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1、仿制药的申报与审批仿制药的申报与审批（一）什么是仿制药（一）什么是仿制药l仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种。仿制药：仿制国家已批准正式生产，并收载于国家药品标准中的药物品种。仿制药的定义：仿制药的定义： 与商品名药在剂量、安全性和效力（与商品名药在剂量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、质量、）（不管如何服用）、质量、作用（作用（performance）以及适应症（）以及适应症（intended use）上相同的一种仿制品）上相同的一种仿制品（copy）。）。 药品注册管理办法第十二条药品注册管理办法第十二条“国家标准国家标准”国家为保证药品质量
2、所制定。颁布的质量标准、检验方法以国家为保证药品质量所制定。颁布的质量标准、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括中华人民共和国药典、药品注册标准、及生产工艺等的技术要求，包括中华人民共和国药典、药品注册标准、其他药品标准。其他药品标准。l范围：中药范围：中药9 9类，化学药类，化学药6 6类，生物制品类，生物制品1515类类l区别与区别与“模仿药模仿药”（Me Too Me Too 药）药）指与某种已知药物具有相仿药效构象，且作用于相指与某种已知药物具有相仿药效构象，且作用于相同酶或受体，而产生类似效果的化合物。同酶或受体，而产生类似效果的化合物。是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边
3、是在不侵犯被模仿药物专利的前提下进行的专利边缘创新。缘创新。如：西咪替丁如：西咪替丁H2H2受体阻断剂受体阻断剂Me Too Me Too 药：药：雷尼替丁雷尼替丁、法莫替丁、法莫替丁“模仿药模仿药”需按新药申报需按新药申报（二）申请人资质（二）申请人资质1.1.持有药品生产许可证、持有药品生产许可证、GMPGMP证书的药品生产企业证书的药品生产企业2.2.申请的药品与药品生产许可证载明的生产范围一致申请的药品与药品生产许可证载明的生产范围一致3.3.新开办药品生产企业、新建药品生产车间或新增剂型在取得新开办药品生产企业、新建药品生产车间或新增剂型在取得载明相应生产范围的药品生产许可证后方可提
4、出仿制药载明相应生产范围的药品生产许可证后方可提出仿制药注册申请注册申请4.4.新药监测期已届满新药监测期已届满5.5.专利期届满前专利期届满前2 2年年（三）仿制药申报限制（三）仿制药申报限制1.1.新药监测期、新药临床公告期、新药保护新药监测期、新药临床公告期、新药保护期、新药过渡期、中药品种保护期内的品期、新药过渡期、中药品种保护期内的品种种2.2.在中国专利期届满前在中国专利期届满前2 2年可提出申请年可提出申请3.3.正式授予国家保密的品种正式授予国家保密的品种（四）仿制药的申报要求（四）仿制药的申报要求1.1.基本原则：基本原则：l 同质性（药学等效、生物学等效）同质性（药学等效、
5、生物学等效）l 可替代性可替代性l 择优性择优性仿品种而不是仿标准！仿品种而不是仿标准！2.2.根本要求：通过目标性很强的确定性研究，根本要求：通过目标性很强的确定性研究，实现药学等效性，而不是仅仅停留在质量标实现药学等效性，而不是仅仅停留在质量标准的一致性。准的一致性。仿标准的局限性：仅针对具体处方工艺的产品，主仿标准的局限性：仅针对具体处方工艺的产品，主要解决质量均一性的问题。要解决质量均一性的问题。3.3.措施：加大工艺可行性评估、杂质评估要求措施：加大工艺可行性评估、杂质评估要求力度（方法验证、批次分析、杂质定性等）力度（方法验证、批次分析、杂质定性等）l 药学等效评价：药学等效评价：
6、相同的活性成分相同的活性成分相同的剂型相同的剂型相同的给药途径相同的给药途径相同的剂量规格或浓度相同的剂量规格或浓度相同的质量主药含量、纯度、均一性、稳定性要与被相同的质量主药含量、纯度、均一性、稳定性要与被仿药一致仿药一致外形、辅料、包装等方面可不同外形、辅料、包装等方面可不同l 生物等效性评价：生物等效性评价：含义：含义：系指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，系指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异，给予相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异，以此评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。以此评价同种药物不同制剂的内在质量是否相等。具有生物等效
7、的不同制剂，理论上可产生基本相同的具有生物等效的不同制剂，理论上可产生基本相同的临床效应。临床效应。生物等效性是药监部门批准仿制药品的一个重要依据。生物等效性是药监部门批准仿制药品的一个重要依据。方法：方法：通过验证性的临床试验进行生物等效性评通过验证性的临床试验进行生物等效性评价。价。口服固体制剂：生物等效性试验口服固体制剂：生物等效性试验18-2418-24例例需要用工艺和标准控制药品质量的中药、化学需要用工艺和标准控制药品质量的中药、化学药，应当进行临床试验，病例数至少为药，应当进行临床试验，病例数至少为100 100 ：至少至少100100例例生物制品：生物制品：IIIIII期临床试验
8、期临床试验l 适宜的质量控制措施适宜的质量控制措施原料药、辅料的质量原料药、辅料的质量制剂的处方工艺制剂的处方工艺经验证的生产工艺经验证的生产工艺可接受的质量标准可接受的质量标准l重点关注被仿对象的选择：重点关注被仿对象的选择：对被仿制药进行系统研究评价，充分把握安全有效对被仿制药进行系统研究评价，充分把握安全有效性信息，特别是上市后的安全性信息。性信息，特别是上市后的安全性信息。选择：选择：首先原研企业首先原研企业其次是通过比较，择优选取其次是通过比较，择优选取（五）仿制药申报资料（五）仿制药申报资料1.1.药品注册申请表药品注册申请表2.2.药品研制情况申请表药品研制情况申请表3.3.申报
9、资料目录申报资料目录4.4.按项目编号排列的申报资料按项目编号排列的申报资料（六）基本申请流程（六）基本申请流程填写药品注册申请表填写药品注册申请表向省级药监部门报送临床前研究资料和向省级药监部门报送临床前研究资料和药物实样药物实样省局形式审查省局形式审查发受理通知书发受理通知书发不予受理通知书发不予受理通知书说明理由说明理由合格合格不合格不合格5日日内内省局药品认证中心省局药品认证中心申申请请生生产产现现场场检检查查现场核查研现场核查研制情况、制情况、原始资料原始资料药检所检验样药检所检验样品、复核标准品、复核标准初步审查初步审查申报资料申报资料出具药品检出具药品检验报告验报告现场核查报现场
10、核查报告告报送国家药审中心，报送国家药审中心，通知申请人通知申请人申报资料申报资料5日日内内抽样抽样3批批30工作工作日日内内生产现场生产现场核查核查5日日内内生产现场生产现场检查报告检查报告省局审查资料提省局审查资料提出审查意见出审查意见符合规定符合规定不符合规定发不符合规定发审批意见通知件审批意见通知件国家药审中心对省局的意见国家药审中心对省局的意见和申报资料进行审核和申报资料进行审核要求申请人在要求申请人在4 4个月内一次个月内一次性补充资料性补充资料国家药审中心审评补充资料国家药审中心审评补充资料拟定技术审评意见及相关资料拟定技术审评意见及相关资料SFDASFDA审批审批临床试验批件临
11、床试验批件审批意见通知件审批意见通知件160160日日不完善不完善2020日日批准批准不批准不批准1010日送达日送达1010日送达日送达药品批准文号药品批准文号批准批准国家药审中心进行审核国家药审中心进行审核完成临床试验完成临床试验SFDASFDA审批审批审批意见通知件审批意见通知件不批准不批准1010日送达日送达1010日送达日送达批准批准药品批准文号药品批准文号2020日日现场核查定义现场核查定义食品药品监督管理部门对所受理药品注册申请品食品药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地种的研制、生产情况及条件进行实地确证确证，以及，以及对品种研制、生产原始记录进
12、行审查，并做出是对品种研制、生产原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。否与申报资料相符评价的过程。国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区、国务院药品监督管理部门可以委托省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门对申报药物的直辖市人民政府药品监督管理部门对申报药物的研制情况及条件进行研制情况及条件进行核查核查，对申报资料进行形式，对申报资料进行形式审查审查，并对试制的样品进行检验。，并对试制的样品进行检验。 （药品管（药品管理法实施条例第二十九条）理法实施条例第二十九条）药品注册现场核查药品注册现场核查现场核查现场核查药品注册管理办法第五条：省、自治药品注册管理办法第五条：省、
13、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物研制情况及条件进行法对申报药物研制情况及条件进行核查核查，对药品注册申报资料的对药品注册申报资料的完整性、规范性和完整性、规范性和真实性真实性进行审核，并组织对试制的样品进进行审核，并组织对试制的样品进行检验。行检验。“现场考察现场考察”现场核查程序现场核查程序药品注册申请人申请，报送现场核查申药品注册申请人申请，报送现场核查申请表请表省局受理省局受理5日内对申报资料和原始记录进行日内对申报资料和原始记录进行审查（原始资料审查也可与核查同时进行）审查（原始资料审查也可与核查同时进行）确定核查时间及核查员，发
14、出药品注册确定核查时间及核查员，发出药品注册现场核查通知书。现场核查通知书。申请人可以提出变更时间及人员回避要求申请人可以提出变更时间及人员回避要求省局提前省局提前2天告知被核查单位，并通知现场天告知被核查单位，并通知现场核查员核查员现场核查程序现场核查程序申请现场核查单位应及时与确定的核查员申请现场核查单位应及时与确定的核查员联系联系申请现场核查单位应做好充分准备申请现场核查单位应做好充分准备1、研究所用的设备、仪器、研究所用的设备、仪器2、原始材料（发票、工艺、质量、稳定性等、原始材料（发票、工艺、质量、稳定性等所有涉及的研究原始记录、图谱、照片所有涉及的研究原始记录、图谱、照片 ）3、仪
15、器、设备的使用记录、仪器、设备的使用记录4、主要研究者应在现场、主要研究者应在现场5、中试产品、中试产品6、稳定性研究样品、稳定性研究样品现场核查方法现场核查方法1、查看现场、询问有关人员、调阅相关资料、记录、图、查看现场、询问有关人员、调阅相关资料、记录、图片等。片等。2、核查员可以对研制的现场设备、仪器以及相关文件、核查员可以对研制的现场设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，作为现场核查凭证和原始记录等进行照相或者复制，作为现场核查报告的附件。报告的附件。 要求被查单位负责人在有关说明和复印件上签字。要求被查单位负责人在有关说明和复印件上签字。 若被核查单位拒绝回答或提
16、供相关资料，核查组应若被核查单位拒绝回答或提供相关资料，核查组应及时向省局报告，在无法协商的情况下，可以停止检及时向省局报告，在无法协商的情况下，可以停止检查，形成详细书面意见（被核查单位负责人签字或单查，形成详细书面意见（被核查单位负责人签字或单位盖章，被考核单位可提出陈述意见）报省局。位盖章，被考核单位可提出陈述意见）报省局。现场核查方法现场核查方法核查重点：核查重点：（1）原料及原料药、中药材的来源、数量、）原料及原料药、中药材的来源、数量、时间时间（2）仪器设备型号、产地、性能及相应的使）仪器设备型号、产地、性能及相应的使用记录用记录（3）试制记录（含图谱、底片、照片）原始）试制记录（
17、含图谱、底片、照片）原始性、与申报资料的一致性性、与申报资料的一致性（4）样品量）样品量（5）相关人员对研制过程的熟悉情况）相关人员对研制过程的熟悉情况 现场核查方法现场核查方法3、确定考核结果（合格、不合格，对于暂不、确定考核结果（合格、不合格，对于暂不能做出是否合格结论的，须详细说明情况，能做出是否合格结论的，须详细说明情况，提出具体处理意见）提出具体处理意见） 4、填写药品注册现场核查报告表或药、填写药品注册现场核查报告表或药包材生产现场核查表，药品注册现场核包材生产现场核查表，药品注册现场核查合格的应填写查合格的应填写 药品注册现场核查表，药品注册现场核查表，所有表格均由双方相关人员签
18、字，并加盖所有表格均由双方相关人员签字，并加盖被考核单位公章。药包材生产现场核查需被考核单位公章。药包材生产现场核查需要企业整改的，应提出具体书面整改意见。要企业整改的，应提出具体书面整改意见。5、3个工作日将有关表格报省局个工作日将有关表格报省局现场核查内容现场核查内容现场核查的内容：药学研究、药理毒理研现场核查的内容：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。究、临床试验、样品试制。现场核查内容现场核查内容1、人员、人员 研制的主要试验人员及其分工，是否研制的主要试验人员及其分工，是否具有相应的专业及实际操作技能，所承担具有相应的专业及实际操作技能，所承担的试验研究的项目、研制时间、试验
19、报告的试验研究的项目、研制时间、试验报告等与申报资料、现场记录是否一致，人员等与申报资料、现场记录是否一致，人员是否为资料加盖公章单位人员是否为资料加盖公章单位人员2、管理制度、管理制度 是否贯彻执行是否贯彻执行GLP、GSP、GMP，是，是否建立了与药品研制质量管理有关的制度否建立了与药品研制质量管理有关的制度及其执行情况及其执行情况现场核查内容现场核查内容3、研制的设备、仪器、研制的设备、仪器 能否满足相应研究的需要，与申报资料、能否满足相应研究的需要，与申报资料、原始记录所载设备型号、性能是否一致。原始记录所载设备型号、性能是否一致。 设备使用记录中使用时间、内容与原始设备使用记录中使用
20、时间、内容与原始记录、申报资料是否相符。记录、申报资料是否相符。 应在电脑数据库中储存的内容是否保存，应在电脑数据库中储存的内容是否保存，其内容与原始记录、申报资料是否相符其内容与原始记录、申报资料是否相符现场核查内容现场核查内容4、试制与研制记录、试制与研制记录形式是否符合药品研究实验记录暂行规定形式是否符合药品研究实验记录暂行规定试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验负责人、操试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验负责人、操作者签名是否与申报资料一致作者签名是否与申报资料一致工艺研究及其确定的工艺的试验数据、时间是否与申报资料是否工艺研究及其确定的工艺的试验数据、时间是否与
21、申报资料是否一致一致供药理毒理研究、药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用供药理毒理研究、药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的试制记录、检验检测记录（包括照片、图谱、化验单、病样品的试制记录、检验检测记录（包括照片、图谱、化验单、病理报告）是否完整，与申报资料是否一致理报告）是否完整，与申报资料是否一致临床试验用药物的制备研究记录与申报资料是否一致，是否在符临床试验用药物的制备研究记录与申报资料是否一致，是否在符合合GMP条件下生产条件下生产临床试验的试验数据与申报资料是否一致，临床试验的试验数据与申报资料是否一致，CRF表（病例报告表）表（病例报告表）及所附检验报告日期前后是否吻
22、合，统计是否正确及所附检验报告日期前后是否吻合，统计是否正确所有记录是否涂改，修改是否按照规定修改所有记录是否涂改，修改是否按照规定修改现场核查内容现场核查内容5、中试生产情况及条件、中试生产情况及条件 能否满足生产需要，是否符合规定。申能否满足生产需要，是否符合规定。申报生产的样品必须在取得药品报生产的样品必须在取得药品GMP认证认证书的车间生产，新开办企业、新建药品书的车间生产，新开办企业、新建药品生产车间或新增生产剂型的，必须符合生产车间或新增生产剂型的，必须符合GMP要求要求现场核查内容现场核查内容6 6、原料购进、使用情况、原料购进、使用情况化学原料药：主要原料、中间体购进凭证、数量
23、、使用量、剩余化学原料药：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量、剩余量及购进日期量及购进日期化学药制剂：原料药的来源（供货协议、发票、药品批准证明文化学药制剂：原料药的来源（供货协议、发票、药品批准证明文件复印件，赠送证明、赠送单位购买的发票及相关资料）、数量、件复印件，赠送证明、赠送单位购买的发票及相关资料）、数量、检验报告、使用量、剩余量及购进日期检验报告、使用量、剩余量及购进日期中药：药材来源（购买凭证）、数量、产地、检验记录及购进日中药：药材来源（购买凭证）、数量、产地、检验记录及购进日期期辅料：所有辅料的来源、数量、使用量、剩余量及购进日期辅料：所有辅料的来源、数量、使用量、剩余量
24、及购进日期标准品、对照品购进数量、使用量及剩余量标准品、对照品购进数量、使用量及剩余量包装材料：购进发票、证明性文件、数量包装材料：购进发票、证明性文件、数量现场核查内容现场核查内容7、样品试制及留样情况、样品试制及留样情况样品的批号及试制量能否满足研究需要，样品的批号及试制量能否满足研究需要，其贮存条件、留样、使用和销毁记录其贮存条件、留样、使用和销毁记录实际样品量与试制量是否相符实际样品量与试制量是否相符8、委托研究合同及试验单位的相关证明文、委托研究合同及试验单位的相关证明文件件现场核查内容现场核查内容9、抽样、抽样按照药品抽样指导原则进行抽样封样，并认真填写按照药品抽样指导原则进行抽样封样，并认真填写药品抽样记录单。药品抽样记录单。检查样品的贮存环境是否符合要求检查样品的贮存环境是否符合要求确定抽样批号（确定抽样批号（1批或批或3批），检查样品的内外包装及标批），检查样品的内外包装及标签情况签情况 注意最小包装应有标签，标示生产单位与样品加工单注意最小包装应有标签，标示生产单位与样品加工单位一致位一致核实该批药品的总量，随机抽样（核实该批药品的总量，随机抽样（3倍全检量，贵重药倍全检量，贵重药品为品为2倍全检量），原料药分为三份或两份倍全检量），原料药分为三份或两份
