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1、1原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症: : 发现发现1955年年 Conn首次报道原醛症首次报道原醛症34岁女性岁女性严重高血压严重低血钾右侧肾上腺4cm腺瘤术后血压血钾恢复正常 1957年，瑞金医院诊断年，瑞金医院诊断并治愈国内首例原发性醛并治愈国内首例原发性醛固酮增多症固酮增多症 迄今，瑞金医院共诊断迄今，瑞金医院共诊断并治疗原醛并治疗原醛1000余例余例2 1956 1956年，年，ConnConn报道了第一例原发性醛固酮增多症报道了第一例原发性醛固酮增多症 19571957年，瑞金医院诊断国内第一例原发性醛固酮多症年，瑞金医院诊断国内第一例原发性醛固酮多症3 是一组因醛固酮分泌过多，
2、肾素是一组因醛固酮分泌过多，肾素- -血管紧张素系统受抑制且不受钠负荷调节的血管紧张素系统受抑制且不受钠负荷调节的疾病。占所有高血压的疾病。占所有高血压的 0.05-20%(10%), 0.05-20%(10%), 发病高峰在发病高峰在 30-50 30-50 岁，女性稍多岁，女性稍多. .4 是一组因醛固酮分泌过多，肾素是一组因醛固酮分泌过多，肾素- -血管紧张素系统受抑制且不受钠负荷调节的血管紧张素系统受抑制且不受钠负荷调节的疾病。占所有高血压的疾病。占所有高血压的 0.05-20%(10%), 0.05-20%(10%), 发病高峰在发病高峰在 30-50 30-50 岁，女性稍多岁，女
3、性稍多. .原发性醛固酮增多症病因分类原发性醛固酮增多症病因分类醛固酮瘤（醛固酮瘤（APA）35%特发性醛固酮增多症特发性醛固酮增多症(IHA)60%原发性肾上腺皮质增生原发性肾上腺皮质增生(PAH或或UAH)2%分泌醛固酮肾上腺皮质癌分泌醛固酮肾上腺皮质癌1%家族性醛固酮增多症家族性醛固酮增多症糖糖皮皮质质激激素素可可抑抑制制醛醛固固酮酮增增多多症症（FHI）1% 家族性醛固酮增多症家族性醛固酮增多症II型（型（FHII）? 家族性醛固酮增多症家族性醛固酮增多症III型（型（FHIII）？异位醛固酮腺瘤或腺癌异位醛固酮腺瘤或腺癌140/90mmHgV确诊确诊盐水抑制试验盐水抑制试验生理盐水试
4、验后醛固酮大于8ng/dL，原醛症诊断成立11符合排除标准符合排除标准 307例例签订知情同意书，常规生化检查签订知情同意书，常规生化检查体格检查体格检查1656人，完成人，完成ARR筛查筛查生理盐水抑制试验生理盐水抑制试验确诊原醛症确诊原醛症 118例例排除原醛症排除原醛症376例例流程图流程图12中国难治性高血压人群中原发性醛固酮增多症的患病率为中国难治性高血压人群中原发性醛固酮增多症的患病率为7.1% 男女患病率无明显差别，但是女性男女患病率无明显差别，但是女性ARR20的比例明显高于男性的比例明显高于男性中国原发性醛固酮增多症患病率中国原发性醛固酮增多症患病率: : 7.1%7.1%
5、13 PA (n=118) EH (n=1538) Age (years)52.0 (43.0-57.7) 54.0 (46.5-59.7) 0.0 4 Men, n (%) 75 (63.6) 865 (56.2) 0.12 Hypertension duration (years)9.9 (5.8-16.0) 10.3 (3.8-19.4) 0.8 Age of hypertension onset (years)38.6 (31.0-45.0) 39.9 (31.0-47.5) 0.21 Family history of hypertension, n (%）90 (77.6) 115
6、9 (75.6) 0.74 SBP (mmHg)159.0 (148.5-165.0) 150.0 (140.0-160.0) .001 DBP (mmHg)96.0 (90.0-103.3) 91.0 (89.0-100.0) 0.006 Serum Na (mmol/L) 142.0 (140.0-143.1) 140.0 (138.0-142.0) .001 Serum K (mmol/L) 3.4 (2.9-3.9) 4.0 (3.7-4.3) .001 Hypokalemia n (%)62 (52.5)230 (15.0).001 Baseline aldosterone (ng/
7、dl) 32.0 (24.0-49.7) 10.0 (6.2-15.6) .001 Baseline PRA (ng/ml/h)0.4 (0.1-0.6) 0.9 (0.4-2.2) .001 ARR98.6 (42.4-205.0) 10.7 (4.4-19.9) .001 Aldosterone before saline (ng/dl) 31.2 (18.1-43.6)* 8.0 (5.3-11.2) .001 Aldosterone after saline (ng/dl) 17.6 (10.3-29.4)* 3.8 (2.2-5.6) .001 Potassium before sa
8、line (mmol/L) 3.5 (3.1-3.8)*4.0 (3.8-4.2) .001 Potassium after saline (mmol/L) 3.2 (2.9-3.6)*3.7 (3.5-4.0) .001原醛组原醛组(PA)与原发性高血压组与原发性高血压组(EH)临床及生化指标的比较临床及生化指标的比较14确诊原醛症中低血钾症发生率确诊原醛症中低血钾症发生率: : 52.54%52.54% 不同组别低血钾人数不同组别低血钾人数总研究人群中低血钾的总研究人群中低血钾的17.63%男性男性17.87%，女性，女性17.31%，二者无显著性差异，二者无显著性差异 原醛症中原醛症中低
9、血钾症率为低血钾症率为52.54%,显著高于原发性高血压的显著高于原发性高血压的14.95%原醛组不同血钾水平人数百分比原醛组不同血钾水平人数百分比1530-6030-60岁岁原发性醛固酮增多症高发年龄组原发性醛固酮增多症高发年龄组 按高血压发病年龄各组间按高血压发病年龄各组间PA患病率有显著差别患病率有显著差别按性别、按性别、BMI分组，各组间分组，各组间PA患病率无显著差异患病率无显著差异16Generalized additive model 探索各因素与探索各因素与原醛症间的关系原醛症间的关系原发性醛固酮增多症相关危险因素原发性醛固酮增多症相关危险因素 高血压发病年龄、性别、体高血压发
10、病年龄、性别、体重指数高血压家族史、吸烟、重指数高血压家族史、吸烟、饮酒、血钾等饮酒、血钾等 Logistic regression model 探索与原醛症存在探索与原醛症存在独立相关的因素独立相关的因素高血压发病年龄和血钾是与高血压发病年龄和血钾是与PA存在独立相关的因素，非线性相关存在独立相关的因素，非线性相关随高血压发病年龄增加，原醛症患病概率逐渐增加，随高血压发病年龄增加，原醛症患病概率逐渐增加，45岁左右达高峰岁左右达高峰血血钾钾低低于于3.5mmol/L，不不同同血血钾钾患患者者患患病病概概率率无无明明显显区区别别，血血钾钾高高于于3.5mmol/L时，随血钾升高，原醛症患病率逐
11、渐降低时，随血钾升高，原醛症患病率逐渐降低 VariableOR (95%CI)P valueAge of hypertension onset0.996 (0.994-0.999)0.002Serum potassium2.40 (1.71-3.35)0.000117原发性醛固酮增多症指南原发性醛固酮增多症指南J Clin Endocrinol Metab Sept 2008; 93: 3266-81筛查对象筛查对象难治性高血压难治性高血压自发性或利尿剂导致的低血钾患者自发性或利尿剂导致的低血钾患者肾上腺意外瘤患者肾上腺意外瘤患者早发性高血压家族史或早发（小于早发性高血压家族史或早发（小于4
12、0岁）脑血管意外家族史的高血压患者岁）脑血管意外家族史的高血压患者原醛症患者中存在高血压的一级亲属原醛症患者中存在高血压的一级亲属筛查方法筛查方法确诊试验确诊试验分型诊断分型诊断醛固酮肾素比值醛固酮肾素比值（ARR）口服高钠试验口服高钠试验生理盐水抑制试验生理盐水抑制试验氟氢可的松抑制试验氟氢可的松抑制试验卡托普利试验卡托普利试验肾上腺肾上腺CT双侧肾上腺静脉采血双侧肾上腺静脉采血18如何筛查及确诊原醛症？如何筛查及确诊原醛症？ARR切点切点敏感性敏感性特异性特异性5092%100%5089%96%2793%96.5%2089%71%2066%67%23.696.8%94.1%2493.3%9
13、3.8%不同研究不同研究ARR切点敏感性及特异性切点敏感性及特异性药物名称分类常用剂量注意事项维拉帕米缓释片非二氢吡啶类CCB90-120mgbid可以单用或与此表中其他药物联合使用肼屈嗪血管扩张剂10-12.5mgbid，根据需要逐渐加量小剂量开始减少头痛、面红、心悸等副作用哌唑嗪受体阻滞剂0.5-1mgbid或tid，根据需要逐渐加量注意体位性低血压多沙唑嗪受体阻滞剂1-2mgqd，根据需要逐渐加量注意体位性低血压特拉唑嗪受体阻滞剂1-2mgqd，根据需要逐渐加量注意体位性低血压可用于控制血压且对可用于控制血压且对RASS系统影响较小的药物系统影响较小的药物 ARR是临床应用最广泛的原醛症
14、的筛查方法是临床应用最广泛的原醛症的筛查方法 ARR影响因素过多（药物、体位、时间、血钾、年龄）影响因素过多（药物、体位、时间、血钾、年龄） 卧位、立位、随机卧位、立位、随机ARR对筛查原醛症有何区别对筛查原醛症有何区别 不同研究不同研究ARR切点不同切点不同19醛固酮肾素比值1020304050卧位ARR敏感性（%）989895.790.785.1特异性（%）22.531.741.147.353.6立位ARR敏感性（%）10098.696.491.986特异性（%）2539.753.770.268卧位及立位醛固酮卧位及立位醛固酮/ /肾素比值肾素比值AUC卧卧=0.838（0.8050.86
15、7）AUC立立=0.873（0.8430.899）Z值值=2.992，P0.05徐媛媛徐媛媛, 王卫庆等王卫庆等.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):301-305醛固酮单位：ng/dl；肾素单位：ng/ml/h立位立位ARR切点切点: 40敏感性敏感性: 91.9% 特异性特异性: 70.2%20随机醛固酮随机醛固酮/ /肾素比值肾素比值清晨起床后保持非卧位状态（可以座位，站立或者行走）至清晨起床后保持非卧位状态（可以座位，站立或者行走）至少少2小时，静坐小时，静坐5-15分钟后采血，采血时间分钟后采血，采血时间8：0010：00随机醛固酮随机醛固酮/肾素肾素（ARR
16、）J Clin Endocrinol Metab Sept 2008; 93: 3266-81.21随机醛固酮随机醛固酮/ /肾素比值肾素比值醛固酮肾素比值1020304050立位ARR敏感性（%）10010093.186.282.8特异性（%）43.76978.988.791.5随机ARR敏感性（%）10089.789.789.782.8特异性（%）46.570.484.591.594.6AUCAUC立立=0.962=0.962（0.9280.9280.9950.995）AUCAUC随随=0.944=0.944（0.8930.8930.9940.994）Z Z值值=1.054=1.054，P
17、 P0.050.05徐媛媛徐媛媛, 王卫庆等王卫庆等.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志,2012,28(4):301-30522原醛症确诊试验原醛症确诊试验所有所有ARR阳性患者须选择口服高钠负荷试验、生理盐水试验、氟氢可的松抑阳性患者须选择口服高钠负荷试验、生理盐水试验、氟氢可的松抑制试验或卡托普利试验中任何一项确诊或排除原醛。这制试验或卡托普利试验中任何一项确诊或排除原醛。这4项试验各有其优缺项试验各有其优缺点，临床医生可根据患者基本情况进行选择。点，临床医生可根据患者基本情况进行选择。 口服高钠负荷试验及氟氢可的松抑制试验口服高钠负荷试验及氟氢可的松抑制试验操作繁琐，准备时间较长，目
18、前在国内开展的较少 生理盐水抑制试验生理盐水抑制试验比较常用的检查方法，但由于血容量的急剧增加，会诱发高血压危象及心功能衰竭，因此对于那些血压难以控制的、心功能不全的及低钾血症的患者不应进行此项检查 卡托普利试验卡托普利试验是一项操作简单、安全性较高的确诊试验，但据文献报道此试验存在一定的假阴性，部分特醛症患者醛固酮水平可被抑制23生理盐水抑制试验作为确诊试验生理盐水抑制试验作为确诊试验操作过程操作过程试验开始前须卧床休息1小时试验在上午8点至9点之间开始4小时输注2L生理盐水输注前和输注后分别采血测定醛固酮和血钾整个试验过程监测患者血压、心率变化禁忌症禁忌症心功能不全、血压难以控制、严重低钾
19、血症生理盐水后Ald（ng/dl）5.36.07.58.510.012.519.8PA=352EH=238敏感性（%）10099.497.796.394.380.755特异性（%）57.164.377.787.897.998.310024原醛症分型诊断原醛症分型诊断双侧肾上腺静脉采血双侧肾上腺静脉采血敏感性95%，特异性100%属于有创检查价格昂贵大部分中心无法开展肾上腺肾上腺CT易漏诊直径1cm肿瘤易将无功能瘤诊断为醛固酮瘤敏感性78%，特异性75%2526立卧位血醛固酮浓度变化立卧位血醛固酮浓度变化 立位时醛固酮瘤降低，特醛升高，立位时醛固酮瘤降低，特醛升高，70双侧肾上腺增生者醛固酮浓度
20、升高双侧肾上腺增生者醛固酮浓度升高50以上，非常好的试验，但影响因素较多以上，非常好的试验，但影响因素较多噻庚啶试验噻庚啶试验特醛病人服特醛病人服8mg药后下降明显，醛固酮瘤无明显变化，实际测定时受患药后下降明显，醛固酮瘤无明显变化，实际测定时受患者基础状态影响且很多例外者基础状态影响且很多例外地赛米松抑制试验地赛米松抑制试验临床证实糖皮质激素可抑制性原醛的唯一方法：临床证实糖皮质激素可抑制性原醛的唯一方法：2mg3周周 18羟皮质醇测定羟皮质醇测定 组别组别 例数例数 血血18- 羟皮质醇羟皮质醇 尿尿18- 羟皮质醇羟皮质醇 正常正常 21 3.51.4 266.3136.5 醛固酮瘤醛固
21、酮瘤 26 13.98.7 * 1778.21113.7* 特醛症特醛症 10 5.71.8 562.3202.5原发高血压原发高血压 25 4.61.5 368.1153.627醛固酮-皮质醇比值曲线下面积切点敏感性特异性优势侧/非优势侧0.9224.0887.387.1优势侧/下腔静脉0.7971.3482.568.9非优势侧/下腔静脉0.6880.2555.677AVS在原醛症分型诊断中的意义在原醛症分型诊断中的意义瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料28肾上腺静脉浓度较肾上腺静脉浓度较外周应大于外周应大于2左右肾上腺静脉比左右肾上腺静脉比应小于应小于1.5左右肾上腺静脉比左右肾上腺静脉
22、比大于大于2，则应分析原因，则应分析原因采血部位采血部位LAldo/LF 与与 RAldo/RF比比大于大于4， 为优势分泌为优势分泌小于小于2， 为均等分泌为均等分泌24， 不均衡分泌，随访不均衡分泌，随访29APAIHAUAH符合率符合率(%)立卧位立卧位(n=349)105/134(78.36%)77/188(40.96%)16/27(59.26%)56.73CT(n=355)127/137(92.7%)133/191(69.63%)21/27(77.78%)79.15AVS(n=210)53/54(98.15%)111/135(82.22%)20/21(95.24%)87.62P0.0
23、1 P0.01不同亚型原醛症分型诊断符合率不同亚型原醛症分型诊断符合率瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料双侧肾上腺静脉采血双侧肾上腺静脉采血AVS 采血部位采血部位30瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料ACTH兴奋试验鉴别醛固酮瘤及特醛症兴奋试验鉴别醛固酮瘤及特醛症31ACTH兴奋试验鉴别醛固酮瘤及特醛症兴奋试验鉴别醛固酮瘤及特醛症AUCCutoff(ng/dL)SensitivitySpecificityAld 00.64215.256.770.8Ald 300.84984.163.395.8Ald 600.88687.966.7100Ald 900.92577.98095.8Ald 1
24、200.88674.083.387.5ACTH兴奋试验后不同时间醛固酮切点对原醛症分型诊断的敏感性及特异性ACTH兴奋试验后不同时间醛固酮切点对原醛症兴奋试验后不同时间醛固酮切点对原醛症分型诊断的敏感性及特异性分型诊断的敏感性及特异性瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料32原醛症分型诊断原醛症分型诊断双侧肾上腺静脉采血双侧肾上腺静脉采血敏感性95%，特异性100%属于有创检查价格昂贵大部分中心无法开展肾上腺肾上腺CT易漏诊直径40盐盐水后水后醛醛固固酮酮10ng/dL双双侧肾侧肾上腺上腺CT平平扫扫+增增强强双双侧肾侧肾上腺静脉采血上腺静脉采血（AVS）特特醛醛症症优势优势比比435低剂量安体
25、舒通联合疗法治疗特醛症瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料项目项目安体舒通单药组安体舒通单药组（N=20）低剂量安体舒通联合组低剂量安体舒通联合组（N=22）P值值年龄(year)48.910.8551.010.710.532高血压病程(year)7.537.067.086.610.831收缩压(mmHg)169.3010.30165.9117.280.450舒张压(mmHg)101.9010.2697.959.970.214血钾(mmol/L)2.820.392.890.440.536血钠(mmol/L)140.252.57140.052.460.794肌酐(umol/L)63.5516.9
26、565.9514.210.620肾素(ng/ml/h)0.630.620.631.180.992醛固酮(ng/dL)51.9827.2144.4714.420.465初步结果初步结果入组42例，安体舒通单药组20例，低剂量安体舒通联合组22例完成随访26例，安体舒通单药组13例，8例血压140/90mmHg(61.5%)；低剂量安体舒通联合组13例，12例血压均140/90mmHg(92.3%)副作用均发生在安体舒通单药治疗组肾功能不全：2例，剂量分别在60mg、80mgbid男性乳房发育：3例，剂量分别在安体舒通60mg、80mg、100mgbid月经紊乱：1例，剂量在80mgbid36 低
27、剂量安体舒通联合疗法治疗特醛症瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料37 . Nat Rev Mol Cell Biol. 2010, 11:252-63.MicroRNA在肾上腺醛固酮瘤中的功能在肾上腺醛固酮瘤中的功能基于基于microRNA的生物的生物标标志物志物检测检测2010, Nature NewsGenome-wide miRNA profiling of adrenal Aldosterone-Producing adenoma and Hyperplasia原醛症基础研究原醛症基础研究38原醛腺瘤增生对照正常组织瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料MicroRNA在肾上腺醛固酮瘤
28、中的功能在肾上腺醛固酮瘤中的功能39醛固酮瘤中的醛固酮瘤中的差异表达差异表达MicroRNA瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料MicroRNA在肾上腺醛固酮瘤中的功能在肾上腺醛固酮瘤中的功能40原醛原醛肾上腺肾上腺增生增生中的中的差异表达差异表达MicroRNA瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料MicroRNA在肾上腺醛固酮瘤中的功能在肾上腺醛固酮瘤中的功能41瑞金医院未发表资料瑞金医院未发表资料MicroRNA在肾上腺醛固酮瘤中的功能在肾上腺醛固酮瘤中的功能42总结总结中国难治性高血压中原醛症患病率为中国难治性高血压中原醛症患病率为7.1% (95% CI:5.9-8.3%)随随机机与与
29、立立位位ARR对对原原醛醛症症诊诊断断的的敏敏感感性性及及特特异异性性相相似似，ARR切切点点定定在在40，诊诊断断PA的的敏敏感感性性为为91.9%，特特异异性性为为70.2%，适适合合作作为为原原醛醛症症的的筛筛查查切切点点生生理理盐盐水水试试验验是是临临床床中中实实用用价价值值较较高高的的确确诊诊试试验验，生生理理盐盐水水试试验验后后血血醛醛固固酮大于酮大于10ng/dL时，对诊断时，对诊断PA的敏感性为的敏感性为94.3%，特异性为，特异性为97.8%AVS分分型型诊诊断断的的符符合合率率较较CT及及立立卧卧位位试试验验更更高高，在在无无条条件件行行AVS的的情情况况下下，可行可行1mg联合联合ACTH兴奋试验对原醛症进行分型诊断。兴奋试验对原醛症进行分型诊断。对对于于不不适适合合手手术术的的患患者者，建建议议使使用用小小剂剂量量安安体体舒舒通通联联合合其其他他降降压压药药物物进进行行血压、血钾控制。血压、血钾控制。43致谢致谢感谢全国20个中心参加原醛症全国流调的同仁们的倾情参与感谢宁光教授的悉心指导感谢瑞金医院内分泌代谢病科肾上腺学组及全体同仁的全情投入44谢 谢45
