脓杆菌100,000cfu/ml，开始服用ciprofloxacin（1000mg/日）。合并用药4天后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药后13小时时的血中氨茶

14、碱的浓度为31.0g/ml。 氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和喹诺酮类抗生素不良反应的机制不良反应的机制 1）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒 一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在10-20g/ml，与支气管扩张程度成正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，副作用出现的频率也增加。氨茶碱浓度到20g/ml以上时，容易出现中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐），头疼，心悸等，然后出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现心跳呼吸停止直至死亡。应依每个患者的状态来设计给药方案。 氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和喹诺酮类抗生素不良反应的机制不良反应的机制2）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代

15、谢，导致血药浓度升高）氟喹诺酮类药物抑制氨茶碱的代谢，导致血药浓度升高 大部分的氨茶碱（90%）在肝脏经细胞色素P450（CYP）代谢，变为1-甲基化尿酸、3-甲基黄嘌呤和1，3-二甲基尿酸从尿中排泄。氨茶碱的代谢主要有CYP1A2参与，而氟喹诺酮类抗生素特异性地抑制CYP1A2。因此，氨茶碱和喹诺酮类抗生素合并使用时，氨茶碱的代谢被抑制，血药浓度升高，容易引起不良反应（消化道症状、心律不齐、痉挛等）。氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和喹诺酮类抗生素氨茶碱和氨茶碱和H2受体阻断剂受体阻断剂 病例病例：氨茶碱和西米替丁的联合应用：氨茶碱和西米替丁的联合应用 患患者者：80岁，男性。酒精中毒，肝脏疾病

16、，前列腺癌（施行睾丸摘除术），吸烟。 经过：经过：服用缓释氨茶碱（100mg/次，1日3次）治疗慢性阻塞性肺部疾病，给予西米替丁（300mg/次，1日1次）。为了简化服药方法，将缓释氨茶碱改为200mg/次，1日2次。4天后，出现头痛、恶心、呕吐等症状，到急诊室治疗，增加西米替丁的用量（300mg/次，1日4次）。3天后，又因恶心、呕吐和错乱入院，此后，出现痉挛。脉搏快而不规则，收缩压60mmHg。发现房颤、室性心动过速，胸部X光片诊断为肺气肿。为治疗错乱、心动过速、低血压，追加钾剂。入院24小时后，静脉注射洋地黄。开始痉挛，虽给予安定，血压仍低下，后因心动过缓死亡。此时血中氨茶碱的浓度为80

17、g/ml。 氨茶碱和氨茶碱和H2受体阻断剂受体阻断剂 病例病例：氨茶碱和雷尼替丁的联合应用：氨茶碱和雷尼替丁的联合应用 患者：患者：62岁，女性。 经经过过：因膀胱癌和直肠癌住院。服用缓释氨茶碱（300mg/次，4小 时 1次 ， 1日 5-6次 ） 、 terbutaline（ 5mg/次 ， 4小 时 1次 ） 和prednisolone（10mg/天）治疗慢性闭塞性肺部疾病。术后，给予雷尼替丁（300mg/日）。给药第2次后（即术后3日后），出现心律不齐，给予维拉帕米（小壶滴值注）。后出现震颤、不安、恶心、呕吐等症状。合并用药3天后，血中氨茶碱的浓度由住院前的21g/ml显著升高到56.

18、8g/ml，停止服用氨茶碱，18.5小时后，血药浓度下降到32g/ml。此后，每8小时给予1次氨茶碱、用法莫替丁代替雷尼替丁，出院。此后，氨茶碱用量恢复到住院前的水平，但是，7个月后，在别的医院就诊时给予服用雷尼替丁（300 mg/日），血中氨茶碱浓度升高，出现中毒症状。停止服用雷尼替丁后恢复。氨茶碱和氨茶碱和H2受体阻断剂受体阻断剂 不良反应的机制不良反应的机制 西米替丁的结构中有咪唑环，咪唑环与CYP的亚铁配位结合，引起CYP酶抑制。所有的CYP都含有亚铁，因此，西米替丁非特异性地抑制所有的CYP，特别是对CYP3A的抑制作用最强。 氨茶碱的主要经由CYP代谢，与西米替丁合并使用，代谢受到

19、抑制，结果导致血药浓度升高，出现中毒症状（消化系统症状，心动过速，痉挛等）。 另一方面，同位H2受体阻断剂的雷尼替丁、法莫替丁等，因其没有咪唑环，对CYP基本没有什么影响，雷尼替丁尽管对CYP的亲和力只有西米替丁的1/10，但也有出现痉挛等中毒症状的病例报告。研究发现，法莫替丁对氨茶碱的血中浓度没有影响。 使用上的注意事项使用上的注意事项 避免氨茶碱和西米替丁合并应用，合并使用时，最好选择法莫替丁。此外，也可以选择质子泵抑制剂作为替代药物，但与奥美拉唑合并使用时，有报道氨茶碱的浓度下降14%，与兰索拉唑合并使用2周后，有病例报告，支气管哮喘症状加重，因此，选择使用这些药物时，要注意进行血药浓度

20、监测。 氨茶碱和氨茶碱和H2受体阻断剂受体阻断剂 氨茶碱氨茶碱 氨茶碱是一种常用的支气管扩张剂，有强心、利尿、扩张血管、支气管的作用。常因患者口服或注射过量、或静注浓度过高、速度过快所致。 氨茶碱中毒的患者有上腹部灼痛、恶心、呕吐、呕吐物带血或呈咖啡色、腹泻、多尿、头痛、面红、口渴等，较重者有烦躁不安、精神错乱、晕厥、诣妄、精神兴奋或抑制，心悸、血压下降和呼吸增快，严重者有肌肉震颤、癫痫样发作、瞳孔散大、发热、心动过速、心律紊乱，可因心室颤动或呼吸、循环系统衰竭而死亡。地高辛地高辛和抗生素的相互作用和抗生素的相互作用 病例病例地高辛和克拉霉素联合应用地高辛和克拉霉素联合应用 患者：患者：81岁

21、，女性。心率不齐，高血压。 经过：经过：治疗心房早搏服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，后治疗高血压又口服阿替洛尔（25mg/日）。为了治疗支气管炎，服用克拉霉素（1次500mg，1日2次），开始给药第4天，出现呕气和错乱而住院。服用克拉霉素前的地高辛血药浓度为1.0 ng/ml，在正常值范围内，入院时升高到3.7 ng/ml。血清肌苷浓度为0.7 mg/dl。心电图显示QTc间隔延长（0.44秒）。停止服用地高辛和克拉霉素后，症状2日内改善。入院后第3天地高辛的血药浓度下降到为1.0 ng/ml，心电图也变为正常。 地高辛地高辛 地高辛(digoxin)是临床上治疗心衰的首选药物，由于其

22、安全范围窄，有效治疗量难以掌握，药动学和药效学个体差异大，即使给予常规剂量也易导致药物中毒，这就给临床应用地高辛造成一定困难，必须对其血药浓度进行监测。 地高辛和抗生素的相互作用地高辛和抗生素的相互作用 2）病例）病例地高辛和克拉霉素联合应用地高辛和克拉霉素联合应用患者：患者：91岁，男性。房颤。经经过过：治疗房颤服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，地高辛血药浓度为1.2 ng/ml左右。合并用药只有阿司匹林。为了治疗肺炎，服用克拉霉素（1000mg/日），rifabutine（300mg/日）和ethambutol（1400mg/日）。开始给药第9天起，出现腹部痉挛、腹痛、恶心、呕吐和食

23、欲不振。地高辛血药浓度升高到3.5 ng/ml，心电图显示窦性心率过缓。停止服用地高辛和克拉霉素后，症状36小时内改善。地高辛的血药浓度也逐渐下降到2.0 ng/ml。地高辛和抗生素的相互作用地高辛和抗生素的相互作用不良反应的机制不良反应的机制 1）抗抗生生素素抑抑制制地地高高辛辛在在消消化化道道内内的的失失活活，使使地地高高辛辛的的生生物利用度增加物利用度增加 口服地高辛主要在消化道吸收，约10%的患者，一部分地高辛通过肠道细菌的作用，转变为无Na-K-ATP酶抑制作用的还原体。对于这些患者，和并使用红霉素和四环素时，无活性还原体的排出量明显减少，血中地高辛的浓度上升。这是由于抗菌作用导致肠

24、内细菌数减少，通过肠道细菌作用使地高辛失活这一机制受到抑制的结果，地高辛的吸收增加。肠道内灭活地高辛的细菌是迟缓优杆菌 。克拉霉素对该细菌的杀菌作用很强，与红霉素同样的作用机制导致地高辛的吸收量增加。 地高辛和抗生素的相互作用地高辛和抗生素的相互作用2）克拉霉素抑制地高辛的肾排泄）克拉霉素抑制地高辛的肾排泄 地高辛通过肾小球滤过和肾小管分泌，主要由尿中排泄。肾小管刷子缘膜存在的P-糖蛋白与肾小管分泌有关。克拉霉素因抑制P-糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了地高辛尿中排泄量，导致血中地高辛浓度上升。地高辛和抗生素的相互作用地高辛和抗生素的相互作用 使用时注意事项使用时注意事项 地高辛的一般治疗

25、范围是0.8-2.0ng/ml（下次给药前的浓度），如超出2.0ng/ml，容易出现呕吐、心动过缓等中毒症状。地高辛和红霉素、克拉霉素等合并用药时，应注意地高辛中毒症状的出现，应对血中地高辛浓度和心电图进行监测。还应注意血清K+浓度的下降，不要使其下降到4mEq/l以下。如果地高辛血中浓度上升时，应停止用药直至浓度下降到治疗范围以内。如在有必要持续服用的情况下，应减少用量或延长给药间隔。 拜糖平和拜糖平和地高辛地高辛 病例病例 王某，男，50岁，患1型糖尿病并发高血压、心房纤颤，每日使用胰岛素控制血糖，应用地高辛控制心功能。因对午前高血糖、尿糖难以控制，增服拜糖平（每次50毫克，每日3次），3

26、个月后突发严重心房纤颤，急送医院。经查，血浆中地高辛浓度仅为每毫升0.23ng，低于有效量（0.82.1ng毫升）。经停用拜糖平后，地高辛浓升至1.6ng毫升。当再次服用拜糖平后，血浆中地高辛浓度又再次下降。最后确认拜糖平干扰地高辛的作用，不再服用。拜糖平和拜糖平和地高辛地高辛不良反应的机制与对策不良反应的机制与对策 拜糖平可使消化道运动功能亢进，使地高辛吸收减少；同时拜糖平可吸附地高辛，也必然影响后者吸收。如何处理拜糖平与地高辛的关系，一般认为，治疗心力衰竭时若使用地高辛，应不用或停用拜糖平，如必须同时使用时，应在服用地高辛6小时后再服用拜糖平。拜糖平拜糖平阿卡波糖, Acarbose Ac

27、arbose 为一种新型口服降糖药。在肠道内竞争性抑制葡萄糖甙水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓，因此可具有使饭后血糖降低的作用。 一般单用，或与其它口服降血糖药，或胰岛素合用。配合餐饮，治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病。 因糖类在小肠内分解及吸收缓慢，停留时间延长，经肠道细菌的酵解而产气增多，因此可引起腹胀、腹痛及腹泻等。也可引起低血糖。影响地高辛的药物影响地高辛的药物减低地高辛血清浓度的药物减低地高辛血清浓度的药物增高地高辛血清浓度的药物增高地高辛血清浓度的药物血管扩张剂增加地高辛清除抗心律失常药奎尼丁能降低地高辛的肾清除率，减少地高辛与骨骼肌结合；胺碘酮可把地高辛从心

28、肌的结合部位置换出来；异搏定减低地高辛的清除率；心律平和劳卡胺也可升高地高辛血浓度消胆胺能阻止地高辛的吸收降压类药物哌唑嗪、胍乙啶、巯甲丙脯酸和硝苯吡啶延迟地高辛排泄；安体舒通和氨苯喋啶减少地高辛从肾小管排泌巴比妥、苯妥英钠、保泰松刺激肝微粒体酶活性，促进地高辛降解红霉素和四环素抑制肠道细菌，减少地高辛降解安妥明降低地高辛生物活性抗酸药和新霉素阻止地高辛的吸收食物与药物的相互作用食物与药物的相互作用葡萄柚汁葡萄柚汁 环孢菌素、非洛地平等环孢菌素、非洛地平等 抑制肠壁的抑制肠壁的CYP3A4 芸香科中药芸香科中药 咪哒唑仑咪哒唑仑 抑制肠壁的抑制肠壁的CYP3A4 （佛手、花椒、橙皮等）佛手、花

29、椒、橙皮等）十字花科蔬菜十字花科蔬菜 二氢基雌激素二氢基雌激素 诱导诱导CYP1A2 （卷心菜、菜花等）卷心菜、菜花等）St.Johns Wort 大量药物大量药物 抑制抑制CYP3A4、 CYP1A2 （金丝桃属植物金丝桃属植物） CYP2C9、 CYP2C19等等 物物 质质 药物药物 机制机制特非那丁特非那丁与葡萄柚汁与葡萄柚汁 特非那丁与葡萄柚汁合并使用特非那丁与葡萄柚汁合并使用 患者：患者：29岁，男性。过敏性鼻炎。 经经过过：特非那丁，1日2次，治疗过敏性鼻炎1年以上。饮用2杯葡萄柚汁后，去锄草。中途感觉不适，回家休息，但午后死亡。根据尸检结果，血中特非那丁的浓度显著升高到35ng

30、/ml，考虑死亡原因为特非那丁所致致死性心律不齐。特非那丁特非那丁 特异H1受体阻断剂。在抗组胺有效剂量下，本品及其代谢产物均不易透过血脑屏障，故极少有中枢抑制作用。 1.季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎。2.急、慢性荨麻疹等。 1989年，1例应用特非那丁的妇女，同时应用酮康唑发生了严重的心脏并发症尖端扭转型心动过速。此后，发现另一些同类药物也可以发生这种并发症。1997年4月，美国FDA决定停止特非那丁在美国市场的销售。临床上可引起上述并发症的常见的该类药物有息斯敏、特非那丁及氯雷他定。特非那丁与葡萄柚汁特非那丁与葡萄柚汁不良反应的机制不良反应的机制 1）葡萄汁使特非那丁血中浓度升高）葡

31、萄汁使特非那丁血中浓度升高 以健康人为对象的临床研究发现，与葡萄汁合并使用时，特非那丁的血中浓度显著升高。大部分的特非那丁经肠道吸收时，被存在于肠上皮细胞的CYP3A4代谢。然而，与葡萄汁合并使用时，葡萄汁中的成分可以抑制CYP3A4，特非那丁直接吸收入血，结果导致血中浓度升高。 不良反应的机制不良反应的机制 2）葡萄汁可使经由）葡萄汁可使经由CYP3A4代谢的药物血中浓度升高代谢的药物血中浓度升高 除特非那丁外，二氢吡啶类钙拮抗剂（felodipine，尼非地平等）、免疫抑制剂环饱霉素、HMG-CoA还原酶抑制剂（simvastatin，atrovastatin）、苯二氮卓类催眠药（mida

32、zolam，triazolam）等，主要经由CYP3A4代谢的药物，容易受到葡萄汁的影响。比如，与葡萄汁合并使用时，felodipine的最大血药浓度升高3倍（环饱霉素的最大血药浓度升高1.5倍 。特非那丁与葡萄柚汁特非那丁与葡萄柚汁葡萄柚汁葡萄柚汁（grapefruit juice）对对血中三血中三唑仑浓唑仑浓度的影响度的影响00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.00 0.5 12346812GFJwaterPlasma triazolam concentration (ng/mL)Time after administration (hr)* p0.05, * p0.

33、01 vs. watermean SE, n=9药物基因组学药物基因组学 Pharmacogenomics利用基因利用基因组组学成果使学成果使药药物治物治疗疗个体化个体化One drug does not fit all!DNA science aims to predict whom a drug will benefit单核苷酸多态性单核苷酸多态性 SNPs: Single Nucleotide Polymorphisms约占整体序列的约占整体序列的0.1%（300万万-1000万）万） Disease-susceptible SNP DSSNP 新的诊断、预防新的诊断、预防 Drug responder SNP DRSNP Tailor-made 医疗医疗Thanks for attention!