氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究课件

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1、氨氯地平与贝那普利联合用药氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究治疗老年高血压病的临床研究The clinical study of the combination of Amlodipine and Benazepril to treat essential hypertension in the elderly 郭郭 青青 华华 申请学位：医学硕士申请学位：医学硕士 学科专业：心血管药理学学科专业：心血管药理学7/25/20241氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究研究老年高血压病治疗的意义研究老年高血压病治疗的意义心脑血管病成为中国人首位死因高血压是第一危险

2、因素我国高血压患者存在着发病率高，致残率高，死亡率高；知晓率低，服药率低，控制率低“三高”及“三低”的特点。年龄60岁以上血压持续或非同日3次血压升高140/90mmHg，称为老年人高血压。7/25/20242氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究7/25/20243氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究研究老年高血压病治疗的意义研究老年高血压病治疗的意义高龄高血压患者一部分是进入老年人前期延续而来，表现为收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均升高，称普通型高血压，大部分是老年期才出现血压升高，多数呈SBP140mmHg而DBP90mmHg，称为单纯收缩期高血压（IS

3、H），我国老年人中ISH患病率达21.5%，占老年人高血压总数的53.2%。老年人高血压的发生随年龄增大而增多，近几年来随着人口老龄化，老年高血压病呈上升趋势，据统计我国老年人高血压人数高达5000万，每年因高血压导致的心、脑、肾脏疾病而死亡的人数近1200万。所以研究老年高血压病的治疗非常重要。7/25/20244氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究老年高血压病的危害老年高血压病的危害高血压是我国老年人最常见的心脑血管主要危险因素，也是老年人致残、致死的主要病因。高血压作为一项心脑血管的危险因素，是造成脑血管病、冠心病、充血性心力衰竭、肾功能衰竭和周围血管病的主要原因，血压越

4、高，心脑血管的危险事件发生率越高。7/25/20245氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究高血压的靶器官损害高血压的靶器官损害心肌梗塞，心力衰竭，心肌梗塞，心力衰竭，猝死猝死高血压高血压脑脑心心肾脏肾脏终末期肾病终末期肾病中风中风, 痴呆痴呆周围动脉疾病周围动脉疾病9从从115/75 mm Hg开始开始 ，血压每增加，血压每增加 20/10mm Hg，CVDCVD危险性增加一倍危险性增加一倍7/25/20246氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究高血压的靶器官损害高血压的靶器官损害7/25/20247氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究 高血压患

5、者的降压治疗目标高血压患者的降压治疗目标WHO/ISH指南（指南（2003）、美国）、美国JNC7(美国预美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告第七次报告)、欧洲高血压指南（、欧洲高血压指南（2003）均要）均要求血压降至求血压降至140/90mmHg以下以下中国高血压指南（中国高血压指南（2004）要求血压降至）要求血压降至150/90mmHg以下以下只有血压达标，才能达到延缓、防止或逆转靶只有血压达标，才能达到延缓、防止或逆转靶器官损害，减少心血管事件及降低死亡率，提器官损害，减少心血管事件及降低死亡率，提高患者生活质量高患者生活质

6、量7/25/20248氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究The main benefit of antihypertensive therapy are due to lowering of BP perse.抗高血压治疗的主要好处抗高血压治疗的主要好处来自于降压本身来自于降压本身 ESH-ESC 2003ESH-ESC 200387/25/20249氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究 联合用药治疗高血压的循证医学联合用药治疗高血压的循证医学对高血压的治疗，应寻求较好的治疗方案，要达到一对高血压的治疗，应寻求较好的治疗方案，要达到一个较好的血压控制目标，一个

7、非常重要的措施是联合个较好的血压控制目标，一个非常重要的措施是联合用药用药 。人们在对高血压的研究中发现，高血压是一种多因素人们在对高血压的研究中发现，高血压是一种多因素疾病，发病机制非常复杂，单一用药治疗的有效率即疾病，发病机制非常复杂，单一用药治疗的有效率即使对轻度高血压病也仅为使对轻度高血压病也仅为50-60。在著名的在著名的“HOT”研究中，对中重度研究中，对中重度18790例高血压病例高血压病人进行随访调查，单一用药由最初人进行随访调查，单一用药由最初63%变化到最后的变化到最后的33%，而联合用药由，而联合用药由37%到到67%，降压有效率由最初，降压有效率由最初的的42%50%升

8、高到升高到93%，可见提高高血压控制率的，可见提高高血压控制率的关键之一是关键之一是联合用药联合用药。7/25/202410氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究联合用药治疗高血压的循证医学联合用药治疗高血压的循证医学2003年年JNC-7指出：如血压超过目标值指出：如血压超过目标值20/10mmHg，则初始治疗即采用两种药，则初始治疗即采用两种药物联合。物联合。ASCOT研究证明，氨氯地平研究证明，氨氯地平+培哚普利培哚普利的联合应用，因其相互药物的优势效应，的联合应用，因其相互药物的优势效应，降压疗效增加，改降压疗效增加，改 善代谢及抗动脉粥样善代谢及抗动脉粥样硬化作用叠加等

9、硬化作用叠加等 ，进一步增强了降压效，进一步增强了降压效果及对降压以外的靶器官保护，使患者果及对降压以外的靶器官保护，使患者收益更多。收益更多。7/25/202411氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究ACEI与与CCB联合用药的理论基础联合用药的理论基础血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在临床上应用相当广泛，是唯一具有治疗高血压合并心力衰竭、心肌梗死、冠心病、糖尿病、慢性肾脏疾病和脑卒中复发6项强适应症的抗高血压药物，贝那普利为ACEI之一。钙离子拮抗剂(CCB)类药物是目前认为的抗动脉粥样硬化、预防脑卒中较好的抗高血压药物，也是目前报道最多对内皮功能有良好改善作用的药物，且

10、其不影响体内的糖、脂代谢，尤其适用于老年高血压患者，多个高血压指南推荐治疗老年性单纯收缩期高血压的首选用药，氨氯地平为CCB之一。此两种药物联合应用，可在控制血压的基础上更多地发挥药物本身对靶器官的保护作用。7/25/202412氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究JNC7唯有唯有ACEI拥有全部拥有全部6个强制性适应证个强制性适应证醛固酮拮抗剂强制性适应证强制性适应证利尿剂阻滞剂ACEIACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发7/25/202413氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究ACEI与与CCB联合用药的理论基础联合

11、用药的理论基础ACEI与与CCB联合用药的合理之处在于联合用药的合理之处在于ACEI可对抗强大的血管扩张药钙拮抗剂引起的负性调可对抗强大的血管扩张药钙拮抗剂引起的负性调节作用，比起单一用药，二者联合应用对减少高血压节作用，比起单一用药，二者联合应用对减少高血压伴早期肾损害患者的尿蛋白有更好的效果；伴早期肾损害患者的尿蛋白有更好的效果；在我国，高血压最常见的并发症是脑卒中，在我国，高血压最常见的并发症是脑卒中，CCB联合联合ACEI防治脑卒中更具优势；防治脑卒中更具优势；二者联用对延迟、逆转、动脉硬化，改善内皮功能，二者联用对延迟、逆转、动脉硬化，改善内皮功能，改善血管顺应性有更好作用，可用于不

12、同年龄、不同改善血管顺应性有更好作用，可用于不同年龄、不同阶段的高血压患者，且禁忌症少，不良反应小，长期阶段的高血压患者，且禁忌症少，不良反应小，长期应用不影响血糖、血脂、心率等。应用不影响血糖、血脂、心率等。 因此，因此，ACEI与与CCB联合用药联合用药可能成为可能成为最最“广谱广谱”的高血压联合用药方案的高血压联合用药方案。7/25/202414氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究高血压药物治疗的评估：高血压药物治疗的评估：临床试验临床试验近近 40 多年来降压药不断问世，成为高血压治多年来降压药不断问世，成为高血压治疗的主要措施。对各种降压药的临床应用来自疗的主要措施。

13、对各种降压药的临床应用来自科学的评估，主要是临床试验。科学的评估，主要是临床试验。通常以致死和非致死性心血管事件（通常以致死和非致死性心血管事件（CVD）的）的发生率作为终点予以衡量。发生率作为终点予以衡量。以以中间终点中间终点（如：（如：左室肥厚、肾功能、动脉壁左室肥厚、肾功能、动脉壁粥样硬化粥样硬化）为基础的临床试验也提供了有价值）为基础的临床试验也提供了有价值的信息，但此类临床试验较少。的信息，但此类临床试验较少。7/25/202415氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究本课题内容本课题内容本临床试验以高血压靶器官中间终点替代血管本临床试验以高血压靶器官中间终点替代血管事

14、件终点作为观察点事件终点作为观察点,按照课题设计要求按照课题设计要求,对符对符合入选标准的我院住院或高血压专科门诊诊疗合入选标准的我院住院或高血压专科门诊诊疗的老年高血压病的老年高血压病1级或级或2级患者级患者,随机分成随机分成:氨氯氨氯地平组、贝那普利组及联合用药组，每组连续地平组、贝那普利组及联合用药组，每组连续用药并观察用药并观察3年以上，各组完成年以上，各组完成85例，共计例，共计255例。例。本文对本文对氨氯地平氨氯地平与与贝那普利贝那普利单独及单独及联合用药联合用药治治疗疗老年高血压病老年高血压病的疗效和对高血压病靶器官的的疗效和对高血压病靶器官的影响及不良反应进行探讨。影响及不良

15、反应进行探讨。7/25/202416氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究材材 料料 与与 方方 法法 材材 料料试验对象：符合本试验入选标准的我院住院或高血压专科门诊诊疗的试验对象：符合本试验入选标准的我院住院或高血压专科门诊诊疗的老年高血压病老年高血压病1级或级或2级患者。级患者。 药品与主要器材药品与主要器材:氨氯地平（络活喜）氨氯地平（络活喜）:辉瑞制药有限公司生产辉瑞制药有限公司生产, 5 mg/片；片；贝那普利（洛汀新）贝那普利（洛汀新）:北京诺华制药有限公司生产北京诺华制药有限公司生产, 10 mg/片；片；血压计血压计: 符合计量标准的水银柱血压计；符合计量标准的

16、水银柱血压计；听诊器；听诊器；体重计；体重计；眼底镜；眼底镜；电子计算机；电子计算机；全自动生化分析仪：美国全自动生化分析仪：美国Greensboro North carolina公司，公司，AG-型；型；彩色多普勒彩色多普勒: 美国美国BK2002ADI型。型。7/25/202417氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究方方 法法选择病例按照课题设计按照课题设计 符合入选标准的我院住院符合入选标准的我院住院或高血压专科门诊诊疗的老年高血压病或高血压专科门诊诊疗的老年高血压病1级或级或2级患者。级患者。 所有入选病例均符合所有入选病例均符合2003年中国高血压年中国高血压病防治指

17、南制定的标准，排除继发性高病防治指南制定的标准，排除继发性高血压、肝功能异常、未控制的高血糖及血压、肝功能异常、未控制的高血糖及相应药物过敏者。相应药物过敏者。7/25/202418氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究入选标准入选标准年龄年龄60岁；岁；血压血压: 收缩压（收缩压（SBP）:140179mmHg或或/和舒张压（和舒张压（DBP）:90109mmHg；除外排除标准；除外排除标准；取得病人知情同意书。取得病人知情同意书。7/25/202419氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究排除标准排除标准肾实质性高血压肾实质性高血压肾血管性高血压；肾血管性高血压

18、；嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤；原发性醛固酮增多症；原发性醛固酮增多症；柯氏综合征柯氏综合征(Cushingssyndrome)；药物诱发的高血压；药物诱发的高血压；肝功能异常者；肝功能异常者；未控制的高血糖者；未控制的高血糖者；药物过敏者。药物过敏者。7/25/202420氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究随机分组随机分组因本试验为完全对照试验，入选因本试验为完全对照试验，入选老年高血压病人按老年高血压病人按1：1：1的比的比例随机分组。例随机分组。病例分组按照预先编制的随机分病例分组按照预先编制的随机分配表入组病例，随机分配表由配表入组病例，随机分配表由SAS软件产生。软件产生。

19、7/25/202421氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究治疗方法治疗方法全部患者在接受治疗前全部患者在接受治疗前2周停用所有抗高血压药物周停用所有抗高血压药物氨氯地平组氨氯地平组：用氨氯地平用氨氯地平10 mg/d；贝那普利组：贝那普利组：用贝那普利用贝那普利20 mg/d；联合用药组：联合用药组：用氨氯地平用氨氯地平5 mg/d + 贝那普利贝那普利10 mg/d。所有入选病例连续用药并观察所有入选病例连续用药并观察3年以上。年以上。7/25/202422氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究观察指标观察指标 严格按照严格按照2004年中国高血压防治指南的方法

20、进行测定年中国高血压防治指南的方法进行测定 三组患者均在服药前及服药后三组患者均在服药前及服药后3年记录下列观察指标：年记录下列观察指标：右肱动脉血压右肱动脉血压: 收缩压（收缩压（SBP）及舒张压（）及舒张压（DBP）；）；肾功能检查肾功能检查:尿素氮尿素氮(BUN) 、肌酐、肌酐(CR) 、24小时尿蛋小时尿蛋白定量白定量;眼底专项检查：由不了解病人的服药情况的固定专眼底专项检查：由不了解病人的服药情况的固定专职眼科医生进行。职眼科医生进行。 彩色多普勒检查：用彩色多普勒超声心动图测量患彩色多普勒检查：用彩色多普勒超声心动图测量患者左室舒张末期内径（者左室舒张末期内径（LVDd）、舒张期室

21、间隔厚度）、舒张期室间隔厚度（LVST）及左室后壁厚度（）及左室后壁厚度（LVPWT）。）。不良反应不良反应:观察时点观察时点:为疗前及疗后为疗前及疗后3年。年。7/25/202423氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究疗效评判标准疗效评判标准降血压评判标准降血压评判标准:按按1997年年4月全国心血管会议修订标准月全国心血管会议修订标准显效：舒张压（显效：舒张压（DBP）下降）下降10mmHg或收缩压或收缩压（SBP）下降）下降30mmHg且血压降至正常，或且血压降至正常，或DBP下降下降20mmHg；有效：有效：DBP下降下降10mmHg但血压降至正常，或较治但血压降至正常

22、，或较治疗前下降疗前下降1019mmHg，或，或SBP下降幅下降幅30mmHg；无效：未达到上述标准。无效：未达到上述标准。总有效率总有效率=显效率显效率+有效率。有效率。7/25/202424氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究左室肥厚（左室肥厚（LVH）逆转标准）逆转标准左室肥厚（左室肥厚（LVH）逆转标准）逆转标准: 以左室质量以左室质量指数指数（LVMI）134g/m2逆转。逆转。根据根据Devereux倡导的公式：倡导的公式：LVM=0.81.04(IVST+LVPWT+LVDd)3-LVDd3+0.6计算出左室质量、再除以体计算出左室质量、再除以体表面积得出左室质量

23、指数（表面积得出左室质量指数（LVMI）左室肥厚（左室肥厚（LVH）的诊断标准为）的诊断标准为:LVMI134g/m2 7/25/202425氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究肾功能标准肾功能标准 尿素氮尿素氮(BUN) ：正常值：正常值2.57.1mmol/L 肌酐肌酐(CR):正常值正常值40120umol/L 24小时尿蛋白定量小时尿蛋白定量:正常值正常值 5050岁的患者，应注意岁的患者，应注意SBPSBP达标达标7/25/202459氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究联合用药的重要性联合用药的重要性HOT研究最终的结果发现研究最终的结果发现70%的

24、患者处于联合的患者处于联合用药状态。目标血压越低，联合治疗所占比例用药状态。目标血压越低，联合治疗所占比例越高，越高，DBP90mmHg组有组有63%的病人需要联的病人需要联合用药，在合用药，在85mmHg和和80mmHg组中此比例组中此比例分别上升为分别上升为68%和和74%。而且联合治疗方案有。而且联合治疗方案有很好的耐受性，这被认为是绝大多数病人成功很好的耐受性，这被认为是绝大多数病人成功达到目标血压的关键因素。达到目标血压的关键因素。HOT研究给我们一个新的提示，即研究给我们一个新的提示，即重视联合用重视联合用药药。7/25/202460氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床

25、研究联合用药的重要性联合用药的重要性1999年年WHO/ISH指南指出，在推荐剂量下的单一药物指南指出，在推荐剂量下的单一药物治疗时，经安慰剂校正后治疗时，经安慰剂校正后SBP和和DBP平均降低平均降低4%8%，不同类别的药物联合应用能较单用一种药物更大，不同类别的药物联合应用能较单用一种药物更大幅度地降低血压，降压幅度大约是单用一种药物时的幅度地降低血压，降压幅度大约是单用一种药物时的2倍，即约降低倍，即约降低8%15%。对于很多高血压患者来说，。对于很多高血压患者来说，单一药物治疗并不能使血压降至理想水平，而药物剂单一药物治疗并不能使血压降至理想水平，而药物剂量的增加常伴随副作用的加大，往

26、往使患者难于耐受，量的增加常伴随副作用的加大，往往使患者难于耐受，这时，最佳的选择便是这时，最佳的选择便是联合用药联合用药。现已被证实有效的联合用药组合有：利尿剂现已被证实有效的联合用药组合有：利尿剂+阻滞剂，阻滞剂，利尿剂利尿剂+血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）（或血管）（或血管紧张素紧张素受体拮抗剂），钙拮抗剂（二氢吡啶类）受体拮抗剂），钙拮抗剂（二氢吡啶类）+阻滞剂，阻滞剂，钙拮抗剂钙拮抗剂+ACEI，阻滞剂阻滞剂+阻滞剂。阻滞剂。7/25/202461氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究钙拮抗剂钙拮抗剂(CCB)的应用评价的应用评价钙拮抗剂钙拮

27、抗剂(CCB)的应用评价的应用评价7/25/202462氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究 钙拮抗剂钙拮抗剂(CCB)的应用评价的应用评价CCB是是80年代发展起来的一类心血管新药，带来了心年代发展起来的一类心血管新药，带来了心血管治疗的一场革命。现已广泛应用于高血压、冠心血管治疗的一场革命。现已广泛应用于高血压、冠心病、心律失常、脑血管病的治疗，尤其对病、心律失常、脑血管病的治疗，尤其对老年高血压老年高血压病病人特别有效，单用此药即能满意控制血压水平。人特别有效，单用此药即能满意控制血压水平。近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中有增无减，近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治

28、疗中有增无减，已成为最常用药物（单用占已成为最常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占，与利尿剂合用占5.4%），在中国和日本，接受高血压和心绞痛治疗的），在中国和日本，接受高血压和心绞痛治疗的病人中，分别有病人中，分别有1/2和和3/4使用钙拮抗剂使用钙拮抗剂这类药物的突出优点是：降压过程不减少心脑肾等重这类药物的突出优点是：降压过程不减少心脑肾等重要生命器官的血流量；对血糖、血脂等代谢无不良影要生命器官的血流量；对血糖、血脂等代谢无不良影响；二氢吡啶类对心肌收缩力和房室传导功能影响很响；二氢吡啶类对心肌收缩力和房室传导功能影响很小；副作用少，服药顺从性好。小；副作用少，服药顺从性好。7/

29、25/202463氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究钙拮抗剂钙拮抗剂(CCB)的应用评价的应用评价现有我国的现有我国的CNIT、STONE、Syst-China和国和国际协作的际协作的Syst-Eur、HOT-Study等临床研究证等临床研究证明明:老年高血压病人经钙拮抗剂长期治疗能明显降老年高血压病人经钙拮抗剂长期治疗能明显降低心脑血管并发症的发病率和死亡率，其作用低心脑血管并发症的发病率和死亡率，其作用大小似乎与利尿剂或大小似乎与利尿剂或阻滞剂相似。阻滞剂相似。Syst-Eur还证实还证实:可预防老年性痴呆的发生，经可预防老年性痴呆的发生，经尼群地平治疗尼群地平治疗2年以

30、上，特发性痴呆的发生率年以上，特发性痴呆的发生率下降了下降了50%。但由于以上试验但由于以上试验CHD终点事件很少，难于确切终点事件很少，难于确切评价对评价对CHD的影响。的影响。7/25/202464氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究钙拮抗剂钙拮抗剂(CCB)的应用评价的应用评价 钙拮抗剂也是引起争论最大的一类药物钙拮抗剂也是引起争论最大的一类药物 有关钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤有关钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤其是其是CHD的死亡率，是否增加肿瘤与出血的危的死亡率，是否增加肿瘤与出血的危险的意见分歧很大而且争论不休，引起各界极大险的意见分歧很大而且争论不休，引

31、起各界极大关注，甚至美国关注，甚至美国FDA也警告使用短效硝苯地平有也警告使用短效硝苯地平有危险。为此，危险。为此，WHO/ISH专门成立了特别问题专专门成立了特别问题专家小组（家小组（Ad Hoc Sub-committee）对钙拮抗剂的）对钙拮抗剂的安全性进行评估安全性进行评估 结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对CHD、肿瘤及出血的危险性影响是有益或害。、肿瘤及出血的危险性影响是有益或害。7/25/202465氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究钙拮抗剂钙拮抗剂(CCB)的应用评价的应用评价虽然在国际上对钙拮抗剂的应用仍持不同态度，

32、虽然在国际上对钙拮抗剂的应用仍持不同态度，但硝苯地平是近但硝苯地平是近20年来我国治疗高血压应用最年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反应的报道应的报道而且在我国，高血压的主要并发症是脑卒中，而且在我国，高血压的主要并发症是脑卒中，而不是心肌梗死而不是心肌梗死故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，尤其适用于尤其适用于ISH患者，对合并患者，对合并CHD者，则宜选者，则宜选用长效制剂。用长效制剂。7/25/202466氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究老年患者老年患者

33、单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压心绞痛心绞痛周围血管病周围血管病颈动脉硬化颈动脉硬化妊娠妊娠ESH ESC 2003CCB的适合人群的适合人群7/25/202467氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究氨氯地平氨氯地平（amlodipine）的应用评价的应用评价 氨氯地平（氨氯地平（amlodipine）（商品名：络活喜）（商品名：络活喜）是是80年代中期问世的第二代年代中期问世的第二代1，4二氢吡啶类钙二氢吡啶类钙拮抗剂拮抗剂(CCB)抑制血管平滑肌细胞的抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流，还能抑制交内流，还能抑制交感神经末稍释放去甲肾上腺素，使血浆儿茶酚感神经末稍释放去甲肾上腺

34、素，使血浆儿茶酚胺下降，从而导致小动脉松弛和扩张，它主要胺下降，从而导致小动脉松弛和扩张，它主要作用周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。作用周围血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉。该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管该药与受体部位作用发生缓慢，使其扩张血管作用平稳，因而大为减少了与其它降压药物快作用平稳，因而大为减少了与其它降压药物快速血管扩张相关的不良反应。速血管扩张相关的不良反应。7/25/202468氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究氨氯地平氨氯地平（amlodipine）的应用评价的应用评价氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无明氨氯地平对心脏传导系统和心肌收缩力均无

35、明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白响。研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集 。7/25/202469氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究氨氯地平氨氯地平（amlodipin

36、e）的应用评价的应用评价 本临床试验中氨氯地平组本临床试验中氨氯地平组85例给予氨氯地平例给予氨氯地平10 mg/d，连续治，连续治疗疗3年后结果：年后结果：降血压效果：显效降血压效果：显效53例，有效例，有效19例，无效例，无效13例，总有效率例，总有效率84.7, 显示氨氯地平降血压有效；显示氨氯地平降血压有效；对左心室肥厚对左心室肥厚(LVH)的逆转率为：的逆转率为：20.5%，显示对，显示对LVH有逆转作用；有逆转作用；对对BUN、Cr及及24小时尿蛋白量定性分析：逆转率分别为：小时尿蛋白量定性分析：逆转率分别为：16.3%、100%、100%，显示对肾功能均有保护作用；，显示对肾功能

37、均有保护作用；眼底血管病变好转率为：眼底血管病变好转率为：85.0%,显示能保护周围血管；显示能保护周围血管；不良反应率为：不良反应率为：23.53%,轻微能耐受。轻微能耐受。 本研究表明本研究表明:氨氯地平治疗老年高血压病既可降压达标，又可氨氯地平治疗老年高血压病既可降压达标，又可使使LVH逆转，且能保护心肾及周围血管功能，不良反应轻微能耐逆转，且能保护心肾及周围血管功能，不良反应轻微能耐受。受。7/25/202470氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用评价血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用评价的应用评价7/

38、25/202471氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用评价的应用评价ACEI是一类具有里程碑式意义的心血管药是一类具有里程碑式意义的心血管药除广泛用作抗高血压、抗心肌缺血药物外，业已证实：除广泛用作抗高血压、抗心肌缺血药物外，业已证实：ACEI能显著降低各型心衰病人的总死亡率和住院率；能显著降低各型心衰病人的总死亡率和住院率；对改善心肌梗死后心功能、提高生存率，对对改善心肌梗死后心功能、提高生存率，对型糖尿病、型糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾功能不全均具有良好效果；对伴糖尿病肾病、慢性肾功能不全均具有良好效果；对伴发糖尿

39、病的高血压患者，发糖尿病的高血压患者，ACEI（依那普利）能有效预（依那普利）能有效预防心血管并发症特别是心肌梗死的发生，效果好于钙防心血管并发症特别是心肌梗死的发生，效果好于钙拮抗剂（尼索地平）。拮抗剂（尼索地平）。大量研究证实：大量研究证实：ACEI（特别是第（特别是第2、3代）与其他类型代）与其他类型抗高血压药物降压作用相当，其特点是作用平稳，副抗高血压药物降压作用相当，其特点是作用平稳，副作用少于利尿剂、作用少于利尿剂、阻滞剂和中枢性降压药，易为老年阻滞剂和中枢性降压药，易为老年人耐受，对脂质、糖代谢有良好影响，更重要的是能人耐受，对脂质、糖代谢有良好影响，更重要的是能保护甚至逆转靶器

40、官损害。保护甚至逆转靶器官损害。7/25/202472氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用评价的应用评价据国内一组据国内一组期高血压患者平均期高血压患者平均3.4年的临床观察，长年的临床观察，长期服用期服用ACEI（依那普利）不仅能使高血压持续稳定在（依那普利）不仅能使高血压持续稳定在正常水平，而且能使左室肥厚逆转、心功能改善，正常水平，而且能使左室肥厚逆转、心功能改善，24h尿蛋白排泄量下降，眼底病变好转且无脑卒中发生尿蛋白排泄量下降，眼底病变好转且无脑卒中发生国内有报道，在改善老年高血压患者生活质量方面，国内有报

41、道，在改善老年高血压患者生活质量方面，ACEI（卡托普利）优于钙拮抗剂（硝苯地平）及（卡托普利）优于钙拮抗剂（硝苯地平）及阻阻滞剂（阿替洛尔）。有一个评价滞剂（阿替洛尔）。有一个评价ACEI治疗高血压的大治疗高血压的大规模试验规模试验CAPPP已经结束，证实卡托普利能减少心血已经结束，证实卡托普利能减少心血管病发病率和死亡率，其有益作用与利尿剂和管病发病率和死亡率，其有益作用与利尿剂和阻滞剂阻滞剂相似。相似。7/25/202473氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的应用评价的应用评价ACEI的副作用主要是令人烦燥的干咳，

42、的副作用主要是令人烦燥的干咳，尤多见于妇女和老人，发生率约尤多见于妇女和老人，发生率约10%，通常停药数天后消失。通常停药数天后消失。基于基于ACEI的良好疗效，推荐其作为高血的良好疗效，推荐其作为高血压合并心衰、糖尿病及由高血压或糖尿压合并心衰、糖尿病及由高血压或糖尿病引起的肾脏疾病的首选用药。病引起的肾脏疾病的首选用药。7/25/202474氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究贝那普利贝那普利(benazepril）的应用评的应用评价价贝那普利贝那普利(benazepril)(商品名：洛汀新)是WHO推荐的一线抗高血压药物，是当前国际上高血压药物中临床疗效佳、安全性高、不良

43、反应小的药物，是第一个能适用于肝、肾功能不全的高血压患者的ACEI。7/25/202475氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究7/25/202476氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究贝那普利贝那普利(benazepril）的应用评的应用评价价贝那普利是一个前体药物，口服吸收后在体内经肝脏贝那普利是一个前体药物，口服吸收后在体内经肝脏水解生成活性的二元羧酸贝那普利拉，贝那普利和贝水解生成活性的二元羧酸贝那普利拉，贝那普利和贝那普利拉都能够与那普利拉都能够与ACE竞争性结合，降低竞争性结合，降低ACE活性，活性，阻断阻断ACE将血管紧张素将血管紧张素I转化为血管紧

44、张素转化为血管紧张素，降低血，降低血管阻力，从而降低血压。管阻力，从而降低血压。贝那普利由于是前体药物，需经水解为二元酸才起作贝那普利由于是前体药物，需经水解为二元酸才起作用，所以其作用缓慢，但作用强而持久，单次服药用，所以其作用缓慢，但作用强而持久，单次服药30 min后出现后出现ACE抑制作用，抑制作用，1 h达抑制高峰，高峰时抑达抑制高峰，高峰时抑制程度达制程度达90以上，至以上，至48h抑制程度仍可达抑制程度仍可达5O 。含羧基的长效含羧基的长效ACEI-贝那普利是一种具有抗重塑效应，贝那普利是一种具有抗重塑效应，改善心脏功能的较满意的抗高血压新药。改善心脏功能的较满意的抗高血压新药。

45、7/25/202477氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究贝那普利贝那普利(benazepril）的应用评的应用评价价 近年发现在多种神经、体液因素中肾素近年发现在多种神经、体液因素中肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统(RAAS)，特别是心脏局部的，特别是心脏局部的RAAS对左心对左心室肥厚室肥厚(LVH)的影响最为严重，的影响最为严重，ACEI通过抑制通过抑制RAAS的的血管紧张素血管紧张素(Ang)使之生成减少，可出现：使之生成减少，可出现： 外周血管阻力降低，血压下降，左室后负荷减轻，因外周血管阻力降低，血压下降，左室后负荷减轻，因压力负荷增加而触发的心肌细

46、胞肥大可减轻或逆转；压力负荷增加而触发的心肌细胞肥大可减轻或逆转；Ang直接引起的心肌细胞肥大的作用减轻或消失直接引起的心肌细胞肥大的作用减轻或消失;Ang的减少可使醛固酮的减少可使醛固酮(ACD)分泌减少，由分泌减少，由ACD所引所引起的心肌细胞肥大的作用减轻或消失；起的心肌细胞肥大的作用减轻或消失； 实验证明，实验证明，ACEI本身对心肌胶原具有独特的作用，可本身对心肌胶原具有独特的作用，可抑制新胶原形成和改善心肌纤维化；抑制新胶原形成和改善心肌纤维化；Ang减少后，交感神经兴奋性降低，儿茶酚胺分泌减减少后，交感神经兴奋性降低，儿茶酚胺分泌减少，从而减轻或消除儿茶酚胺引起的心肌肥厚。少，从

47、而减轻或消除儿茶酚胺引起的心肌肥厚。7/25/202478氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究贝那普利贝那普利(benazepril）的应用评的应用评价价此药的特点是作用持续时间较长，不良反应轻此药的特点是作用持续时间较长，不良反应轻微微 。众多的研究资料表明，此药在降低血压的同时，众多的研究资料表明，此药在降低血压的同时，具有不同程度的逆转左室和血管肥厚、抗动脉具有不同程度的逆转左室和血管肥厚、抗动脉硬化、改善血脂代谢和肾功能等良好作用，能硬化、改善血脂代谢和肾功能等良好作用，能减少心脑血管病的发生。减少心脑血管病的发生。而且贝那普利降压不出现首剂低血压反应、体而且贝那普利降

48、压不出现首剂低血压反应、体位性低血压及反射性心率加快，这种不超越自位性低血压及反射性心率加快，这种不超越自我调节范围内的平稳降压药物很适合于我调节范围内的平稳降压药物很适合于老年高老年高血压血压患者。患者。7/25/202479氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究贝那普利贝那普利(benazepril）的应用评的应用评价价 本临床试验中贝那普利组给予贝那普利本临床试验中贝那普利组给予贝那普利20 mg/d，连续治疗，连续治疗3年年后结果：后结果：降血压效果：降血压效果：显效显效56例，有效例，有效17例，无效例，无效12例，总有效率例，总有效率85.9, 显示贝那普利降压有效；

49、显示贝那普利降压有效；对左心室肥厚的逆转率为对左心室肥厚的逆转率为:28.9%，显示对病人左心室肥厚有逆转，显示对病人左心室肥厚有逆转作用；作用；对对BUN、Cr及及24小时尿蛋白量定性分析，逆转率分别为：小时尿蛋白量定性分析，逆转率分别为：32.7 %、100 %、90.9 %，显示对肾功能均有保护作用；，显示对肾功能均有保护作用；眼底血管病变好转率为：眼底血管病变好转率为：86.4%,显示能保护周围血管；显示能保护周围血管；不良反应率为不良反应率为43.34%,虽高但轻微能耐受。虽高但轻微能耐受。 本研究表明本研究表明:贝那普利治疗老年高血压病既可降压达标，又可贝那普利治疗老年高血压病既可

50、降压达标，又可使使LVH逆转，且能保护心肾及周围血管功能，不良反应率高但轻逆转，且能保护心肾及周围血管功能，不良反应率高但轻微能耐受。微能耐受。7/25/202480氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究 联合用药联合用药的应用评价的应用评价联合用药可优势互补，弥补各自单用的不足联合用药可优势互补，弥补各自单用的不足 联合用药组联合用药组85例给予氨氯地平例给予氨氯地平5 mg+ 贝那普利贝那普利10 mg/d，治疗治疗3年后结果：年后结果：降血压效果：降血压效果：显效显效75例，有效例，有效8例，无效例，无效2例，总有效例，总有效率率97.6，显示联合用药组降压有效；，显示联合

51、用药组降压有效；对对LVH的逆转率：的逆转率：为为46.8%，显示对，显示对LVH有逆转作用；有逆转作用；对对BUN、Cr及及24小时尿蛋白量定性分析；小时尿蛋白量定性分析；逆转率分别逆转率分别为：为：10.0 %、100 %、 100%，显示对肾功能有保护作，显示对肾功能有保护作用；用；眼底血管病变好转率为：眼底血管病变好转率为：95.7%，显示能保护周围血管。，显示能保护周围血管。不良反应发生率为不良反应发生率为12.94%，能耐受且低于单独用药组。，能耐受且低于单独用药组。7/25/202481氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究联合用药联合用药的应用评价的应用评价本研究

52、表明：本研究表明：氨氯地平与贝那普利单独及联合用药治疗老年高血压氨氯地平与贝那普利单独及联合用药治疗老年高血压病降血压是有效的病降血压是有效的,对高血压病靶器官（心、肾、眼底血管）均有保护作对高血压病靶器官（心、肾、眼底血管）均有保护作用；用； 而联合用药比单独用药的降血压效果更好，对左室肥而联合用药比单独用药的降血压效果更好，对左室肥厚、肾功能损害、周围血管硬化的逆转作用更强，不厚、肾功能损害、周围血管硬化的逆转作用更强，不良反应少，耐受性好。良反应少，耐受性好。氨氯地平与贝那普利联合用药，使用方便、经济，对氨氯地平与贝那普利联合用药，使用方便、经济，对于高血压病患者降压达标可减轻症状提高生

53、活质量于高血压病患者降压达标可减轻症状提高生活质量, 延延缓、防止或逆转靶器官损害可延长生命提高生存质量缓、防止或逆转靶器官损害可延长生命提高生存质量,此联合治疗方案可推荐给老年高血压病人使用。此联合治疗方案可推荐给老年高血压病人使用。7/25/202482氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究结论与展望结论与展望7/25/202483氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究结结 论论氨氯地平氨氯地平与与贝那普利贝那普利单独及单独及联合用药联合用药治疗老治疗老年高血压病降血压是有效的年高血压病降血压是有效的,对高血压病靶器对高血压病靶器官（心、肾、眼底血管）均有保护作

54、用；官（心、肾、眼底血管）均有保护作用； 联合用药比单独用药的降血压效果更好，对联合用药比单独用药的降血压效果更好，对左室肥厚、肾功能损害、周围血管硬化的逆转左室肥厚、肾功能损害、周围血管硬化的逆转作用更强，不良反应少，耐受性好；作用更强，不良反应少，耐受性好； 氨氯地平与贝那普利联合用药，使用方便、氨氯地平与贝那普利联合用药，使用方便、经济，此联合治疗方案可推荐给老年高血压病经济，此联合治疗方案可推荐给老年高血压病人使用。人使用。7/25/202484氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究展展 望望降压达标与心脑肾靶器官保护是抗高血压治疗的主要降压达标与心脑肾靶器官保护是抗高血

55、压治疗的主要目的。目的。只有血压达标，才能达到延缓、防止或逆转靶器官损只有血压达标，才能达到延缓、防止或逆转靶器官损害，减少心血管事件及降低死亡率，提高患者生活质害，减少心血管事件及降低死亡率，提高患者生活质量。量。为了达到这个目标，联合用药是高血压治疗的必然选为了达到这个目标，联合用药是高血压治疗的必然选择，将得到更多人的认可，寻找一个比较理想、适用择，将得到更多人的认可，寻找一个比较理想、适用人群广泛的最佳组合是今后的一个研究方向，同时为人群广泛的最佳组合是今后的一个研究方向，同时为了提高患者的依从性，复方制剂的研究和使用也是抗了提高患者的依从性，复方制剂的研究和使用也是抗高血压研究的一个

56、热点，而且在这方面国内外都已经高血压研究的一个热点，而且在这方面国内外都已经取得了一定的突破，但寻找一种多种药物的科学组合，取得了一定的突破，但寻找一种多种药物的科学组合，既能实现抗高血压的目标，又能提高广大患者依从性既能实现抗高血压的目标，又能提高广大患者依从性的复方药仍是人们奋斗的一个目标！的复方药仍是人们奋斗的一个目标！7/25/202485氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究致致 谢谢值此学业完成之际，由衷感谢导师何明教授对本课题的精心设计、值此学业完成之际，由衷感谢导师何明教授对本课题的精心设计、指导和帮助！导师崇高的做人美德、超前的学科意识、严谨的治学态指导和帮助！

57、导师崇高的做人美德、超前的学科意识、严谨的治学态度、辩证的思维方式将使我终身受益，是我今后学习和工作的楷模。度、辩证的思维方式将使我终身受益，是我今后学习和工作的楷模。 感谢公卫学院俞慧强教授、药理教研组黄起壬博士、彭维杰博感谢公卫学院俞慧强教授、药理教研组黄起壬博士、彭维杰博士、钟海军博士、凌云博士、张剑峰老师、卢荣华老师、刘丹老师和士、钟海军博士、凌云博士、张剑峰老师、卢荣华老师、刘丹老师和研究生院游节根老师及王颖、龚晓兵同学等给予的指导和帮助大力帮研究生院游节根老师及王颖、龚晓兵同学等给予的指导和帮助大力帮助！感谢专家南大医学院刘立生教授、郑州大学乔海灵教授、中国药助！感谢专家南大医学院

58、刘立生教授、郑州大学乔海灵教授、中国药科大学王友群教授的精心指导！感谢本单位肖晓洪院长的关心与支持科大学王友群教授的精心指导！感谢本单位肖晓洪院长的关心与支持及全体班子成员的理解和帮助、心内科袁宾、袁华墅主任及朱兴根、及全体班子成员的理解和帮助、心内科袁宾、袁华墅主任及朱兴根、曹海清、肖德培等医师、彩超室技师曾淑华等人对完成本课题付出的曹海清、肖德培等医师、彩超室技师曾淑华等人对完成本课题付出的辛勤劳动！感谢家人在我读研期间给予的支持及付出的劳动！辛勤劳动！感谢家人在我读研期间给予的支持及付出的劳动！ 感谢药理教研室及研究生部全体老师几年来的关心和培养！望感谢药理教研室及研究生部全体老师几年来的关心和培养！望在今后的学习、工作中继续给予帮助和指导。在今后的学习、工作中继续给予帮助和指导。 郭青华郭青华 2007年年12月月7/25/202486氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究7/25/202487氨氯地平与贝那普利联合用药治疗老年高血压病的临床研究