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1、Ezzatietal.Lancet2002;360:134760高血压高血压 (HTN)吸烟高胆固醇 低体重性别为男性高体重指数少动生活方式饮酒室内环境污染缺铁010002000300040005000600070008000死亡率分布(百万，总数55,861,000)高血压是全球第一位死亡危险因素心血管死亡危险0248115/75135/85155/95175/1056收缩压/舒张压(mmHg)*年龄为4069岁的个体4倍危险8倍危险Lewingtonetal.Lancet2002;360:190313血压每升高20/10mmHg*，心血管危险加倍1倍危险2倍危险我国成人高血压患者逐年增多中
2、国有2亿亿高血压患者中国各地区高血压发病率(亿)*西北17%(0.3)东北25%(0.4)西南12%(0.2)中南17%(0.2)东部19%(0.3)Circulation.2008;118:2679-2686中国心血管病报告2006年*数据源自2002年中国营养和健康调查北方27%(1.2)什么是高品质降压?强效强效降压降压长效降压长效降压良好的依良好的依从性从性平稳降压平稳降压1 12 24 43 3降压降压品质品质在5大类降压药物中，ARB降压效果突出WaldNJetal.BMJ,2003;326:1419一半剂量标准剂量加倍剂量收缩压较安慰剂降低幅度mmHg噻嗪类利尿剂受体阻滞剂CCB
3、ACEIARB354项研究的荟萃分析缬沙坦强效降压：控制24小时动态血压显著优于替米沙坦收缩压较基线的改变mmHg缬沙坦(160mg/day)治疗后时间(小时)05101520253004812162024随机、开放式、平行组、为期3个月的研究此前未接受治疗的轻中度高血压患者CalvoCetal.JHypertens2004;22:83746P140 mmHg; *预试验人群中12周 SBP 降低; 各组间 p=NSNovartis data on file伴至少一项心血管危险因素的高血压患者治疗26周后结果 (VALOROUS study) 代文代文 (AM)160-320 mgn=277代
4、文代文 (PM)160-320 mgn=279赖诺普利赖诺普利 (AM)20-40 mgn=281-10.7-11.0-11.1-12-10-8-6-4-2026周后相对基线周后相对基线SBP改变改变 (mmHg) 缬沙坦 VS.ACEI代文与高剂量赖诺普利降低代文与高剂量赖诺普利降低2424小时血压水平相当小时血压水平相当清晨血压升高幅度与靶器官损害和心脑血管事件密切相关高血压患者的左室肥厚和心血管死亡率随清晨血压升高幅度的增大而显著升高44454647484950515253541st2nd3rd4th0246810121416LVM/hLVM/h*晨起收缩压的变化(四分位)死亡/事件心血
5、管事件*心血管死亡*P0.05;*P0.001JournalofHypertension2006,24(suppl2):S11S16RAS抑制剂：抑制清晨血压升高，保护心血管清晨RAS系统激活是清晨血压升高的重要机制RAS抑制剂阻断清晨血压升高抑制组织RAS激活抑制氧化应激避免血管损伤减少心血管疾病JournaloftheAmericanSocietyofHypertension2008;2(6):397402清晨RAS系统激活清晨血压升高组织RAS激活协同作用氧化应激NF-BMMP-9血管损伤内皮功能异常小动脉重塑斑块不稳定心血管疾病RAS抑制剂抑制剂“24小时完全抑制RAS系统可以在降低2
6、4小时血压的同时，抑制清晨血压升高和组织RAS激活，更有效地协同保护心血管”缬沙坦：长效降压，超越24小时缬沙坦漏服药1次后，降压作用可覆盖至第25-48小时256名轻中度高血压患者治疗8周；基线坐位DBP95-115mmHg*2-24小时期间,n=21(缬沙坦80mg,n=15;160mg,n=6)26-48小时期间,n=10(缬沙坦80mg,n=9;160mg,n=1)1550-5-15-25-35平均SBP改变(mmHg)服药1次后时间(小时)*1550-5-15-25-352468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 4
7、4 46 48平均DBP改变(mmHg)平均血压及95%CI25-48小时：漏服药Laskoetal.BloodPressMonit2001;6(2):91-99缬沙坦长效降压，优于伊那普利漏服药后24小时平均动脉压改mmHg伊那普利20mgod(n=74)缬沙坦160mgod(n=74)Hermida et al. Clin Ther 2008;30:108-120SBPDBP148例患者SBP=140-179mmHg或DBP=90-109mmHgp1)，降压越平稳，降压越平稳SI=平均H平均H的SDJournal of Hypertension 2005, 23 (suppl 1):S19
8、S2504812162023-15-10-50H=8.5SD=4.8BP(mmHg)代文谷峰比高于ACEI和氯沙坦1.Donnelly R, et al. Clin Pharmacol Ther, 1993,54:303; 2.Vaur L, et al. Cardiovasc Pharmacol, 1995,26:127;3.Fogari R,et al, Curr Ther Res, 1999,60:165长效长效0.30.50.60.7动脉血压T / P比值0.4氯沙坦0.520.68氨氯地平0.650.650.650.65高高 T/ PT/ P阿替洛尔0.49 依那普利0.40雷米普利
9、0.50低低 T/T/ P P中中 T/ PT/ P代文代文代文代文高谷峰比值高谷峰比值 良好长效作用良好长效作用 谷峰比值是评价药物长效性谷峰比值是评价药物长效性 最重要的标准之一最重要的标准之一 谷峰比值高谷峰比值高, , 药物有效时间长药物有效时间长FDAFDA规定谷峰比规定谷峰比0.50.5才可才可QdQd半衰期与药效的关系受药物作用机制及半衰期与药效的关系受药物作用机制及各种药代动力学间接影响大，各种药代动力学间接影响大，FDAFDA不接不接受其作为是否受其作为是否QdQd服药的长效性指标服药的长效性指标24h24h降压的谷效应值降压的谷效应值(T)(T)与峰效应值与峰效应值(P)(
10、P)之间的比值之间的比值直接反应临床血压变化，不需推算各种直接反应临床血压变化，不需推算各种药代动力学间接影响药代动力学间接影响缬沙坦平滑指数优于氯沙坦和替米沙坦SBPSBPDBPDBP1.191.291.41.450.70.980.831.180.611.040.721.2900.20.40.60.811.21.41.62周2周4周4周FogariR,etal.CurrentTherapeuticResearch2002;63(1):1.*P0.001vs.氯沙坦和替米沙*P0.01vs.氯沙坦和替米沙坦 缬沙坦氯沙坦替米沙坦平滑指数缬沙坦：24小时平稳降压NeutelJetal.ClinT
11、her1997;19:44758缬沙坦或安慰剂每日一次治疗8周后24小时动态SBP/DBP安慰剂 (n=42)缬沙坦80 mg (n=44)160 mg (n=41)320 mg (n=45)SBP(mmHg)1651551451351251150DBP(mmHg)8101214161820222424681051009080709585750时间（小时）高品质降压带来更多保护1. Julius et al. Lancet 2004; 363:202231; 2. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906; 3. Cohn et al. N En
12、gl J Med 2001; 345:166775 4. Califf et al. Am Heart J 2008;156:62332; 5. Mochizuki et al. Lancet 2007;369:14319; 6. Viberti et al. Circulation 2002;106:6728 7. Karalliedde et al. Hypertension 2008;51:161723; 8. SMART Group. Diabetes Care 2007;30:15813; 9. Hollenberg et al. J Hypertens 2007;25:19216M
13、ARVALMARVALIISMARTDROP内皮功能障碍微量白蛋白尿蛋白尿终末期肾病危险因素糖尿病高血压动脉粥样硬化LVH心肌梗死心室重塑心室扩张心衰终末期心脏病死亡超过超过50,000例患者例患者*复合主要终点：全因死亡、经心肺复苏的心脏猝死、因心衰加重住院、接受静脉强心剂或血管扩张剂治疗Cohnetal.NEnglJMed 2001;345:166775缬沙坦显著降低充血性心衰患者的心血管事件危险5010例接受标准治疗的CHF患者随访23个月：缬沙坦显著降低主要终点事件危险达13%随机后时间(月)100959085807570650缬沙坦(n=2,511)安慰剂(n=2,499)03691
14、21518212427未发生事件的概率(%)RR=0.87;97.5%CI=0.770.97危险降低危险降低13.213.2%p=0.009Mochizukietal.Lancet2007;369:14319缬沙坦为基础的降压方案较传统方案显著降低心血管并发症和死亡率危险人数缬沙坦1,5411,5041,4411,2571,092855689368368非ARB1,5401,5021,4471,2621,075835657344343151050事件发生率(%)缬沙坦为基础的治疗(92个事件)非ARB治疗(149个事件)HR=0.61,95%CI:0.470.79061218243036424
15、8时间时间 (月月)p=0.0002危险降低危险降低3939%3081例日本患者随访3年：缬沙坦较非ARB治疗显著降低主要终点事件危险达39%卒中/TIA危险降低(%)因心绞痛住院因心衰住院心血管死亡和并发症020406080p=0.000239%p=0.028040%p=0.029347%p=0.000165%Mochizukietal.Lancet2007;369:14319缬沙坦为基础的降压方案在传统方案基础上显著降低心血管事件危险缬沙坦更优缬沙坦更优卡托普利更优卡托普利更优0.811.2HR(97.5% CI)1.13P(非劣效性非劣效性)非劣效性界值非劣效性界值心血管死亡心血管死亡(
16、1,657个事件个事件)0.001心血管死亡或心衰心血管死亡或心衰(2,661个事件个事件)0.001心血管死亡或心梗心血管死亡或心梗(2,234个事件个事件)0.001心血管死亡、心梗或心血管死亡、心梗或心衰心衰(3,096个事件个事件)0.001p0.620.510.250.2014,703例心梗后患者随访24.7个月：Pfefferetal. NEnglJMed2003;349:1893906缬沙坦减少心梗后患者心血管发病率/死亡率非劣效于卡托普利15,245例高血压及高危心血管患者随访4.2年Juliusetal. Lancet2004;363:202231缬沙坦降低高危患者新发糖尿病
17、危险显著优于氨氯地平缬沙坦为基础的治疗(n=5,032)0101416212468氨氯地平为基础的治疗(n=4,963)11.514.5p0.0001新发糖尿病发生率%缬沙坦使新发糖尿病缬沙坦使新发糖尿病危险降低危险降低2323%291例2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者为期24周的研究)Vibertietal.Circulation 2002;106:6728缬沙坦80160mg氨氯地平510mg24周时UAER较基线的变化%44%*8%n=146n=145缬沙坦降低2型糖尿病患者微量白蛋白尿显著优于氨氯地平白蛋白尿水平恢复正常的患者比例%30%*15%n=146n=145缬沙坦80160mg氨
18、氯地平510mgMARVAL*p0.001*p0.001*p0.05vs160mg;*p=0.021vs.160mg;HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:1921625%57%66%*30周时BP130/80mmHg患者的UAER较基线的中位变化(%)12%19%30周时UAER20g/min的患者比例(%)24%*391例高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者为期30周的研究n=32n=32n=44n=130n=130n=131对高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者：缬沙坦显著减少白蛋白尿缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg缬沙坦160mg缬
19、沙坦320mg缬沙坦640mg缬沙坦/HCTZ160/25mg氨氯地平10mgKarallieddeetal.Hypertension2008;51:161723n=66n=65高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者：以缬沙坦为基础的降压方案显著减少白蛋白尿，优于氨氯地平24周时UAER较基线的变化%高血压合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者为期24周的研究MARVAL2p=0.0004一个不可忽视的问题：关注男性高血压患者性功能及生活质量性功能障碍是高血压患者的常见问题治疗后高血压患者性功能障碍比例甚至高于治疗前（35%vs.17-23%）高血压患者性功能障碍可能与药物治疗有关 高血压是需要终生
20、服药男性患者频繁要求换药也可能与药物治疗引发的性功能障碍相关降压药物对性功能的影响是决定用药依从性的重要因素之一关注降压药物对性功能的影响是选择降压方案的前提条件之一缬沙坦：改善男性高血压患者的性功能卡维地洛使性交频率减少50%，而缬沙坦却使其增加19%AJH2001;14:2731代文/复代文与传统治疗相比对高血压男性患者性生活质量的影响 (n=2202)1.801.601.401.201.000.800.600 8 16周缬沙坦缬沙坦HTZ传统治疗(阻滞剂，利尿剂）P0.0001 vs 基线P0.0001 vs 基线性交/周Della Chiesa A et al. J Hum Hyper
21、tens 2003;17: 515缬沙坦耐受性良好水肿发生率显著低于氨氯地平氨氯地平组的外周水肿发生率是缬沙坦组的2倍事件发生率%缬沙坦(n=7622)氨氯地平(n=7576)P0.0001以缬沙坦为基础的降压方案有良好的耐受性总不良事件和水肿发生率均显著低于氨氯地平缬沙坦/HCTZ160/12.5mg(n=44)氨氯地平10mg(n=44)事件发生率%总体不良事件踝部水肿Malacco et al. Adv Ther 2004;21:14961缬沙坦的用药持续性显著优于其他类降压药物患者比例患者比例 (%)Elliottetal.JAmBoardFamMed2007;20:7280Valsa
22、rtanAmlodipineHCTZLisinopril (n=9,314)(n=11,520)(n=18,713)(n=21,138)0药物持有率药物持有率a measure of compliance; adjusted for age, gender, year of initial prescription and Charlson Comorbidity Index Scores*1020304050607090100801年时的持续用药率年时的持续用药率*p0.01vs缬沙坦缬沙坦：高品质降压、更多保护源自？取决于取决于ARBARB对对AT1AT1受体的特异选择性受体的特异选择性A
23、RBARB的的的的AT1AT1选择性选择性选择性选择性 ARBARB抑制抑制抑制抑制RASRAS的功效的功效的功效的功效 ARBARB对对对对AT2AT2良性良性良性良性作用的促进功效作用的促进功效作用的促进功效作用的促进功效 ?缬沙坦：高品质降压、更多保护源自? ?缬沙坦是缬沙坦是独特独特的的ARBARBAT1AT1受体的选择性最强受体的选择性最强独特的药代动力学优势独特的药代动力学优势JHypertensSuppl,1997,15(7):S15-20.Drugs,2002,51:820-45.JPharmacolExpTher,2001,265(2):826-30.对AT1/AT2受体的选
24、择性300002500020000150001000050000 代文 坎地沙坦厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦 300003000010000850030001000缬沙坦：对AT1受体选择性最高的ARB缬沙坦：肝肾双通道排泄的ARB肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄经肾脏经肾脏经肾脏经肾脏30%30%经肝脏经肝脏经肝脏经肝脏70%70%药物原型排泄药物原型排泄药物原型排泄药物原型排泄不增加肝肾功能负荷不增加肝肾功能负荷不增加肝肾功能负荷不增加肝肾功能负荷肝肾功能不全肝肾功能不全肝肾功能不全肝肾功能不全无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量无需调整剂量代文代文代文代文说明书：说
25、明书：说明书：说明书：除除除除Ccr10ml/minCcr10ml/minCcr10ml/minCcr10ml/min的患者人群中均有试验数据支持使用的患者人群中均有试验数据支持使用的患者人群中均有试验数据支持使用的患者人群中均有试验数据支持使用缬沙坦-不经过P450酶系统代谢的ARB药物相互作用少缬沙坦氯沙坦厄贝沙坦是否经过P450酶系统代谢否是是有相互作用的药物代文说明书显示：缬沙坦无明显药物相互作用苯巴比妥利福平氟康唑磺胺苯唑甲苯磺丁脲硝苯地平DIOVAN USPI.COZAAR USPI.AVAPRO USPI.VALUE1VALIANT2NAVIGATOR3Val-HeFT4JIKE
26、I HEART5KYOTO HEART*6患者例数患者例数 缬沙坦缬沙坦 替米沙坦替米沙坦 氯沙坦氯沙坦 坎地沙坦坎地沙坦 依贝沙坦依贝沙坦 奥美沙坦奥美沙坦 依普沙坦依普沙坦50,34549,00022,99119,7681,0001,405CHARM13SCOPE14SCAST*15CASE-J16I-Preserve17IDNT18ACTIVE*19SUPPORT*20MOSES211Juliusetal.Lancet2004;363:202231;2Pfefferetal.NEJM2003;349:1893906;;4Cohnetal.NEJM2001;345:166775;5Moch
27、izukietal.Lancet2007;369:14319;6http:/clinicaltrials.gov(NCT00149227)7www.ontarget-;8Dahlofetal.Lancet2002;359:9551003;9Dicksteinetal.Lancet2002;360:75260;10Pittetal.Lancet2000;355:15827;11Brenneretal.NEJM2001;345:8619;12http:/clinicaltrials.gov(NCT00090259);14Papademetriouetal.JAmCollCardiol2004;44
28、:117580;15http:/clinicaltrials.gov(NCT00120003);16OgiharaJHypertens2006;24(Suppl.4):S30;17Carsonetal.JCardFail2005;11:57685;18Lewisetal.NEJM2001;345:85160;19http:/clinicaltrials.gov(NCT00249795);20http:/clinicaltrials.gov(NCT00417222);21Schraderetal.Stroke2005;36:121826ONTARGET7TRANSEND7LIFE8OPTIMAAL9ELITE II10RENAAL11NCT00090259*12PROFeSS14,815*预期纳入缬沙坦：循证医学证据丰富的ARB总结：缬沙坦是高血压患者的基础用药独特的独特的ARBARB AT1AT1受体选择性最高受体选择性最高 肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄 无明显药物相互作用无明显药物相互作用 证据最多的证据最多的ARBARB高质量降压高质量降压全面保护全面保护 强效降压强效降压 长效降压长效降压 平稳降压平稳降压 良好的依从性良好的依从性 全程保护心血管事全程保护心血管事件链件链 全程保护肾脏事件全程保护肾脏事件链链谢谢！
