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1、 小儿结核病小儿结核病 总论总论概述概述结核病结核病（tuberculosis)是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病。以肺结核最常见。发病情况发病情况：全世界1/3人口感染。130万儿童患结核病，每年死亡约40-50万。我国为2002年WHO认定的全世界22个结核病高发国家之一，5.5亿人感染，现有结核病人450万，每年13万人死于该病。近年结核病发病率增加的原因近年结核病发病率增加的原因1、农村打工者大量涌入城市，其居住环境恶劣，造成结核菌传播；2、人际交往频繁，公共卫生意识低，增加病菌传播机会；3、发病者得不到及时合理治疗，造成患者不断增多。当前结核病防治的严重问题： 人类免疫缺陷病毒（HIV
2、）的流行和艾滋病（AIDS)的出现，使感染者CD4T淋巴细胞衰竭，免疫功能严重受损； 多药耐药性结核菌株（MDR-TB)的产生。3月24日：世界结核病日病因病因 结核菌结核菌 属分支杆菌属、具抗酸性、为需氧菌革兰染色阳性、抗酸染色呈红色。 生长特点生长特点：分裂繁殖缓慢，固定培养基需4-6周出现菌落。同位素标记的选择性营养液体培养基（BACTEC）放射测量系统中生长1-3周即可鉴别。最适宜生长条件为PH7.4，PO213.3- 18.7KPa(100- 140mmHg)。 分型分型：人型、牛型、 非洲型、鼠型。鸟型现划为非典型分枝杆菌型。非洲型有人认为并非独立菌型，居于人型和牛型之间。人类结核
3、病的主要病原体为人型。 结核杆菌的抵抗力结核杆菌的抵抗力：较强，室内阴暗潮湿处能存活半年，阳光直射2小时死亡，紫外线照射10-20分钟死亡。流行病学流行病学 传染源传染源 开放性肺结核（open pulmonary tuberculosis)患者为主要传染源。 传播途经传播途经 呼吸道为主，主要是直径2um左右的带菌微滴核吸入呼吸道所致。少数经消化道、皮肤、胎盘。 易感人群易感人群 生活贫困、居住拥挤、营养不良、经济落后。儿童发病与否的取决因素儿童发病与否的取决因素：1、结核菌的毒力及数量2、机体抵抗力的强弱：麻疹、百日咳、艾滋病、白血病、淋巴瘤等免疫功能低下和用免疫抑制剂治疗者。3、遗传因素
4、：亚洲人种发病率高，组织相容性抗原（HLA）与结核病密切相关，HLA-BW35抗原者发生结核病的危险性比一般小儿高7倍，发生结核性脑膜炎的可能性比无此抗原的个体大15倍多。 发病机制发病机制 结核病的免疫反应是结核分枝杆菌和宿主两个互动的过程，结核分枝杆菌的毒力和宿主对结核分枝杆菌的杀灭构成结核病免疫过程的两个方面。 1、结核杆菌的致病性结核杆菌的致病性 结核杆菌的毒力与其在细胞内的生存有关，而与毒素的产生无关。 （1）在非活化的巨噬细胞内（即新近迁移到感染部位的单核细胞），结核杆菌呈对数生长。 （2）结核分枝杆菌能在液化的干酪病灶内复制达巨大数量。 2、宿主杀灭结核杆菌的途径宿主杀灭结核杆菌
5、的途径（1）巨噬细胞被激活，杀灭细胞内感染的结核菌。（2）负载结核杆菌、呈非活化状态的巨噬细胞被溶解，消除有利于结核杆菌生长的细胞内环境，使结核杆菌停止繁殖。 3、结核病的免疫反应、结核病的免疫反应（1）细胞介导的免疫反应（cell mediated immunity CMI ） （2）迟发型变态反应 （delay type hypersensitivity DTH ）细胞介导的免疫反应细胞介导的免疫反应 结核杆菌在肺泡被巨噬细胞吞噬 T细胞致敏 IL-1 IL-2 致敏T细胞扩增 IL-12 CD4+向Th1极化 分泌释放细胞因子IFN-r TNF-a 趋化因子GM-CSF MIP 粘附分子
6、 整合素 促进单核/巨噬细胞从血液 CTL CD8 + NK细胞活性迁移到病变部位聚集、激 活 、产生大量反应性产物， 溶解已吞噬结核菌和受抗原释放各种杀菌素 作用的巨噬细胞 消灭结核菌 形成肉芽肿 阻止结核菌播散 迟发型变态反应（迟发型变态反应（DTH） 为初次感染结核杆菌48周后，通过致敏淋巴细胞的作用，人体组织对结核杆菌及其代谢产物所发生的高敏反应高敏反应（超常变态反应）。表现为局部组织渗出性炎症，甚至干酪样坏死，并有全身中毒症状。 结核菌素皮试阳性是DTH有效的诊断手段。 小儿原发感染后出现的疱疹性结膜炎，皮肤结节性红斑和一过性多发性关节炎都是变态反应的表现。 CMI和和DTH的相关性
7、的相关性1、均是T淋巴细胞介导的免疫反应2、轻度DTH与保护性免疫反应一样具有杀灭结核杆菌的功能，但DTH并不是都对机体有利，结果决定于DTH反应的强度反应的强度。DTH弱弱时，说明机体反应性差和细胞免疫功能低下，则结核病发病较多，病情较重；DTH中等强度中等强度时，机体抵抗力最强，则病变局限；病灶内结核菌多、毒力大、DTH过于强烈过于强烈时，DTH加剧炎症反应及组织损伤，引起干酪坏死，有时反而为结核菌播散创造了条件，对机体不利。CMI和和DTH在本质上的区别在本质上的区别 1、刺激二者的抗原不同：结核杆菌核糖体RNA 结核蛋白和细胞壁上的蜡质D 2、介导二者的T细胞亚群不同：Th1 Th2
8、3、对结核菌的作用方式不同: 巨嗜细胞活化，杀灭细胞内结核杆菌 溶解负载结核杆菌、呈非活化状态的巨嗜细胞 4、介导二者的炎性因子不同：细胞因子 趋化因子感染结核杆菌后发病情况感染结核杆菌后发病情况病理变化病理变化结核病是一慢性炎症基本病理变化：增殖、渗出、变性 三种病变常同时存在，可由于结核菌与机体状态的不同而以其中一种为主，并在治疗和发展过程中变化结核性病变的良性结局：吸收、纤维化、钙化、骨化诊断诊断（一 ）病史、症状和体检：病史：病史：1、现病史2、既往史3、结核病接触史4、卡介苗接种史5、发病前急性传染病史 症状：症状： 1、结核中毒症状 2、呼吸系统症状 3、结核过敏表现 体检：体检：
9、 1、肺部 2、淋巴结 3、肝脾 4、结核过敏（二）结核菌素试验（二）结核菌素试验1、方法：、方法： PPD 0.1ml 1单位 0.1ml 5单位 硬结测量时间：4872小时 硬结平均直径（mm）： （横经纵经）2 反应强度判断：反应强度判断：硬结平均直径硬结平均直径 5mm 阴性 5mm 阳性（） 1019mm 中度阳性（） 20mm 强阳性（） 20mm 加水疱、破溃、淋巴 管炎、 双圈反应等 极强阳性 （） 2、临床意义：（1）阳性反应： 接种卡介苗后 年长儿 无明显症状 曾感染结核菌 婴幼儿 未接种卡介苗 活动性结核 强阳性反应 活动性结核病 阴性转阳性 强度由10mm增致 10mm
10、 ，且增幅6mm 近期感染接种卡介苗与自然感染阳性反应的主要区别接种卡介苗与自然感染阳性反应的主要区别接种卡介苗后自然感染硬结直径硬结颜色 硬结质地持续时间反应变化多为59mm浅红较软、边缘不整较短、23天逐年减弱 35年消失多为1015mm深红较硬、边缘清楚较长、710天以上持续时间长 可致终身(2)阴性反应：未感染过结核结核迟发型变态反应前期假阴性反应：免疫功能低下或受抑制技术误差或结核菌素失效（三）实验室检查 1、结核杆菌检查： 重要确诊手段 方法： 痰涂片抗酸染色镜检 直接厚涂片 结核菌培养： 在诊断中有特殊意义 BACTEC快速法可将培养时间缩短一半2、免疫学和分子生物学诊断 （1）
11、酶联免疫吸附试验（ELISA） （2）酶联免疫电泳技术（ELIEP） （3）DNA探针 （4）聚合酶联式反应（PCR） （5）线条DNA探针杂交试验3、血沉（四）影像学诊断 1、X线检查 2、计算机断层扫描 3、磁共振影像（MRI）（五）其他辅助检查 1、纤维支气管镜检查 2、周围淋巴结穿刺液涂片检查 3、肺穿刺活检或胸腔镜取肺活检（六）活动性判定： 应综合临床、X线表现和痰菌决定 小儿病例主要依据结素试验和X线 痰菌阳性肯定属活动性治疗治疗（一）一般治疗 营养 休息 避免传染病（二）抗结核药物 治疗目的：杀灭病灶中的结核菌 防止血行播散 治疗原则： 早期治疗 适宜剂量 联合用药 规律用药 坚
12、持全程 分段治疗 目前常用抗结核药物1、杀菌药物：（1）全杀菌药：异烟肼（INH） 利福平（RFP）（2）半杀菌药：链霉素（SM） 吡嗪酰胺（PZA）2、抑菌药物：乙胺丁醇（EMB） 乙硫异烟胺（ETH）针对耐药菌株的几种新型抗结核药 （1）老药的复合剂型： Rifamate(INH150mg+RFP300mg) Rifater(INH+RFP+PZA) （2）老药的衍生物： Rifapentine为长效利福霉素的衍生物 （3）新的化学制剂： 力排肺疾（Dipasic）为耐受性较好的INH 类制品小儿抗结核药物小儿抗结核药物药物 剂量（mg/kg/d）给药途径主要副作用INH RFPSMPZA
13、EMB10(300mg/d)10(300mg/d）20 -30 (0.75g/d)20-30(0.75g/d)15-25口服、肌注、静滴口服肌注口服口服肝毒性、末梢神经炎、过敏、皮疹、发热肝毒性、恶心、呕吐、流感样症状听神经损害、肾毒性、过敏、皮疹、发热肝毒性、高尿酸血症、关节痛、过敏、发热皮疹、视神经炎结核病的现代化疗原则结核病的现代化疗原则 INH RFP SM RFP INH PZA 繁殖活跃的细胞外结核菌繁殖活跃的细胞外结核菌 繁殖缓慢的细胞内菌繁殖缓慢的细胞内菌 闭合干酪性病灶内菌闭合干酪性病灶内菌 不适当治疗 适当治疗杀菌作用适当治疗杀菌作用 适当治疗杀菌作用适当治疗杀菌作用 不适
14、当治疗 治疗失败 清除分裂活跃细菌清除分裂活跃细菌 清除持存菌清除持存菌 结核复发 结核病持久治愈结核病持久治愈 化疗方案化疗方案1、标准疗法：用于无明显自觉症状的原发型结核 INH +RFP和（或）EMB 912个月2、两阶段疗法：用于活动性原发型肺结核、粟粒性肺结核及结核性脑膜炎 (1)强化治疗阶段： 联用34种杀菌药物 长程化疗时需34个月 短程疗法时一般为2个月 (2)巩固治疗阶段： 联用2种抗结核药 长程疗法时1218个月 短程疗法时一般为4个月3、直接督导下的短程疗法(DOTS)：为WHO治愈结核病人的重要策略 方案（1）2HRZ/4HR （2）2SHRZ/4HR （3）2EHRZ
15、/4HR 若无PZA则将疗程延长至9个月 必需在直接监督下服药预防1、控制传染源：根本措施为早期发现和合理治疗结核菌涂片阳性病人。2、普及卡介苗接种： 1995年WHO更新的卡介苗初复种意见要点：在结核病患病率和发病率均高的国家，应尽可能在婴儿出生时或1岁以内接种卡介苗；使用结核菌素皮试来决定卡介苗复种的地方，必需停止这样做；对接种过卡介苗者，将不再提倡复种。 1997年我国卫生部决定自1998年起停止复种。 今年杭州市对所有新入学高一学生普查结核菌素皮试，对皮试阴性者复种卡介苗。禁种人群： （1）先天性胸腺发育不全或严重联合免疫缺陷病者； （2）急性传染病恢复期； （3）注射局部湿疹或全身皮
16、肤病； （4）结素试验阳性。3、预防性化疗：（1）目的： 预防儿童活动性肺结核 肺外结核病 青春期结核病复燃（2）适应征：适应征： 密切接触家庭内开放性肺结核者 3岁未接种卡介苗而结素试验阳性者 近期结素试验由阴性转阳性者 结素试验阳性伴结核中毒症状者 结素试验阳性新近患麻疹或百日咳者 结素试验阳性需长期用糖皮质激素 或免疫抑制剂者（3）方法：方法： INH每天10mg/kg(300mg/d) 疗程6-9个月 或INH每天10mg/kg(300mg/d) RFP每天10mg/kg(300mg/d) 疗程3个月课后小结1、结核病是由结核杆菌所致的慢性感染性疾病2、小儿初次接触结核菌后是否发病，主
17、要与机体的细胞免疫力强弱及细菌的毒力和数量相关3、小儿结核病的诊断主要依据病史、结核菌素试验、实验室检查、影像学检查4、WHO推荐的直接督导下短程化疗是目前治愈结核病人的重要策略5、预防结核病主要应控制传染源，普及卡介苗接种问题1、预防结核病最根本的措施是什么？2、一位2岁患儿皮内注射0.1ml含5个结核菌素单位的PPD后72小时测定局部硬结直径，横径为12mm，纵径为10mm，请判断该患儿的结核菌素反应强度。该患儿出生后未曾接种过卡介苗，请问您该给作何处理？病例 李某，女，12岁。因“反复发热、咳嗽一月余”，起病以来感乏力、盗汗，胃纳差，曾查PPD（），门诊胸片示“左上肺炎”，于2006年1
18、0月9日入院。其母有“肺结核”史。患儿起病后体重减轻2.5kg。入院检：T37.1、 P92次/分、R28次/分、BP105/71mmHg，咽充血，心脏听诊无殊，两肺呼吸音增粗、未闻及干湿罗音。腹平软、肝脾未及，神经系统阴性。辅检：WBC8.4109/L、N55.8%、L27.3%、Hb92g/L，CRP69mg/L，ESR84mm/h，尿、粪常规正常，生化正常，肺炎支原体IgM阴性，血结核抗体阴性，痰涂片找抗酸杆菌阴性。入院后予安灭菌、先宁治疗4天，体温未降至正常，PPD（），肺部CT示“左肺上叶炎症”，经市红会医院结核病专科医生会诊，同意诊断为肺结核，转入专科医院抗结核治疗。 谢谢！谢谢！
