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1、危重时刻大显身手危重时刻大显身手日达仙ZADAXIN问 题 胸腺肽类产品临床应用已经胸腺肽类产品临床应用已经多年，您对它有何感受？多年，您对它有何感受？ 1965年Goldstein等首先从动物胸腺中分离出有生物活性的多肽，命名为胸腺肽国产小牛胸腺肽制剂在中国临床应用近20年，适应症范围广泛。1997年胸腺肽有效成分T1人工化学合成品日达仙进入中国市场胸腺肽的历史胸腺肽的历史问 题 日达仙是什么？日达仙是什么？ 人胸腺肽类激素的种类及功能人胸腺肽类激素的种类及功能名称及组分名称及组分氨基酸数氨基酸数主主要要功功能能 胸腺生成素胸腺生成素(thymopoietin,TP)TP I 49* TP
2、I 49* 促进前促进前T T细胞合成抗细胞合成抗TP II 49 TP II 49 原诱生原诱生T T细胞对丝裂细胞对丝裂 TP III 49 TP III 49 原反应增强（或不增强）原反应增强（或不增强） TP V 5* TP V 5* 免疫活性免疫活性胸腺素胸腺素(thymosin) 28 28 诱生诱生T T细胞，增强免疫功能细胞，增强免疫功能 43 43 增高增高DNADNA合成酶、末端转移酶及合成酶、末端转移酶及TsTs细胞活力细胞活力 相对分子质量相对分子质量25002500胸腺姆灵胸腺姆灵9 9 诱生诱生T T细胞，增强细胞，增强T (thymulin)T (thymulin
3、)细胞功能，降低末端转细胞功能，降低末端转 移酶活性移酶活性胸腺体液因子胸腺体液因子31 31 促进胸腺细胞成熟为促进胸腺细胞成熟为T T细胞细胞(thymichumuralfactor)胸腺血清因子胸腺血清因子9 9 促进前促进前T T细胞产生绵羊红细胞受体（细胞产生绵羊红细胞受体（E E玫瑰花结受体）玫瑰花结受体）(facteurthymiqueserique) 15202528AlaAsp AlaAla Val Asp Thr SerSer GluThrThrLysAspLeuLysLysGluValValGlu Glu Ala Glu AsnIleLysGlu-OHAc-ZADAXIN
4、(日达仙日达仙)注射液注射液非一般的胸腺肽非一般的胸腺肽正常人血清浓度为正常人血清浓度为400-1000pg/ml化学合成的化学合成的28个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽纯度纯度99.8%日达仙中所有氨基酸均为日达仙中所有氨基酸均为 左旋左旋 形式形式氨基酸氨基酸光学纯度光学纯度 ( % )L 丙氨酸丙氨酸 99.5 L 缬氨酸缬氨酸 99.5L 苏氨酸苏氨酸 99.5L - 异亮氨酸异亮氨酸 99.5L 丝氨酸丝氨酸 99.5 L 亮氨酸亮氨酸 99.5L 天冬氨酸天冬氨酸 99.5L 谷氨酸谷氨酸 99.5L 赖氨酸赖氨酸 99.5所有原料氨基酸皆为左旋所有原料氨基酸皆为左旋, 但为碓
5、保合成过程中无消旋作用但为碓保合成过程中无消旋作用的发生的发生, Ta1 原材料各氨基酸保证其光学纯度原材料各氨基酸保证其光学纯度 99.5% 日达仙日达仙 在模拟淋巴球表膜的环境下在模拟淋巴球表膜的环境下 磁共振（磁共振（MRI)MRI)证实有二维空间的立体结构：可被视为与淋巴细胞膜相互作用的首要条件；当相互证实有二维空间的立体结构：可被视为与淋巴细胞膜相互作用的首要条件；当相互作用后，才引发产生一连串的生物学效应。作用后，才引发产生一连串的生物学效应。a) 在氨基酸5-8间有样折叠结构b) b) 在氨基酸在氨基酸17-2417-24间形成的间形成的样螺旋结构样螺旋结构问 题日达仙用于感染有
6、效吗？日达仙用于感染有效吗？痊瘉痊瘉= =症狀，體徵，實驗室檢查，病原學檢查均為陰性。顯效症狀，體徵，實驗室檢查，病原學檢查均為陰性。顯效= =症狀，體徵，實驗室檢查有一項未完全症狀，體徵，實驗室檢查有一項未完全恢复，但病原學檢查必需陰性。進步：有好反應。無效：用藥恢复，但病原學檢查必需陰性。進步：有好反應。無效：用藥7272小時后病情無明顯進步或反應加重。小時后病情無明顯進步或反應加重。 复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。中
7、華肝膽外科雜誌，中華肝膽外科雜誌，20042004年年3 3月月1010卷卷3 3期期170-173170-173。 日達仙日達仙 在外科感染及重大手術中的應用在外科感染及重大手術中的應用 日达仙增加败血症休克大鼠存活率日达仙增加败血症休克大鼠存活率实验组实验组0hr24hr40hr72hr鼠腹膜炎鼠腹膜炎加庆大霉素加庆大霉素1mg/只只10110鼠腹膜炎鼠腹膜炎加庆大霉素加庆大霉素1mg/只只加加T1, 1mg/只只*3针针10866*Goldstein et al.Method of treating spectic shockUsing thymosin 1.US patent numb
8、er 5,585,352(1996)1.US patent number 5,585,352(1996)自感染日起計算中位生存時間（MST，日數），數字顯示每組18只動物的死亡數。微菌生長測定分別在第1天（對照）及最後一次孢子感染後第4天。微菌含量以每器官內含葡萄糖氨mg數示之。 Romani et al. Thymosin a1 activates dendritic cells for antifungal Th 1 resistance through Toll-like receptor signaling. Blood, 1 June 2004 volume 103, No.11,
9、P4232-4239. 日达仙保护小鼠免受曲霉属微菌侵袭日达仙保护小鼠免受曲霉属微菌侵袭 日达仙增强宿主对抗病毒、细菌和微菌感染的能力日达仙增强宿主对抗病毒、细菌和微菌感染的能力日达仙增强宿主对抗病毒、细菌和微菌感染的能力日达仙增强宿主对抗病毒、细菌和微菌感染的能力免疫抑制剂处理免疫抑制剂处理病原体病原体TT1 1(g/kg/(g/kg/日日) )效果效果5-FU5-FU1 1念珠菌念珠菌李斯特菌李斯特菌绿脓杆菌绿脓杆菌粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌40-400g40-400gX10X10日日I.P.I.P.保护小鼠免受病原体感染保护小鼠免受病原体感染巨噬细胞巨噬细胞,T,T细胞及白血球活细胞及白血
10、球活力力存活率存活率;感染率感染率环磷酰氨环磷酰氨2 2念珠菌念珠菌100g,I.P.100g,I.P.存活率存活率;感染率感染率吗啡吗啡3 3念珠菌念珠菌200g,I.P.200g,I.P.+ +氟康唑氟康唑存活率存活率肾脏霉菌负荷肾脏霉菌负荷NKNK细胞及细胞及PMNPMN细胞活性细胞活性5-FU5-FU4 4骨髓抑制骨髓抑制引致毒性引致毒性5-50g/kg5-50g/kg给予给予5FU5FU后后4 4小时小时, ,及及1 1、2 2日日骨髓干细胞计数骨髓干细胞计数CFUsCFUsGM-CFUGM-CFU保护骨髓保护骨髓5-FU5-FU5 5X-X-射线放射射线放射P388/L1210P3
11、88/L1210白血病白血病同时每日给予同时每日给予40g/kg40g/kgI.P. I.P. 7-107-10日日NKNK细胞活性保持细胞活性保持存活率存活率存活时间存活时间问 题日达仙协同控制感染的机理是什么？日达仙协同控制感染的机理是什么？日达仙增加生成日达仙增加生成日达仙增加生成日达仙增加生成IL-12IL-12细胞的数目细胞的数目细胞的数目细胞的数目诱导诱导诱导诱导Th1Th1型细胞免疫的应答型细胞免疫的应答型细胞免疫的应答型细胞免疫的应答微生物抗原提呈增强巨噬细胞的活性增强抗体IgG介导的调理和吞噬作用增强嗜中性细胞的活性未分化的 CD4+ T细胞Th1辅助细胞辅助细胞CTL 细胞
12、CD8+ 细胞B 细胞IL-12日达仙增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力日达仙增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力日达仙增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力日达仙增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力取自无感染的小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞,预先用T1培养,后暴露于孢子,测定吞噬能力和杀孢子能力*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237 小鼠肺小鼠肺DCDC細胞預先用細胞預先用Ta1 (100mg/ml) Ta1 (100mg/ml) 培育培育60
13、60分鐘，然後分別暴露於曲霉屬微菌的孢子或菌絲在分鐘，然後分別暴露於曲霉屬微菌的孢子或菌絲在3737培育培育6060分鐘，測定分鐘，測定DCDC細胞的吞噬能力，以內在百分率（細胞的吞噬能力，以內在百分率（% of internalization% of internalization）來表示。）來表示。p0.05 p0.05 日达仙日达仙增強增強DCDC细细胞的吞噬能力胞的吞噬能力 日达仙激活日达仙激活日达仙激活日达仙激活TLR2TLR2及及及及TLR9/MyD88TLR9/MyD88讯号通道对抗微菌讯号通道对抗微菌讯号通道对抗微菌讯号通道对抗微菌对曲霉属微菌日达仙表达对曲霉属微菌日达仙表达T
14、LR2TLR2、TLR9TLR9作出反应作出反应TLR1TLR2TLR3TLR4TLR5TLR6TLR7TLR8TLR9控制组控制组曲霉属微曲霉属微菌菌日达仙日达仙XXXX曲霉属微曲霉属微菌菌+日达仙日达仙XXXX日达仙调节日达仙调节细胞因子趋于正常水平细胞因子趋于正常水平N18T 11.6mg隔天或隔天或BIW 1月月200018001600140012001000 80030201000.1250.0268.911.28.823.818.721.781320041208治疗前后有显著差异，所有指标治疗前后有显著差异，所有指标P0.01 g/ml重症肝炎（黄自存等）重症肝炎（黄自存等）日達仙
15、組日達仙組3030例重度感染病人，內毒素及細胞因子變化。例重度感染病人，內毒素及細胞因子變化。* * 與手術前比較與手術前比較P0.05 P0.05 日达仙日达仙在外科感染及重大在外科感染及重大手术手术中的中的应应用用 复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。中華肝膽外科雜誌，中華肝膽外科雜誌，2004年年3月月10卷卷3期期170-173。 日达仙降低致死剂量日达仙降低致死剂量LPSLPS造模小鼠造模小鼠炎症介质与促凝因子的血清浓
16、度炎症介质与促凝因子的血清浓度Alan Goldstein, Thymosin a1 reducesblood level of IL-1,PAF and metabolites in mice treated with lethal doses of endotoxin,日达仙增加败血症休克大鼠存活率日达仙增加败血症休克大鼠存活率*Goldstein et al.Method of treating spectic shockUsing thymosin 1.US patent number 5,585,352(1996)1.US patent number 5,585,352(1996)实
17、验组实验组TNF(pg/ml)IL1(pg/ml)6-keto-PGF1(pg/ml)控制组控制组检不出检不出检不出检不出583败血症休克鼠败血症休克鼠265819713871231828145败血症休克鼠败血症休克鼠+T1，1mg/只只*3针针123112968953113296问 题脓毒血症有必要用日达仙吗？脓毒血症有必要用日达仙吗？不同的疾病状态，不同的免疫反应不同的疾病状态，不同的免疫反应假設三種膿毒血症病人的免疫反應假設三種膿毒血症病人的免疫反應R. Hotchkiss, I.E Karl. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. T
18、he New England Journal of R. Hotchkiss, I.E Karl. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150.Medicine (2003). 348;2.138-150. 脓毒症时间愈长脓毒症时间愈长,T细胞和细胞和B细胞的缺细胞的缺失愈加明显失愈加明显,大部分患者死于长期的低免大部分患者死于长期的低免疫状态期疫状态期 -新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志 The New England Journa
19、l of Medicine (2003). 348;2.138-150.脓毒症免疫学特征脓毒症免疫学特征 在脓毒症导致在脓毒症导致特异性免疫抑制特异性免疫抑制的同时的同时, ,非特异性免疫非特异性免疫系统却可能呈现系统却可能呈现高度活跃高度活跃的状态的状态脓毒症研究课题的焦点脓毒症研究课题的焦点阻止阻止特异性免疫缺陷特异性免疫缺陷的出现，的出现，或是或是将之逆转将之逆转致炎和抗炎因子在脓毒症反应中的作用致炎和抗炎因子在脓毒症反应中的作用很多脓毒综合症患者出现由抗炎因子和细胞因子拮很多脓毒综合症患者出现由抗炎因子和细胞因子拮抗物（抗物（P55、P75等）共同介导的代偿性抗炎因子等）共同介导的代偿
20、性抗炎因子反应，并进一步出现免疫抑制。反应，并进一步出现免疫抑制。内毒素血症或内毒素血症或G- 细菌感染患者，细菌感染患者，TNF- 和和IL-1的的浓度在浓度在1-3小时内达到高峰，在小时内达到高峰，在4-8小时内消失。而小时内消失。而IL-1a、P55、P75的浓度在的浓度在24小时内持续升高。小时内持续升高。脓毒症治疗策略脓毒症治疗策略对那些处于高炎症免疫状况的病人，对那些处于高炎症免疫状况的病人，及早应用抗炎治疗策略可望拯救病者性命及早应用抗炎治疗策略可望拯救病者性命当病者是低免疫状态，使用增强免疫当病者是低免疫状态，使用增强免疫功能的策略可能是有效的。功能的策略可能是有效的。日达仙对
21、脓毒症的免疫调理作用日达仙对脓毒症的免疫调理作用激活低下的特异性免疫：激活低下的特异性免疫： 促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递，促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递，阻止特异性免疫细胞凋亡。阻止特异性免疫细胞凋亡。拮抗亢进的非特异性免疫反应：拮抗亢进的非特异性免疫反应： 降低内毒素及促炎介质的血清水平降低内毒素及促炎介质的血清水平, , 增加抗增加抗炎介质的水平。炎介质的水平。问 题创伤、手术后创伤、手术后有必要用日达仙吗？有必要用日达仙吗？创伤、手术后免疫抑制增加感染的可能性创伤、手术后免疫抑制增加感染的可能性 创伤后较短时间内大多数的死亡与不可逆性神创伤后较短时间内大多数的死亡与不
22、可逆性神经损伤或失血有关。而经损伤或失血有关。而50%以上的创伤患者在创伤以上的创伤患者在创伤后的几天到几周内死于感染和多器官衰竭。后的几天到几周内死于感染和多器官衰竭。 过强的炎症反应以及在创伤或较大的外科手术过强的炎症反应以及在创伤或较大的外科手术之后细胞免疫力的急剧下降之后细胞免疫力的急剧下降, 是后期脓毒血症易感是后期脓毒血症易感性提高的主要原因。性提高的主要原因。创伤和出血后的巨噬细胞功能创伤和出血后的巨噬细胞功能研究表明，血压过低后迅速出现的出血性休克能研究表明，血压过低后迅速出现的出血性休克能明显抑制细胞介导的免疫功能。枯否细胞在出血明显抑制细胞介导的免疫功能。枯否细胞在出血后后
23、24小时内使前炎症细胞因子（小时内使前炎症细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-等）增多，也能在出血性休克和复苏后等）增多，也能在出血性休克和复苏后2小小时使时使TNF-增多。增多。严重失血后严重失血后1小时，脾脏、腹膜和肺巨噬细胞的抗小时，脾脏、腹膜和肺巨噬细胞的抗原递呈能力明显抑制，主要与原递呈能力明显抑制，主要与MHC-II抗原的下降抗原的下降有关。有关。出血性休克、创伤出血性休克、创伤和烧伤时的淋巴细胞功能和烧伤时的淋巴细胞功能在应激情况下淋巴细胞释放的在应激情况下淋巴细胞释放的IFN- 首先被抑制。首先被抑制。同时大量的免疫性前列腺素同时大量的免疫性前列腺素E2（PGE2）释放，从释
24、放，从而抑制而抑制IL-2的合成。的合成。出血后脾脏的出血后脾脏的B细胞产生抗体能力明显下降。细胞产生抗体能力明显下降。IL-2的降低是引起的降低是引起B细胞抗体能力的下调的主要原因。细胞抗体能力的下调的主要原因。循环系统的炎性递质循环系统的炎性递质严重失血和脓毒血症后，血浆中严重失血和脓毒血症后，血浆中TNF-、 IL-1和和IL-6水平升高。水平升高。TNF-在创伤和出血后在创伤和出血后3030分钟开始升高，在分钟开始升高，在2 2小时小时达到高峰，达到高峰，2424小时后降到基础水平。小时后降到基础水平。血浆的血浆的IL-6 水平在出血后水平在出血后2小时才出现明显升高，小时才出现明显升
25、高，并持续并持续24小时。小时。T1在活体外的免疫调节功能在活体外的免疫调节功能 细胞因子及受体方面细胞因子及受体方面 T细胞的增生及分化方面细胞的增生及分化方面白介素白介素2（IL2）的浓度）的浓度 干扰素（干扰素（IFN ）的浓）的浓度度高亲和力高亲和力IL2受体的表达受体的表达 干扰素（干扰素（IFN ）的浓）的浓度度CD3，CD4及及CD8细胞的增生细胞的增生由地塞米松诱发的胸腺细胞凋亡由地塞米松诱发的胸腺细胞凋亡激活激活NK细胞活性细胞活性CFU的前体细胞数目的前体细胞数目问 题使用日达仙安全吗？使用日达仙安全吗？日达仙安全度日达仙安全度日达仙主成分正常流通于人体血循环，大剂日达仙主
26、成分正常流通于人体血循环，大剂量高纯度制剂注射入人体是极安全的。自年量高纯度制剂注射入人体是极安全的。自年上市到今接近年，数以万计各样患者使用过，上市到今接近年，数以万计各样患者使用过，注射部位疼痛及皮疹的发生率小于注射部位疼痛及皮疹的发生率小于.5%，而且，而且没有其他严重副反应。没有其他严重副反应。问 题日达仙怎么用？日达仙怎么用？根据根据20002000年年4 4月千禧年全国肝炎会议及月千禧年全国肝炎会议及20012001年年4 4月月全国日达仙肿瘤会议汇编的临床经验全国日达仙肿瘤会议汇编的临床经验: : 在常规抗生素治疗下在常规抗生素治疗下, ,加用日达仙加用日达仙1.6mg 1.6m
27、g 每天每天1 1次次, ,为期为期 5-7 5-7 天或更长天或更长, , 严重者可加量到严重者可加量到 1.6mg,1.6mg,每每6 6小时小时1 1次次, , 2-32-3天天, ,可望将炎症控制及发热减退可望将炎症控制及发热减退问 题日达仙贵吗？日达仙贵吗？日达仙在长期机械通气患者预防呼吸机相关肺炎的应用价值中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志20032003年年1313卷卷北京解放军总医院呼吸科刘常庭等北京解放军总医院呼吸科刘常庭等_患者92岁，机械通气至今7年余 - 未应用日达仙的前6年，肺部感染频繁，每月平均2次左右，几乎未停止应用抗生素。病情处于危重状态，且并发症多，少尿。 - 应用日达仙后病人相当安静，肺部感染减少，未出现并发症。日达仙减少日达仙减少肺部感染肺部感染及发热天数及发热天数日达仙减少日达仙减少病重病重病危天数病危天数药费药费及及检查费检查费用用比较比较 ( (千元千元) )问 题您还有其他问题吗？您还有其他问题吗？
