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1、促性腺激素类似物、癌症、子宫内膜异位症与不育（GnRH-a，Cancer，Endometriosis and Infertility）中中 国国 医医 学学 科科 学学 院院中中 国国 医医 学学 科科 学学 院院中中 国国 协协 和和 医医 科科 大大 学学中中 国国 协协 和和 医医 科科 大大 学学北京协和医院北京协和医院 郎景和郎景和郎景和郎景和GnRH-a 1971年年Andrew Schally 分离、合成获诺贝尔奖分离、合成获诺贝尔奖稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价是天然是天然100100倍倍GnRHGnRH-A-A国际会议国际
2、会议19881988、19901990、19931993、19961996、19991999、20012001、20032003促性腺激素释素类似物（1）GnRH - analoguesv GnRHGnRH激动剂（激动剂（GnRHGnRH-agonists-agonists） Goserelin Goserelin 戈舍瑞林戈舍瑞林 诺雷德诺雷德 Leuprorelin Leuprorelin 亮亮丙瑞林丙瑞林 抑那通抑那通 Triptorelin Triptorelin 曲曲普瑞林普瑞林 达菲林达菲林 Triptorelin Triptorelin 曲普瑞林曲普瑞林 达必佳达必佳 Buser
3、elin Buserelin 普普舍瑞林舍瑞林 Nefarelin Nefarelin 纳纳法瑞林法瑞林促性腺激素释素类似物（2）GnRH - analoguesv GnRH激动剂（GnRH-agonists） Abarelin (有望2003年8月通过FDA) Cetrotide (CET sereno inte SA) Non-peptide (orally active) TAK-013 NB1-42922GnRH-a的作用及应用（1）v 镇压（镇压（SuppressSuppress）性激素性激素 消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH FSH ，
4、抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。 “可逆的药物去势” 治疗 - 激素依赖性疾病： 子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌（睾酮），乳癌GnRH-a的作用及应用（2）v 抑制抑制（Inhibit）中枢性性早熟中枢性性早熟 （Central Precocious Puberty，CPP） CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前， 8岁，10岁，年龄提前，性激素， GnRH test GnRH-a 垂体脱敏，分泌抑制，性激素， 第2性症退化，生长减速 GnRH-a的作用及应用（3）v 控制（控制（controlcontrol）促性腺激素分泌的动力学促性腺激素分泌的动力学
5、抑制FSH、LH 预防过早黄素化，消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART- 联合COH，提供足够数量的、良好质量的 卵子 AIH/IVF/ETGnRH-a的作用及应用（4）v 开发开发（exploitexploit）对外周组成细胞及细胞因对外周组成细胞及细胞因子的作用子的作用 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合 位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫 内膜异位症 TIMP-1 、TIMP/mmp ，促进维持ECM完整 性GnRH激动剂存在3个问题v 短暂的刺激性腺激素（FSH、LH）增高，“点火”（flare-up）作用，可使有些症状（如出
6、血）加重v 垂体GnRH脱垂后，FSH、LH大幅度下降，大约是2-3周，可以认为是阻抑制的不完善v 被胃肠消化，必须注射GnRH抑制剂应运而生v对垂体-性腺轴更有潜力、更及时的抑制，迅速进入性腺抑制，良好的剂量依赖方式v已进入临床实验 Abarelin，Cetrotide 1400 前列腺癌，期临床，效果好， 避免睾丸切除口服生效的GnRH-a应运而生v TAK-013 （日本） 口服 10mg/kg 24小时 LH v NBI-42922（美国） 口服 5-200mg 灵活，方便，安全，易于耐受和接受子宫内膜异位症是生育年龄妇女的常见病子宫内膜异位症是不育的主要原因10% 生育年龄妇女生育年
7、龄妇女 30%-40% 不育症妇女不育症妇女 20 80% 不育不育+CPP 30% IVF-ET子宫内膜异位症的治疗目的和方针v 减缩及去除病灶v 减轻及控制疼痛v 治疗及促进生育v 预防及减少复发内异症所致不育v 解剖及功能的 v内分泌的v免疫的vv 生物学的生物学的vv 生化学的生化学的vv 局部环境的局部环境的原因多种原因多种 机制叠加机制叠加 不孕患者内异症粘连的发生部位不孕患者内异症粘连的发生部位 -Jenkins et al. Obstet Gynecol, 1986解剖结构的改变v 输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、 梗阻、盆腔粘连v 手术是有益的v 若解剖正常，其他导致不育的机
8、制通 常是推断性的 Anatomy & InfertilityLUFS(黄素化卵泡未破裂综合征)LUF HPL 79%EM INF50% Endocrinology & Infertilityvv 不排卵、黄体功能不足（不排卵、黄体功能不足（30%）vv 卵子质量不佳卵子质量不佳vv 影响对卵子的捕捉（影响对卵子的捕捉（Pick up）vv 影响卵或受精卵的运送影响卵或受精卵的运送vv 子宫内膜容受性异常子宫内膜容受性异常 （整合素（整合素 3 ）vv 胚胎质量胚胎质量 着床失败着床失败 Biology & InfertilityBiology & Infertility月经作为盆腔的“入侵者
9、” Menstruation as the pelvic aggressor内膜异位症 作为“宿主”的反应 Endometriosis: the host response Immunology & Infertilityv 从免疫效应而言，子宫是个特殊部位从免疫效应而言，子宫是个特殊部位 (Privileged Site)，以生殖而论，它以生殖而论，它 “宽容宽容”了胎儿。了胎儿。v 但子宫内膜但子宫内膜 则不能则不能“分享分享”在绝大多在绝大多数数 其他组织中的免疫耐受。其他组织中的免疫耐受。v 当其脱离子宫或进入有免疫能力的环当其脱离子宫或进入有免疫能力的环 境时，则成为免疫进攻的对象。
10、境时，则成为免疫进攻的对象。 Immunology & InfertilityImmunology & Infertility 或者EM者耐受下降（The Tolerance Break Down）,引起自动免疫疾病（Autoimmunity Syndrome）v激活特异性B细胞抗体vNK T细胞v抗子宫内膜抗体（Anti-Endometrial Antibodies） 干扰着床v内膜自身抗体，抑制精子运动 Immunology & Infertility 前列腺素水平（Prostaglandin Levels)上升v 干扰卵子适时释放v 干扰输卵管运动v 影响黄体功能v 子宫收缩,导致流产v
11、 引起CPP，减少性交次数和受孕机会 Biochemistry & InfertilityBiochemistry & Infertility腹腔液及细胞因子，抑制精子活动和功能腹腔液量 Fe2+ Fe3+ OHNO合酶巨噬细胞 ROS增加前列腺素水平TNF2、IL6 （特别是在红色病变期） Cytokines & InfertilityEndometriosis Fertility Index (EFI)Least Function Scoring System (LF Score) For each side, each tube, fimbria, and ovary was score
12、d intraoperatively following any surgical treatment based on its estimated capability to function postoperatively to create a pregnancy.The scoring system was: 4 = Normal 3 = Mildly dysfunctional 2 = Moderately dysfunctional 1 = Severely dysfunctional 0 = Absent or nonfunctionalv The Least Function
13、(LF) score was calculated as the sum of the right and left lowest score assigned to the tube, fimbria, or ovary. The score therefore ranges from 0(both sides absent or nonfunctional) to 8 (both sides normal)LF Score4 = Normal 3 = Mildly dysfunctional 2 = Moderately dysfunctional 1 = Severely dysfunc
14、tional 0 = Absent or nonfunctionalEstimated Estimated CumulationCumulation Pregnancy Rates For Each Pregnancy Rates For Each Endometriosis Fertility Index (EFI) (n=1,015)Endometriosis Fertility Index (EFI) (n=1,015)内异症不育的治疗对策v 腹腔镜手术是最好的治疗（Laparoscopy）v 助孕技术是最好的治疗（ART）v 多种因素的考虑（Multi-Factors）v 方案的个体化
15、（Individuality） 腹腔镜手术是最好的治疗v 明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊娠评估v 分离粘连、恢复解剖、造口v 创伤小，痛苦少，恢复快v 妊娠率30-80%，期别间差异不显著 （I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%）v 反复手术不可取(卵巢损害)vv 期待期待6个周期个周期 受孕率受孕率 24%vv 治疗小于治疗小于3个周期个周期 受孕率受孕率 可达可达 37.4%-7th GnRH-a Symposium 2003对对EM不孕者期待是不明智的不孕者期待是不明智的积极治疗是值得推崇的积极治疗是值得推崇的Lap + GnRH-a 6个
16、月个月 12个月个月 妊娠率相当于单纯妊娠率相当于单纯Lap 12个月个月 24个月个月-7th GnRH-a Symposium 2003仅仅用仅仅用 Lap 也是不够的也是不够的 Lap + GnRH-a 效果好效果好药 物 治 疗v 单纯药物治疗不改善生育状况v 复发率高,只能缓解EM症状v 手术+药物可减少复发v GnRHa是重症EM治疗和助孕准备的重要选择辅助生育技术（Assisted Reproductive Techniques, ART）是积极的、重要的解决内异症不育的措施v比较 COH/AIH Vs IVF/ETv控制性促排卵（Controlled Ovarian Hyper
17、-stimulation, COH）v丈夫精液授精（Artificial Insemination by Husband, AIH）vIVF/ET受孕率明显高于COH/AIH 一个IVF/ET周期比6个COH/AIH还高 俄罗斯v比较 C.CFSH，HMGFSH，GnRHaHMGFSH， GnRHaC.CFSH 用GnRHa组效果更好，尤适于中、轻度EM 台湾省 不同刺激排卵方法组患者的特征、怀孕率和流产率C.C.+FSHHMG+FSHL+FMG+FSHLupline depot 后c.c.+FSH年龄（年）#32.4+3.933.5+3.932.8+3.533.8+3.8不孕时间(年)#3.
18、0+1.93.4+2.33.3+2.33.6+2.4原发性不孕75继发性不孕56怀孕率18/131(13.7%)*+11/59(18.6%)*61/272(22.4%)*+26/72 (36.1%)*流产率4/18(22.2%)2/11(18.2)10/61(16.4%)4/26(15.4%)异位率1/16(1.6%)# 值为平均值值为平均值+标准差。标准差。 *p 0.05, + +p 5cm, GnRH-a 一个月， Lap D&Tv术后GnRH-a 2个月后， 较轻者 COH+AIHv术后GnRH-a 2个月后,重者直接 IVF/ETv复发病例， GnRH-a 2个月，抽吸“巧囊”,下个
19、月IVF/ETEM Stage III/IV-台北医大台北医大台北医大台北医大 郑启瑞，郑启瑞，郑启瑞，郑启瑞， 20022002 内异症不育诊治初步建议v腹腔镜检诊治，解除解剖学因素v内分泌调查，解除其他不育因素v轻、中度EM，期待半年、指导，进而COH/AIH；不成功 IVF/ETv重度EM，或用GnRHa3个月；或直接 IVF/ET Adamson,G.D and Martin DCvv 强调强调 Active management vv 期待不可取期待不可取vv GnRH-a治疗后治疗后6个月是个月是“黄金时期黄金时期”vv GnRH-a后后2-3次次AIH失败及时转失败及时转IVF/
20、ETvv EM是进展性疾病是进展性疾病vv EM是易于复发的疾病是易于复发的疾病vv 治疗不孕应当治疗不孕应当“速战速决速战速决”！GnRH-a 治疗EM引起的疼痛GnRH-a 可以有效地控制CPPv 89例EM，GmRH-a t add back 2/3 有明显效果 OCS组症状消失20% Germany.2003GnRH-a治疗EM引起的盆腔粘连机制与用途vE 减少粘连形成v生长激素释放素vVEGF Basic-FGF（成纤维生长因子） v降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度均下降v改变血管的耐受性和免疫反应v抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入基质v减少盆腔炎症程度GnRH-a治
21、疗子宫腺肌症v子宫腺肌症-50%月经多，30%月经少，80%CPP，80%合并肌瘤v治疗棘手，无论是手术或是药物vGnRH-a 可减缩体积（14天，30%；8周，50%） 可改善症状（80% 缓解）vGnRH-a 血管减少，坏死，病变层次趋于清晰，可保子宫，可ARTv美国65万妇女被切除子宫，40%肌瘤、EM，20%出血，耗资20.5亿。可否用药物？GnRH-a对肿瘤的治疗（1）GnRH GnRH-型、 GnRH-型、（ GnRH-）GnRH-R GnRH-R、 GnRH-R“第二GnRH系统”（Second GnRH System）卵巢癌、子宫内膜异位症多表达GnRH- R不同细胞中GnRH
22、-R （Xenopue）和GnRH-R（Sheep）表达不同GnRH-a对肿瘤的治疗（2）vGnRH-a 可以通过垂体抑制，间接作用肿瘤，抑制细胞增生vGnRH-a 也可以连接作用于肿瘤，引起细胞凋亡GnRH-a对肿瘤的治疗（3）80%的卵巢上皮癌有GnRH-R269例、78例进展性晚期及半年内复发者 GnRH-a 3.75mg/4w + Toxal 20%缓解率GnRH-a对肿瘤的治疗（4）vGnRH-a 抑制绒癌细胞生长、促进生殖细胞凋亡 U.S.A. .2003vGnRH-a 治疗卵巢支持间质细胞肿瘤，4个月残余病灶小时，睾酮（-） Iran.2003vGnRH-a 治疗晚期子宫内膜癌
23、183例 22例（13%）完全缓解 Germany.2003GnRH-a对肿瘤的治疗（5）v乳癌内分泌治疗的3个里程碑： 切除卵巢、Tomoxifen、GnRH-av达到药物绝经是提高生存率的重要因素，是一般化疗达不到的；若ER（+），则效果可提高20%vTAM、 GnRH-a、TAM+ GnRH-a三组比较， TAM+ GnRH-a效果好而安全v芳香化酶抑制剂Anastroge（1mg/日）代替TAM，提高疗效，改善生活治疗，BMD下降可恢复GnRH-a对肿瘤的治疗（6）vGnRH-a预防癌症化疗造成的性腺损害化疗性腺损害或衰竭，特别是儿童。 （Premature Ovarian Failire POF） 表现月经少或无月经，阴道干湿等。v解决的办法卵巢组织冷冻、卵巢移植。vGnRH-a可使卵巢处于青春期前“休眠”状态，93%的病儿卵巢功能得以保留。 儿童白血病、淋巴病、绒癌、卵巢恶性生殖细胞肿瘤。v化疗前14天，用GnRH-a，以后GnRH-a（1/4w）+化疗联合应用。
