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1、外源化学物的遗传外源化学物的遗传毒性及其评价毒性及其评价 第一节第一节 基本概念基本概念 第二节第二节 遗传毒性的类型遗传毒性的类型 第六节第六节 遗传毒性的评价遗传毒性的评价 第五节第五节 遗传毒性的检测方法遗传毒性的检测方法 第四节第四节 遗传毒性的后果遗传毒性的后果 第三节第三节 遗传毒性的机制遗传毒性的机制第一节第一节 基本概念基本概念遗传毒理学遗传毒理学(genetic toxicology)研究研究环境因素环境因素对机体对机体遗传物质遗传物质和和遗传过程遗传过程的作用的作用, , 阐明遗传毒性对机体健康的后果及其作用机制阐明遗传毒性对机体健康的后果及其作用机制, , 为保护人体健康
2、和生态平衡提供科学依据的一门为保护人体健康和生态平衡提供科学依据的一门毒理学分支学科。毒理学分支学科。 基本概念基本概念基本概念基本概念突变是一种遗传状态，是可以通过复制突变是一种遗传状态，是可以通过复制而遗传的而遗传的DNA结构的永久性改变结构的永久性改变化学物质化学物质化学物质化学物质遗传物质遗传物质遗传物质遗传物质 突突突突 变变变变 (mutation) (mutation)n遗传毒物遗传毒物( (genotoxicantgenotoxicant) ) n诱变剂诱变剂(mutagen)(mutagen)n致突变物致突变物能力能力能力能力遗传毒性遗传毒性(genetic toxicity
3、 /genotoxicity)(genetic toxicity /genotoxicity) 诱变性诱变性(mutagenicity)(mutagenicity) 致突变性致突变性n直接致突变物直接致突变物无需代谢活化无需代谢活化 ( (direct-acting mutagen)direct-acting mutagen)n间接致突变物间接致突变物需代谢活化需代谢活化 ( (indirect-acting mutagen)indirect-acting mutagen)基本概念基本概念基本概念基本概念过程过程过程过程致突变致突变(mutagenesis)(mutagenesis) 按发生方
4、式按发生方式 突变突变自发突变自发突变(spontaneous mutation)诱发突变诱发突变(induced mutation)频率频率 进程进程 后果后果 低低 渐进渐进 有益有益 高高 突然突然 有害？有害？第二节第二节 遗传毒性的类型遗传毒性的类型从遗传学角度分类从遗传学角度分类n 基因突变基因突变(gene mutation)n 染色体结构畸变染色体结构畸变(structural chromosome aberration)n 染色体数目畸变染色体数目畸变(numerical chromosome aberration)从发生机制角度分类从发生机制角度分类n 以以DNADNA为靶
5、的损伤为靶的损伤( (包括基因突变和染色体结构畸变）包括基因突变和染色体结构畸变）n 不以不以DNADNA为靶的损伤为靶的损伤( (主要指染色体数目畸变主要指染色体数目畸变）遗传毒性类型遗传毒性类型n 基因突变基因突变 n 染色体结构畸染色体结构畸n 染色体数目畸变染色体数目畸变指基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列的改变指基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列的改变指基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列的改变指基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列的改变遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型n 基因突变基因突变n 基因突变的类型基因突变的类型( ( ( (一一一一) )
6、 ) ) 根据基因结构的改变根据基因结构的改变根据基因结构的改变根据基因结构的改变( ( ( (二二二二) ) ) ) 根据对遗传信息的改变根据对遗传信息的改变根据对遗传信息的改变根据对遗传信息的改变( ( ( (三三三三) ) ) ) 根据突变效应方向分类根据突变效应方向分类根据突变效应方向分类根据突变效应方向分类 碱基置换碱基置换碱基置换碱基置换( ( ( (base substitutionbase substitution) ) ) )：移码突变移码突变移码突变移码突变( ( ( (frameshift mutation) frameshift mutation) 三核苷酸重复三核苷酸
7、重复三核苷酸重复三核苷酸重复( ( ( (triplet repeatstriplet repeats) ) ) )大段损伤大段损伤大段损伤大段损伤( (large fragment damge) large fragment damge) 遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型n 基因突变的类型基因突变的类型( ( ( (一一一一) ) ) ) 根据基因结构的改变根据基因结构的改变根据基因结构的改变根据基因结构的改变碱基置换碱基置换碱基置换碱基置换( (base substitution) base substitution) DNA核苷酸链上出现错误配对，某一碱基被另一碱
8、基取代。核苷酸链上出现错误配对，某一碱基被另一碱基取代。 因仅牵涉到一个碱基对，又称因仅牵涉到一个碱基对，又称点突变点突变点突变点突变。n转换转换(transition)n颠换颠换(transvertion)遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型n 基因突变基因突变AGTC遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型n 基因突变基因突变移码突变移码突变移码突变移码突变( (frameshift mutation)frameshift mutation) 基因编码区内缺失或增加的核苷酸数目不是基因编码区内缺失或增加的核苷酸数目不是3 3的倍数而的倍数而改变遗传阅读框
9、的突变。改变遗传阅读框的突变。 后后后后 果果果果l改变了产物的氨基酸组成，并可能使蛋白质合成过早终止；改变了产物的氨基酸组成，并可能使蛋白质合成过早终止；l若移码突变发生在必需碱基，则可能是致死的；若移码突变发生在必需碱基，则可能是致死的；l若插入或缺失三个碱基若插入或缺失三个碱基, 阅读框架不变，其产物常常有活性阅读框架不变，其产物常常有活性 或或 有部分活性有部分活性整码突变整码突变三核苷酸重复三核苷酸重复(triplet repeats) 又称三联体重复或三核苷酸扩展又称三联体重复或三核苷酸扩展,即一特定即一特定的三联核苷酸被扩增，重复数目超过正常数目的三联核苷酸被扩增，重复数目超过正
10、常数目 目前已知有三联体重复的遗传病：强直性目前已知有三联体重复的遗传病：强直性肌营养不良症、亨廷顿肌营养不良症、亨廷顿(Huntingtons)病、脆性病、脆性X综合征等。综合征等。遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型n 基因突变基因突变大段损伤大段损伤( (large fragment damge)large fragment damge)：亦称：亦称：亦称：亦称DNADNA重排重排重排重排指指指指DNADNA序列上有较长的一段序列的重排分布序列上有较长的一段序列的重排分布序列上有较长的一段序列的重排分布序列上有较长的一段序列的重排分布, ,包括大包括大包括大包括大段段
11、段段( (一个碱基至数千个碱基一个碱基至数千个碱基一个碱基至数千个碱基一个碱基至数千个碱基) )的插入、缺失、取代、的插入、缺失、取代、的插入、缺失、取代、的插入、缺失、取代、复制、放大和倒位。这类损伤有时可波及两个基因复制、放大和倒位。这类损伤有时可波及两个基因复制、放大和倒位。这类损伤有时可波及两个基因复制、放大和倒位。这类损伤有时可波及两个基因甚至数个基因。甚至数个基因。甚至数个基因。甚至数个基因。遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型n 基因突变基因突变ABCDEFGHIJABCDEKLFGHIJABCDGHIJABCKLMGHIJABCDEFDEFGHIJABCDE
12、FGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCGFEDHIJ正常正常正常正常插入插入插入插入缺失缺失缺失缺失取代取代取代取代重复重复重复重复内重复内重复内重复内重复放大放大放大放大倒位倒位倒位倒位n 基因突变基因突变遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型n 基因突变的类型基因突变的类型( ( ( (二二二二) ) ) ) 根据对遗传信息的改变根据对遗传信息的改变根据对遗传信息的改变根据对遗传信息的改变同义突变同义突变: : 是指没有改变基因产物氨基酸序列的突是指没有改变基因产物氨基酸序列的突是指没有改变基因
13、产物氨基酸序列的突是指没有改变基因产物氨基酸序列的突 变，与密码子的兼并性有关变，与密码子的兼并性有关变，与密码子的兼并性有关变，与密码子的兼并性有关错义突变错义突变: : 是指碱基序列的改变引起了产物氨基酸是指碱基序列的改变引起了产物氨基酸是指碱基序列的改变引起了产物氨基酸是指碱基序列的改变引起了产物氨基酸 序列的改变序列的改变序列的改变序列的改变无义突变无义突变 : :是指某个碱基的改变使代表某个氨基酸是指某个碱基的改变使代表某个氨基酸是指某个碱基的改变使代表某个氨基酸是指某个碱基的改变使代表某个氨基酸 的密码子变为蛋白质合成的终止密码子的密码子变为蛋白质合成的终止密码子的密码子变为蛋白质
14、合成的终止密码子的密码子变为蛋白质合成的终止密码子 导致多肽链在成熟之前终止合成导致多肽链在成熟之前终止合成导致多肽链在成熟之前终止合成导致多肽链在成熟之前终止合成( ( ( (三三三三) ) ) )根据突变效应方向分类根据突变效应方向分类根据突变效应方向分类根据突变效应方向分类 正向突变正向突变正向突变正向突变: : : :是指改变了野生型性状的突变是指改变了野生型性状的突变是指改变了野生型性状的突变是指改变了野生型性状的突变回复突变回复突变回复突变回复突变: : : :是指突变体所失去的野生型性状可以通是指突变体所失去的野生型性状可以通是指突变体所失去的野生型性状可以通是指突变体所失去的野
15、生型性状可以通 过第二次突变恢复（原点恢复突变很少）过第二次突变恢复（原点恢复突变很少）过第二次突变恢复（原点恢复突变很少）过第二次突变恢复（原点恢复突变很少） 突变型突变型 野生型野生型 回复突变回复突变正向突变正向突变未发生突未发生突未发生突未发生突变的基因变的基因变的基因变的基因基因内存基因内存基因内存基因内存在突变位点在突变位点在突变位点在突变位点遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型n 基因突变的类型基因突变的类型n染色体结构畸变染色体结构畸变遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型 由于染色体或染色单体断裂，造成缺失或引起各种由于染色体或染色单体断
16、裂，造成缺失或引起各种由于染色体或染色单体断裂，造成缺失或引起各种由于染色体或染色单体断裂，造成缺失或引起各种重排，从而出现染色体结构的异常重排，从而出现染色体结构的异常重排，从而出现染色体结构的异常重排，从而出现染色体结构的异常 染色体型畸变染色体型畸变染色体型畸变染色体型畸变两条染色单体均涉及两条染色单体均涉及两条染色单体均涉及两条染色单体均涉及 （DNADNA复制前损伤）复制前损伤）复制前损伤）复制前损伤）染色单体型畸变染色单体型畸变染色单体型畸变染色单体型畸变仅涉及一条染色单体（仅涉及一条染色单体（仅涉及一条染色单体（仅涉及一条染色单体（DNADNA复制后损伤）复制后损伤）复制后损伤）
17、复制后损伤）断裂剂断裂剂断裂剂断裂剂凡能引起染色体断裂的化学物质凡能引起染色体断裂的化学物质凡能引起染色体断裂的化学物质凡能引起染色体断裂的化学物质n染色体结构畸变染色体结构畸变染色体结构畸变染色体结构畸变裂裂隙隙( (g ga ap p) ) 断断裂裂( (b br re ea ak k) ) 断断片片( (f fr ra ag gm me en nt t) )和和缺缺失失( (d de el le et ti io on n) ) 微微小小体体( (m mi in nu ut te e b bo od dy y) ) 无无着着丝丝点点环环环环状状染染色色体体 双双着着丝丝点点染染色色体体
18、倒倒位位( (i in nv ve er rs si io on n) ) 易易位位( (t tr ra an ns sl lo oc ca at ti io on n) ) 插插入入( (i in ns se er rt ti io on n) )和和重重复复( (d du up pl li ic ca at ti io on n) ) 辐辐射射体体 遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型双着丝粒染色体和无着丝粒双着丝粒染色体和无着丝粒无着丝粒环无着丝粒环三辐体三辐体四辐体四辐体核内复制核内复制 类型类型类型类型公式公式公式公式染色体组染色体组染色体组染色体组整倍体整倍体整
19、倍体整倍体单倍体单倍体二倍体二倍体三倍体三倍体四倍体四倍体非整倍体非整倍体非整倍体非整倍体单体单体三体三体四体四体双三体双三体缺体缺体n2n3n4n2n-12n+12n+22n+1+12n-2(ABCD)(ABCD) (ABCD)(ABCD) (ABCD) (ABCD)(ABCD) (ABCD) (ABCD) (ABCD)(ABCD) (ABC)(ABCD) (ABCD) (A)(ABCD) (ABCD) (AA)(ABCD) (ABCD) (AB)(ABC) (ABC)注注：A、B、C、D代表非同源染色体代表非同源染色体n染色体数目畸变染色体数目畸变遗传毒性的类型遗传毒性的类型遗传毒性的类型
20、遗传毒性的类型第三节第三节 遗传毒性的形成机遗传毒性的形成机制制致突变机制模式致突变机制模式DNA损伤修复突变损伤修复突变遗传毒性的机制遗传毒性的机制遗传毒性的机制遗传毒性的机制一、一、DNA损伤损伤(DNA damage) 在在遗遗传传毒毒物物的的作作用用下下，DNA的的结结构构和和功功能能发发生生改改变变，DNA的复制与转录受到阻碍的复制与转录受到阻碍遗传毒性的机制遗传毒性的机制遗传毒性的机制遗传毒性的机制l 碱基损伤碱基损伤l DNA链损伤链损伤 ( ( ( (一一一一) ) ) )碱基损伤碱基损伤碱基损伤碱基损伤1. 碱基错配碱基错配2.平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNA链链3.碱基类
21、似物取代碱基类似物取代 BrdU( 5-脱脱氧氧尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷)取取代代T 互互变变异异构构 碱基置换碱基置换 错配（错配（ A:T G:C G:C A:T） 2-AP（2-氨基嘌呤）氨基嘌呤） 取代鸟嘌呤取代鸟嘌呤互变异构互变异构 碱基置换碱基置换 错配错配 (A:T G:C) 4. 碱基的化学修饰碱基的化学修饰 碱基碱基碱基碱基氧化脱氨氧化脱氨氧化脱氨氧化脱氨-亚硝基引起亚硝基引起亚硝基引起亚硝基引起DNA链链上上相相邻邻的的嘧嘧啶啶共共价价相相连连，形形成成TT、TC、CC等等嘧啶二聚体嘧啶二聚体H-NH-NN - HN - HNNNNOOOOCH3CH3CH3CH3UVUV等等等
22、等OOOO32( ( ( (二二二二)DNA)DNA)DNA)DNA链损伤链损伤链损伤链损伤1.二聚体的形成二聚体的形成2.2.DNA加合物的形成加合物的形成 活活性性化化学学物物与与DNA、蛋蛋白白等等细细胞胞大大分分子子之之间间通通过过共共价价键键形形成成的的稳稳定定复复合合物物，通通常常很很难难用用一一般般的的化化学学或或生生物物学学方方法法使使其解离其解离大加合物大加合物大加合物大加合物代表物：代表物：代表物：代表物：多环芳烃、生物毒素、黄曲霉毒素多环芳烃、生物毒素、黄曲霉毒素B、芳香胺类、芳香胺类后后后后 果：果：果：果：DNA立体构象明显变化，阻断受损部位复制转录立体构象明显变化，
23、阻断受损部位复制转录 或导致移码突变或导致移码突变小加合物小加合物小加合物小加合物代表物：代表物：代表物：代表物：烷化剂、亚硝基化合物烷化剂、亚硝基化合物后后后后 果：果：果：果：对对DNA构象影响较小，易导致碱基错配构象影响较小，易导致碱基错配DNA-DNADNA-DNA交联交联交联交联 代表物：代表物：代表物：代表物：亚硝酸、丝裂霉素亚硝酸、丝裂霉素C、氮和硫的芥子气、各种铂的氮和硫的芥子气、各种铂的衍生物等衍生物等后后后后 果：果：果：果： DNA分子上一条链的碱基与互补链上的相应碱基分子上一条链的碱基与互补链上的相应碱基形成共价连接，致使复制时不能解链，复制和转录终止形成共价连接，致使
24、复制时不能解链，复制和转录终止DNADNA链内、链间、链内、链间、链内、链间、链内、链间、DNADNA与蛋白质的交联与蛋白质的交联与蛋白质的交联与蛋白质的交联 代表物代表物代表物代表物：多功能烷化剂多功能烷化剂后后后后 果：果：果：果：交联后不易修复或易错修复，高度致突变，并致交联后不易修复或易错修复，高度致突变，并致 染色体断裂，易导致死性突变染色体断裂，易导致死性突变3.3.交联分子的形成交联分子的形成碱基改变碱基改变单链断裂单链断裂双链断裂双链断裂链内交联链内交联蛋白质间交联蛋白质间交联DNA蛋白质交联蛋白质交联无碱基位点无碱基位点链间交联链间交联DNADNA损伤的常见类型损伤的常见类型
25、损伤的常见类型损伤的常见类型 碱基类似物的取代碱基类似物的取代链间嵌入链间嵌入DNA链断裂链断裂DNA碱基修饰碱基修饰碱基烷化和共价结合碱基烷化和共价结合DNADNA交联交联DNA蛋白质交联蛋白质交联 二、二、DNA修复修复 DNADNA损伤修复按其机制可分为损伤修复按其机制可分为损伤修复按其机制可分为损伤修复按其机制可分为: :损伤修复机制（损伤修复机制（损伤修复机制（损伤修复机制（repair mechanismsrepair mechanisms）损伤耐受机制（损伤耐受机制（损伤耐受机制（损伤耐受机制（tolerance mechanismstolerance mechanisms） 遗
26、传毒性的机制遗传毒性的机制遗传毒性的机制遗传毒性的机制( (一一一一) ) 损伤的逆转损伤的逆转损伤的逆转损伤的逆转直接修复直接修复直接修复直接修复损伤修复机制损伤修复机制损伤修复机制损伤修复机制( ( ( (repair mechanisms)repair mechanisms) n碱基切除修复碱基切除修复碱基切除修复碱基切除修复( (Base excision repair, BER)Base excision repair, BER) ( (二二二二) ) 切除修复切除修复切除修复切除修复n切除和替换损伤的切除和替换损伤的DNA碱基碱基n受损碱基移除由受损碱基移除由DNA糖基化酶启动糖基
27、化酶启动,由多个酶共同完成由多个酶共同完成n主要针对主要针对DNA单链断裂、小的碱基改变及氧化性损伤单链断裂、小的碱基改变及氧化性损伤n核苷酸切除修复核苷酸切除修复核苷酸切除修复核苷酸切除修复( (Nucleotide excision repair, Nucleotide excision repair, NER) NER) n最常见，是体内识别最常见，是体内识别 DNA 损伤最多的修复通路损伤最多的修复通路n在在DNA内切酶、外切酶、内切酶、外切酶、 DNA聚合酶、聚合酶、DNA连接酶连接酶等共同作用下，将等共同作用下，将DNA受损部位切除，并以另一条完受损部位切除，并以另一条完整的整的D
28、NA链为模板，再填补切去的部分链为模板，再填补切去的部分（四）链断裂的修复（四）链断裂的修复（四）链断裂的修复（四）链断裂的修复 （五）交联修复（五）交联修复（五）交联修复（五）交联修复 （六）跨损伤的（六）跨损伤的（六）跨损伤的（六）跨损伤的DNADNA合成合成合成合成 （三）错配修复（三）错配修复（三）错配修复（三）错配修复(mismatch repair,MMR) (mismatch repair,MMR) 损伤耐受机制损伤耐受机制损伤耐受机制损伤耐受机制(tolerance mechanisms)-(tolerance mechanisms)-未清除未清除DNA损伤，损伤，但可允许细胞
29、存活但可允许细胞存活 （一）重组修复（一）重组修复（一）重组修复（一）重组修复 复制后修复复制后修复 （二）（二）（二）（二）SOSSOS修复修复修复修复 n在大肠杆菌，阻止在大肠杆菌，阻止DNA复制的损伤等可诱发复制的损伤等可诱发SOS修复修复系统，即诱导细胞产生特殊的系统，即诱导细胞产生特殊的DNA聚合酶，以不严格的聚合酶，以不严格的碱基配对使复制通过损伤部位碱基配对使复制通过损伤部位n通过通过SOS修复，细胞得以存活，但常导入错误的碱基，修复，细胞得以存活，但常导入错误的碱基，故为易错修复故为易错修复常见的常见的DNADNA损伤及其修复机制损伤及其修复机制 DNADNA损伤因素损伤因素
30、DNADNA损伤类型损伤类型修复机制修复机制X X射线射线氧自由基氧自由基烷化剂烷化剂 自发脱碱基自发脱碱基单链断裂单链断裂无碱基位点无碱基位点氧化性碱基氧化性碱基碱基切除修复碱基切除修复紫外线紫外线多环芳烃多环芳烃嘧啶二聚体嘧啶二聚体大分子大分子DNA加合物加合物核苷酸切除修复核苷酸切除修复抗癌药抗癌药（如顺铂（如顺铂丝裂霉素丝裂霉素）双链断裂双链断裂链间交联链间交联双链断裂修复双链断裂修复（同源重组同源重组修复和末端连接修复和末端连接）复制错误复制错误烷化剂烷化剂碱基错配碱基错配碱基缺失碱基缺失碱基插入碱基插入错配修复错配修复错配修复错配修复切除修复切除修复直接修复直接修复双链损伤双链损伤
31、双链损伤双链损伤单链损伤单链损伤单链损伤单链损伤单个核苷单个核苷酸的短补酸的短补片添加片添加转录偶联转录偶联性性NER多个核苷多个核苷酸的长补酸的长补片合成片合成全基因全基因组组NER碱基切除修复碱基切除修复核苷酸切除修复核苷酸切除修复非同源性末端连接非同源性末端连接同源重组同源重组DNADNA修复修复修复修复三、整倍体和非整倍体的形成三、整倍体和非整倍体的形成n对对对对DNADNA合成和修复有关的酶系统的作用合成和修复有关的酶系统的作用合成和修复有关的酶系统的作用合成和修复有关的酶系统的作用n对纺锤体的毒作用对纺锤体的毒作用对纺锤体的毒作用对纺锤体的毒作用 与微管蛋白二聚体结合与微管蛋白二聚
32、体结合与微管蛋白二聚体结合与微管蛋白二聚体结合 与微管上的巯基结合与微管上的巯基结合与微管上的巯基结合与微管上的巯基结合 破坏已组装的微管破坏已组装的微管破坏已组装的微管破坏已组装的微管 妨碍中心粒移动妨碍中心粒移动妨碍中心粒移动妨碍中心粒移动 遗传毒性的机制遗传毒性的机制遗传毒性的机制遗传毒性的机制表观遗传突变表观遗传突变(epimutation) 与突变与突变 环境因素可以通过基因组的可遗传的变异导致环境因素可以通过基因组的可遗传的变异导致有害的表型改变。然而有害的表型改变。然而, , 突变并不是基因组可遗传突变并不是基因组可遗传变异的唯一机制。环境物质也可直接或间接改变甲变异的唯一机制。
33、环境物质也可直接或间接改变甲基化模式和表观遗传状态等基化模式和表观遗传状态等非非非非DNADNADNADNA序列信息序列信息序列信息序列信息，导致，导致功能基因表达改变，引起表型的改变。功能基因表达改变，引起表型的改变。 遗传毒物的作用机制遗传毒物的作用机制遗传毒物的作用机制遗传毒物的作用机制致突变机制模式致突变机制模式DNA损伤修复突变损伤修复突变第四节第四节 遗传毒性的后果遗传毒性的后果遗传毒物遗传毒物遗传毒物遗传毒物遗传毒性的后果遗传毒性的后果遗传毒性的后果遗传毒性的后果 衰衰衰衰老老老老未分化的胚未分化的胚未分化的胚未分化的胚胎细胞受损胎细胞受损胎细胞受损胎细胞受损流产流产死胎死胎结构
34、或功结构或功能畸形能畸形肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤？已分化的胚已分化的胚已分化的胚已分化的胚胎细胞受损胎细胞受损胎细胞受损胎细胞受损动脉动脉动脉动脉硬化硬化硬化硬化生殖细胞突变生殖细胞突变 体细胞突变体细胞突变体细胞突变体细胞突变不不育育遗传负遗传负荷增加荷增加 流产流产死胎死胎遗传遗传 病病遗传负荷遗传负荷( (genetic load):):一个群体由于有害等位基一个群体由于有害等位基因存在而使适应度下降的因存在而使适应度下降的现象。以人群中平均每个现象。以人群中平均每个个体携带的有害基因的数个体携带的有害基因的数量来表示量来表示 。 第五节第五节 遗传毒性的检测方法遗传毒性的检测方法n 检测基因突
35、变检测基因突变 n 检测染色体畸变检测染色体畸变n 检测检测DNA损伤损伤 n 检测基因突变检测基因突变检测基因突变检测基因突变 细菌回复突变试验细菌回复突变试验哺乳动物细胞基因突变试验哺乳动物细胞基因突变试验昆虫突变试验昆虫突变试验哺乳动物体内突变分析哺乳动物体内突变分析 昆虫突变试验昆虫突变试验n 检测基因突变检测基因突变检测基因突变检测基因突变 分子生物学技术分子生物学技术 基因组测序基因组测序基因组测序基因组测序基因芯片基因芯片基因芯片基因芯片转基因动物突变检测系统转基因动物突变检测系统转基因动物突变检测系统转基因动物突变检测系统n检测染色体畸变检测染色体畸变哺乳动物体外细胞遗传学分析
36、哺乳动物体外细胞遗传学分析哺乳动物体内细胞遗传学分析哺乳动物体内细胞遗传学分析n检测检测DNA损伤损伤DNA链断裂链断裂程序外程序外DNA合成合成( (UDS) )DNA加合物的检测加合物的检测DNA修复的检测修复的检测姐妹染色单体交换姐妹染色单体交换（SCE） 单细胞凝胶电泳单细胞凝胶电泳 第六节第六节 遗传毒性的评价遗传毒性的评价根据不同的测试对象和目的选择试验组合根据不同的测试对象和目的选择试验组合 遗传试验组合的原则遗传试验组合的原则遗传试验组合的原则遗传试验组合的原则 n试验组应能检测多个遗传学终点试验组应能检测多个遗传学终点n指示生物应包括几个进化阶段，至少要包括原核指示生物应包括
37、几个进化阶段，至少要包括原核细胞与真核细胞两个系统细胞与真核细胞两个系统n应包括体细胞和生殖细胞突变试验应包括体细胞和生殖细胞突变试验n应包括体内试验与体外试验应包括体内试验与体外试验n体外试验应包括加与不加代谢活化系统体外试验应包括加与不加代谢活化系统一些国家新药遗传毒性评价的项目一些国家新药遗传毒性评价的项目一些国家新药遗传毒性评价的项目一些国家新药遗传毒性评价的项目 试验项目试验项目试验项目试验项目 日本日本日本日本 欧共体欧共体欧共体欧共体 加拿大加拿大加拿大加拿大 中国中国中国中国 微生物回复突变试验微生物回复突变试验 +哺乳动物培养细胞染色哺乳动物培养细胞染色体畸变试验体畸变试验
38、+啮齿动物微核试验啮齿动物微核试验 +哺乳动物细胞基因突变哺乳动物细胞基因突变试验试验 +- 判断化合物是否有致突变性的标准判断化合物是否有致突变性的标准判断化合物是否有致突变性的标准判断化合物是否有致突变性的标准阳性：阳性：在检出任一遗传学终点的生物学试验中在检出任一遗传学终点的生物学试验中 呈现阳性反应的物质呈现阳性反应的物质阴性：阴性：需检测五种遗传学终点的一系列试验中需检测五种遗传学终点的一系列试验中 均为阴性均为阴性 DNADNA完整性改变完整性改变 DNADNA重排或交换重排或交换 DNADNA碱基序列改变碱基序列改变 染色体完整性改变染色体完整性改变 染色体分离改变染色体分离改变
39、 确定对人具有致突变性还需做流行病学调查确定对人具有致突变性还需做流行病学调查专家工作组专家工作组专家工作组专家工作组 欧共体欧共体欧共体欧共体美国美国美国美国EPAEPAEPAEPA1.1.1.1.对生殖细胞有致突变证对生殖细胞有致突变证对生殖细胞有致突变证对生殖细胞有致突变证 据的化学物质据的化学物质据的化学物质据的化学物质1 1 1 1类类类类 已知人类已知人类已知人类已知人类 致突变物致突变物致突变物致突变物2.2.2.2.对哺乳动物生殖细胞有对哺乳动物生殖细胞有对哺乳动物生殖细胞有对哺乳动物生殖细胞有 致突变证据的化学物质致突变证据的化学物质致突变证据的化学物质致突变证据的化学物质2
40、 2 2 2类类类类 可能为人类可能为人类可能为人类可能为人类 致突变物致突变物致突变物致突变物证据充分证据充分证据充分证据充分3.3.3.3.对哺乳动物细胞有致突对哺乳动物细胞有致突对哺乳动物细胞有致突对哺乳动物细胞有致突 变性证据，但缺少与生变性证据，但缺少与生变性证据，但缺少与生变性证据，但缺少与生 殖细胞作用证据的化学殖细胞作用证据的化学殖细胞作用证据的化学殖细胞作用证据的化学 物质物质物质物质3 3 3 3类类类类 具潜在致突变具潜在致突变具潜在致突变具潜在致突变 效应而应予以关注效应而应予以关注效应而应予以关注效应而应予以关注 的化学物质的化学物质的化学物质的化学物质证据有提证据有
41、提证据有提证据有提示性示性示性示性4.4.4.4.致突变性分类证据不足致突变性分类证据不足致突变性分类证据不足致突变性分类证据不足 的化学物质的化学物质的化学物质的化学物质证据有限证据有限证据有限证据有限5.5.5.5.阴性证据阴性证据阴性证据阴性证据致突变物的分类标准致突变物的分类标准致突变物的分类标准致突变物的分类标准 参考资料参考资料 Mutation Research Mutation Research Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis Mutation Research Mutation Research Reviews in Mutation Research Mutation Research Mutation Research Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis DNA RepairDNA Repair谢谢 谢！谢！
