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1、第九章 分子进化 Molecular evolution1分子进化与分子系统学n一、分子进化定义n二、生物大分子进化的特点n三、分子进化的中性理论n四、分子钟n五、进化的分子钟n六、分子系统学n七、古分子系统（生物）学2一、分子进化定义一、分子进化定义n生物在发展的过程中，生物大分子结构的变化以及这些变化和生物进化的关系称为分子进化。n广义的分子进化的两重含义：（1）原始生命出现以前的化学演化（2）生物在进化发展中，生物大分子的结构变化以及这种变化和生物进化的关系等。3n意义：通过比较不同生物的同源的蛋白质或者核酸的序列变化，来推断生物大分子的进化速率，为生物进化提供一个时间表。n生物进化过程
2、中生物大分子的演变现象，主要包括蛋白质分子的演变、核酸分子的演变和遗传密码的演变。4（1）蛋白质分子的演变例：对脊椎动物肌红蛋白（Mb）和血红蛋白（Hb）分子演变的研究。在无颌类脊椎动物（如七鳃鳗），运输O2的球蛋白只有Mb，而在绝大多数脊椎动物中，运输O2的球蛋白有Mb和Hb。5nMb由一条多肽链组成，含有153个氨基酸残基。已知鲸的Mb与人的各种Hb之间有115121个（约占80）氨基酸残基的差异，这表明Mb和Hb和祖先分子在很早以前就通过基因重复和随后的基因突变而开始分歧了。6n成人血红蛋白（Hb-A）由两条链和两条链组成，（即22），链含141个氨基酸残基，链含146个氨基酸残基。此外
3、，还有胎儿血红蛋白（Hb-F，22）；成人（少量）血红蛋白（Hb-A，22）等。共有6种不同的肽链组合成人类的6种不同的血红蛋白。7血红蛋白血红蛋白 肽链组成肽链组成发育阶段发育阶段 Hb Gower1 22 胚胎 Hb Gower222胚胎Hb Portland2G2, 2A2胚胎Hb F2G2, 2A2胎儿Hb A22成人Hb A222成人8在人的各种Hb多肽链之间，差异最大的是链跟链、链、链，有8489个（约占60）氨基酸残基的差异；其次是链跟链，有39个（约占27）氨基酸残基的差异；最小的是链跟链，只有10个（约占7）氨基酸残基的差异。 表明Hb的祖先基因，首先通过基因重复和基因突变分
4、化出基因和基因，然后从基因分化出基因，最后才分化出基因。9已知：Hb分子大约每600万年有1/100的氨基酸残基发生变化（M. O. Dayhoff）。（1）Mb跟Hb的分歧时间约发生在4.8亿年前（2） Hb的链跟链的分歧时间在3.6亿年（3） 链跟链的分歧时间在1.6亿年前（4） 链跟链的分歧时间在420万年前1011n在人体不同发育阶段，各种血红蛋白先后出现。n在胚胎发育早期先合成链和链，大约同时或稍后开始合成链和链。n到胚胎发育到第8周，链和链逐渐消失，链合成达到高峰，而且开始合成链，36周以后链合成速率增高，链合成速率降低。出生后不久大约合成等量的链和链。n生后3个月后链合成迅速增高
5、，链合成迅速降低。 1213Theglobinfamilyofproteinsevolvedviageneduplication14MargaretOakleyDayhoff(1925-1983)15（2）核酸的进化 就量的方面看，在生物进化过程中，从低级到高级，基因的数量是逐渐增加的，因此，细胞中的DNA含量也逐渐增加，这是总的趋势。例外，如肺鱼和某些两栖类细胞中的DNA含量就比鸟类和哺乳类的高出很多，主要原因是由于出现了多倍化，或重复序列及内含子的大量增加。161718（3）遗传密码的进化70年代末发现了线粒体的特殊密码，启发人们认识到遗传密码也是经历了变化的。现在大家都公认，遗传密码从一
6、开始就是“三体密码”。据戴霍夫的推测，在化学进化和生物进化过程中，遗传密码经历了GNCGNYRNYRNNNNN 5个阶段的变化。 19G、C分别代表鸟嘌呤和胞嘧啶，N可以是G、C、A、U中任何一种碱基；Y=C或U；R=G或A。最初，密码的通式是GNC，可形成GGC、GCC、GAC、GUC4种密码子，分别决定甘、丙、天冬和缬4种氨基酸。20随着化学进化中氨基酸种类的增加，遗传密码也由GNC扩展为GNY。这种扩展虽仍决定4种氨基酸，但已增加了信息RNA突变的可能性，对原始生命体的进化有利。以后又由GNY扩展为RNY，这样翻译出来的蛋白质便可含多达8种氨基酸。21接着再由RNY扩展为RNN，可决定1
7、3种氨基酸参与蛋白质合成，而且出现了起始密码AUA。最后，由RNN扩展为NNN，使参加蛋白质的氨基酸增加到20种，侧基复杂的氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸等都是在这次扩展中出现的，同时还出现了三个无义密码，充当肽链合成中的终止信号，构成现在的遗传密码表。22 GNCGNYRNYRNNNNNnGNC, GNY阶段，仅第二位碱基决定氨基酸种类，实质上相当于单体密码子。nRNY密码中第一位和第二位碱基共同决定氨基酸种类，相当于二体密码。nRNN, NNN密码中，三位碱基都不同程度决定氨基酸种类，成为三体密码。232425二、生物大分子进化的特点二、生物大分子进化的
8、特点在生物大分子这个层次上考查进化，可以看到一个很不同于表型进化的历程。生物大分子进化有如下特点： n（一）分子进化速率的恒定性n（二）分子进化的保守性n（三）新基因常来源于原有基因的重复n（四）有害突变的选择清除和中性突变的固定26（一）分子进化速率的恒定性分子进化速率的恒定性是指核酸或者蛋白质等生物大分子在进化的过程中碱基或者氨基酸发生替换的频度，它是测定生物大分子进化快慢的尺度，时间以年为单位。27n不同物种同类型（同源）的核酸和蛋白质大分子，被认为有着相同的起源。研究这些大分子一级结构的改变，检测出不同物种间大分子序列中的核苷酸或氨基酸的替换数，再结合地质学上有关化石方面的数据，就可以
9、确定生物大分子随时间而改变的速度，即分子进化速率。28n经木村资生（Kimura，1989）的总结，根据各个不同对物种计算出来的同源生物大分子的分子进化速率，大致相等。分子进化速率远比表型进化速率稳定。一些研究还表明，生物大分子的一级结构的改变（替换）只和进化所经历的时间相关，而与表型进化速率无关。29n木村资生根据自己的研究，提出10的9 次方是分子进化的标准速率，将每年、每个氨基酸位点的110的9次方的进化速率定为分子进化的单位，称 1 Pauling。n分子进化的恒定性并不是说所有的分子进化速度完全相同。3031（二）分子进化的保守性生物分子进化的“保守性”是指功能上重要的大部子或大分子
10、中功能重要的局部，在进化速率上明显低于那些功能上不重要的大分子或大分子的局部。换句话说，那些会引起现有表型发生显著改变的突变（替换），其发生的频率要比那些无明显表型效应的突变（替换）发生的频率低。 32n分子的功能和结构的重要性与进化速率呈负相关。不同DNA片段和蛋白质分子或同一片段和同一分子的不同区域在同一物种中进化速率有差异，一般功能较重要的片段或分子的进化速率比功能不重要的片段或分子的进化速率低。在核酸分子中，碱基在密码子中的位置，以及RNA的二、三级结构均能影响碱基的替换型式和替换速率。蛋白质的高级结构也会独立地或与DNA相互作用的方式影响编码蛋白质基因的进化模式和速率。33n不破坏分
11、子的现有结构和功能的突变发生的频率较高。例如，基因的内含子、假基因、卫星DNA等的替换速率远高于基因的外显子；密码子第三位碱基的替换率远高于第一、二位碱基。 3 1 234（三）新基因常来源于原有基因的重复。基因重复在生物进化和新基因产生中起创造性的作用。同一基因存在着两个拷贝，使一个拷贝可积累突变并最终以一个新基因的姿态出现，而另一个拷贝则保留物种在过渡时期生存所需的老功能。 35（四）有害突变的选择清除和中性突变的固定在分子水平上，明显有害突变型的选择清除，中性或轻微有害突变的随机固定比明显有利突变型的正达尔文选择更频繁发生。这是表型进化与分子进化的最大区别。36三、分子进化的中性理论三、
12、分子进化的中性理论基于对蛋白质和核酸分子的进化改变的比较研究，Kimura (1968)、King & Jukes (1969)、Kimura & Ohta (1971) 等提出了一个被称为“分子进化中性论” 的理论，用以解释分子层次上的非达尔文式进化现象。nThe neutral theory of molecular evolutionnnonDarwinian evolution in molecular level 37Motoo Kimura38n分子进化的中性理论学说的要点为：（1）分子水平上种内遗传变异的大部分是中性的，分子进化的主角是中性突变。上述这种遗传变异不影响核酸和蛋白质
13、的功能，对个体生存既无害也无利，选择对它们没有作用。39因此，种内多态性等位基因是通过突变和遗传漂变固定之间的平衡而维持的。中性遗传变异包括同义突变、同功能突变和非功能性突变等发生在遗传物质内部的多种变化。 40（2）分子水平上的生物进化主要是选择中性、或近于中性的突变基因随机固定的结果。由于没有选择的压力，带有突变的中性基因在基因库中随机漂动，并通过遗传漂变在群体中固定和传播，从而推动生物进化。所以生物进化是随机的和偶然的。 41（3）生物进化的速率是由分子本身的突变率来决定的。由于突变率即核苷酸替换速率或氨基酸取代速率，不受选择压力的影响，所以分子进化与环境无关。 42n分子进化中性论的主
14、要论据： （1）分子层次上的变异绝大多数在选择上是中性的。在生物的基因组中，非编码的DNA占绝大部分；同义突变和无义突变等哑突变占有相当的比例；种群内的遗传多态性普遍存在，生物大分子的多态性尤其常见。 43（2）大量的研究结果表明，蛋白质和核酸的分子进化速率相当高而且相对恒定。并且生物大分子的一级结构的改变（替换）只和进化所经历的时间相关，而与表型进化速率无关。 （3）越来越多的研究结果表明，突变压在生物大分子进化中起着重要作用。 44（4）如果种内变异大多数不是在选择上是中性的，那么按所测定的基因突变频率和种群遗传学公式计算出的在负选择情况下的选择负荷是太大了，必须发生超量生殖才能维持种群原
15、来的大小和实现种群的进化，这不符合实际情况。 45n分子进化中性理论的意义：分子进化中性理论揭示了分子进化的基本规律，是解释生物大分子进化现象的重要理论。分子进化中性理论强调遗传漂变和突变压在分子进化中的作用，是对综合进化论的重要补充和修正。46中性理论承认自然选择在表型进化中的作用，同时又强调分子层次上进化现象的特殊性。但中性理论学说并不反对自然选择学说，对于那些破坏分子结构和功能的突变或影响表型的突变仍然受自然选择的强烈影响。47四、分子钟四、分子钟1962年，祖卡坎德尔（Zuckerkandl）和鲍林（Pauling）在对比了来源于不同生物系统的同一血红蛋白分子的氨基酸排列顺序之后，发现
16、其中的氨基酸随着时间的推移而以几乎一定的比例相互量换着，即氨基酸在单位时间以同样的速度进行置换。48后来，对若干代表性蛋白质的分析，以及近年来又通过直接对比基因的碱基排列顺序，证实了分子进化速度的恒定性大致成立，并由中立说在理论上奠定了基础。这便是“分子钟”名称的由来。分子钟：Molecular Clock49Emile Zuckerkandl Linus Pauling50Acomparisonofanimalhemoglobinsbytrypticpeptidepatternanalysis.Proc. Natl. Acad. Sci.46(October1960):1349-1360.O
17、ctober,1960EmileZuckerkandl,RichardT.Jones,andLinusPauling51n分子钟提供了在分子水平分析系统进化的手段：例子1：费奇（Fitch）和马戈利来希（Margoriash）使用细胞色素C的氨基酸序列，再现了动植物和菌类的进化历程。 例子2：沙里奇（Sarih）和威尔逊（Wilson）用分子钟研究灵长类进化，否定了拉玛古猿是人类直接祖先，表明了人类的出现比原先人们一直相信的年代晚得多。 5253n利用分子钟绘制系统树比依据化石方法有如下优点：第一，只要比较“现存”生物基因或蛋白质的氨基酸排列顺序即可绘出系统树，仅仅在确定分子钟的走速、量度时间
18、才需要化石资料。第二，与收集化石相比，工作要简单得多。特别是近来已能轻而易举地确定基因的碱基排列顺序，这一优点就更为突出。第三，客观而且定量，具有再现性。54n必须注意：分子进化速度的恒定性是在整个漫长的进化过程后平均得出的结论。就一种蛋白质来讲，在整个进化过程中，进化速度大体恒定；但是不同的蛋白质的种类，速度就会由于作用于各种蛋白质的机能性制约，差异程度大不相同。例如，在属于进化最快一类的纤维蛋白肽与进化非常缓慢的组蛋白之间，速度上就有两位数的差异。55n一般情况下，蛋白质进化缓慢，因而适于研究远缘种间的系统关系，而DNA的分子钟速度快，适宜分析近缘种间的进化。DNA分子钟研究速度均一，不因
19、基因而异，所以只要知道平均值就可以适用于任何基因（！？）；另外还可以叠合由不同基因获得的结果。因此，为了绘出正确的生物进化系统树，还需要在大量数据的基础上进行考察。56五、进化的分子钟五、进化的分子钟所谓进化的分子钟，是指将分子系统学研究与古生物学资料相结合而建立起来的用于推论生命史上进化事件发生的时间表。由于分子进化速率是相对恒定的，分子进化改变量（替换数或替换百分率）与分子进化时间成正比，因此可根据此获得分子进化改变量进化时间的对应曲线，进而推知进化事件发生时间。57n建立分子钟的步骤建立分子钟的步骤 选择所要比较的生物大分子种类：根据具体的研究目的和已掌握的资料，选择进化速率相对恒定、速
20、率大小合适、在要比较的所有物种中都存在的生物大分子。 选择所要比较的物种，确定各个比较组合及其所代表的进化事件。 获得要比较的物种的生物大分子一级结构信息；从古生物学和地质年代学资料中获得每一个比较组合所代表的进化事件发生的地质时间的数据。 以大分子一级结构的差异量为纵坐标，以地质时间为横坐标，将上述各个比较组合的大分子差异量和所代表的进化事件发生时间对应地标在坐标中，并通过统计学分析方法建立一条相关的曲线（或直线），这就是大分子进化速率曲线（或直线）。 利用大分子进化速率曲线，可以推断未知的进化事件发生的大致时间。58六、分子系统学六、分子系统学分子系统学是研究生物大分子进化历史的科学，也是
21、研究物种演化历史的科学。通过比较序列间差异来模拟物种的系统发生是分子系统学（Molecular Phylogenetic Evolution）的主要研究内容。59（一）分子系统树的构建方法（1） 获得生物大分子的差异数据（2） 比较各物种之间同源大分子的差异 （3） 选择合适的算法利用软件构建分子系统树60注意：构建分子系统树时，既要选择适宜的不同种类的生物，也要选择不同类型的生物大分子。PCR技术的出现和广泛使用为分子系统学的研究提供了变利条件。近年来测序技术的发展使分子系统学的研究突飞猛进。61（二）基于不同数据的分子系统研究（1）氨基酸序列与种系发生检测蛋白质氨基酸序列，是研究分子进化的
22、一个基本方法。可以比较不同物种中相同种类的蛋白质的氨基酸序列，以研究不同物种间的分子进化。62n检测氨基酸序列有两种方法：（1）通过是氨基 序列自动化分析仪器检序列 ；（2）先分析DNA分子的核苷酸序列，然后再测出它所编码的蛋白质的氨基酸序列。n在蛋白质进化方面，研究最多的是细胞色素c和血红蛋白。63（2） DNA序列与种系发生随着DNA测序技术的提高和普及，目前可以直接测定、比较物种间DNA核苷酸序列来确定物种分化时间。 目前已经发展出距离法、似然法、简约法、贝叶斯等途径来分析序列间的演化过程。64（3）分子杂交与种系发生测定不同物种间DNA分子的差异，还可用分子杂交的方法。通过同源反应（H
23、omologous reaction）和异源反应（Heterologous reaction）之间热稳定性(Tm )差异的大小(Tm ) ，可以反映两个物种的核苷酸序列分歧的大小。65七、古分子系统与古分子生物学七、古分子系统与古分子生物学（一）古分子系统学古分子系统学是对古生物大分子进行系统研究的科学，涉及古蛋白质分子和古DNA的研究。（1）古蛋白质的研究（2）古DNA的研究66（二）古分子生物学（molecular paleontology）古分子生物学是一个新兴的学术方向，它借鉴现代分子生物学、生物化学、和有机化学的试验手段，融合了地质学、古生物学、分子进化与分子系统学、有机地球化学等多
24、个学科分支的理论与方法，是一个典型的跨学科研究领域。67n分子古生物学的两大任务：（一）发掘和分析残留在古生物中的残遗分子。它们通常保存在化石或者沉积底层之中，包括维管植物的木质素、类脂化合物、碳水化合物、氨基酸、DNA等。（二）综合古生物地层学资料和现代分子生物学数据（DNA和蛋白质），以探讨历史生物界的发生与演化规律。68n生物标记化合物（molecular marker compound）生物标记化合物又称为生物标记物、化学化石、分子化石、地球化学化石、指纹化石，或者简称生标（biomarker）。它是保存在古生物化石或者沉积物中的，源于生物体的一系列有机分子。69生物标记物研究的主要意
25、义在于从分子水平上追溯生物体死亡埋葬后有机分子的踪迹并阐明它们的意义。例1：德国科学家（Alfred Treibs）从页岩、沥青、石油中发现了具有四吡咯结构的石油卟啉，认为它来自古代植物的叶绿素a。70AlfredTreibs71孙立广 教授72n孙广立教授研究领域：南极企鹅、海豹、北极鸥等生物的生态历史记录南北极无冰区湖泊沉积序列与环境演变南北极苔原温室气体的监测南海鸟岛生态环境演变对全球变化的响应全新世人类文明的历史记录 东海岛屿古木层的化石化与8500年来的生态环境演变n其中“过去3000年企鹅数量变化” 发表在Nature上73本章推荐书目n支序系统学概论. 黄大卫. 农业出版社 1996.n分子进化与系统发育. 吕宝忠等. 高等教育出版社. 2002. n分子生物学. 杨群主编. 科学出版社. 2003.74
