《食管癌亚硝胺病因与癌变机理》由会员分享，可在线阅读，更多相关《食管癌亚硝胺病因与癌变机理（71页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Any common ground in these pictures?Finding of chemical carcinogen1775 Pott 发现烟囱清烟囱清扫工患阴囊癌工患阴囊癌1895 Rehn发现染料工人患膀胱癌染料工人患膀胱癌1915 Yamagiwa, Ichikawa（山极、市川）（山极、市川）用煤焦油用煤焦油诱发兔耳皮肤癌兔耳皮肤癌1973 Cesare Maltoni 证明明氯乙乙烯可在老可在老鼠引起肝血管肉瘤（鼠引起肝血管肉瘤（angiosarcoma）；）；1974 John Creech发现氯乙乙烯引起人同引起人同样的肝的肝肿瘤瘤Causes of tumore
2、ntironmentchemical physicalbiologicalbodygeneticimmunologicalhormoneChemical carcinogenSummarizationInjury and repair of DNACommon carcinogens and effect mechanismoriginkindseffect mechanismSummarization of chemical carcinogen一、分一、分类根据根据对人人类的作用分的作用分肯定肯定 defined carcinogen可疑可疑 suspected carcinogen潜在潜
3、在 potential carcinogen根据作用机理分根据作用机理分遗传毒毒非非遗传毒毒根据根据对人人类的作用分的作用分肯定肯定 确确认 多种多种动物物流行病学流行病学 一致一致结果果 多属多属动物物临床床 多个多个实验室室科研科研 量量-效关系效关系根据根据对人人类的作用分的作用分可疑可疑 接触接触时间-发癌率关系癌率关系体外体外转化、化、动物物实验证据充分据充分个个别临床床报告但无流行病学告但无流行病学证据据根据根据对人人类的作用分的作用分潜在潜在 结构与被肯定者相似构与被肯定者相似动物物实验有某些阳性有某些阳性结果果无无资料料证明明对人有致癌性人有致癌性法国里昂法国里昂IARC资料料
4、833种种1组 确确认为人致癌物人致癌物 752A组 可疑致癌物可疑致癌物 592B组 潜在致癌物潜在致癌物 227International Agency for Research on Cancer法国里昂法国里昂IARC资料料主席主席Dr John Higginson和和Dr Calum Muir致癌物致癌物5个特征个特征 一一一一组组人或人或人或人或动动物接触某种化合物后，其癌症物接触某种化合物后，其癌症物接触某种化合物后，其癌症物接触某种化合物后，其癌症发发生生生生率超率超率超率超过对过对照照照照组组接触接触接触接触该该种化合物机会增加，其所引起的癌症也种化合物机会增加，其所引起的癌
5、症也种化合物机会增加，其所引起的癌症也种化合物机会增加，其所引起的癌症也增加增加增加增加癌症癌症癌症癌症发发生率与生率与生率与生率与该该化合物的化合物的化合物的化合物的剂剂量有关量有关量有关量有关控制控制控制控制该该化合物的接触即直接左右癌症的化合物的接触即直接左右癌症的化合物的接触即直接左右癌症的化合物的接触即直接左右癌症的发发生生生生动动物物物物诱诱癌癌癌癌产产生与人生与人生与人生与人类类相似的相似的相似的相似的肿肿瘤，同瘤，同瘤，同瘤，同时该时该化合化合化合化合物在物在物在物在动动物体内代物体内代物体内代物体内代谢谢途径也途径也途径也途径也发现发现于人体于人体于人体于人体法国里昂法国里昂
6、IARC资料料肯定肯定芳香胺芳香胺 联苯胺苯胺多多环芳芳烃 苯并芘苯并芘砷砷 石棉石棉黄曲霉毒素黄曲霉毒素吸烟吸烟氮芥氮芥 非那西丁非那西丁法国里昂法国里昂IARC资料料可疑可疑亚硝胺硝胺 甲甲醛DDT 糖精糖精法国里昂法国里昂IARC资料料潜在潜在某些某些农药某些激素和某些激素和药物物美国美国NCI资料料 致癌因素致癌因素 受影响器官受影响器官 职业木材木材 鼻鼻 木工木工皮革皮革 鼻鼻 膀胱膀胱 制革制革 制鞋制鞋镍 鼻鼻 窦肺肺 冶冶炼 电解解砷砷 皮肤皮肤 肺肺 肝肝 矿冶冶 杀虫虫剂 化学化学 酿酒酒石油化工石油化工 鼻鼻 咽咽 肺肺 皮皮煤烟煤烟 焦油焦油 肺肺 咽咽 皮皮 矿 化
7、化 烟囱烟囱苯苯 骨髓骨髓 染料染料 油漆油漆 皮鞋皮鞋 根据作用机理分根据作用机理分遗传毒作用毒作用直接作用直接作用亲电亲电子性，与子性，与子性，与子性，与DNA DNA 直接作用直接作用直接作用直接作用氮芥氮芥氮芥氮芥 烷烷化化化化剂剂间接作用接作用体内代体内代体内代体内代谢谢亲电亲电子性子性子性子性多多多多环环芳芳芳芳烃烃 芳香胺芳香胺芳香胺芳香胺无机金属无机金属 铬 镍（砷）（砷）根据作用机理分根据作用机理分间接作用接作用前致癌物前致癌物 precarcinogen近致癌物近致癌物 proximate carcinogen终致癌物致癌物 ultimate carcinogen根据作用机
8、理分根据作用机理分非非遗传毒作用毒作用固固态物物质 金属（石棉）塑料片植入金属（石棉）塑料片植入金属（石棉）塑料片植入金属（石棉）塑料片植入激素激素免疫抑制免疫抑制剂 削弱免疫功能削弱免疫功能削弱免疫功能削弱免疫功能 激活潜在致瘤病毒激活潜在致瘤病毒激活潜在致瘤病毒激活潜在致瘤病毒促瘤物促瘤物 单单独不能致瘤如巴豆油独不能致瘤如巴豆油独不能致瘤如巴豆油独不能致瘤如巴豆油 TPATPA其它其它协同致瘤物同致瘤物二、来源二、来源食物食物食物中存在食物中存在 制制备烹烹调保存保存时产生生 污染染亚硝胺硝胺类食品添加食品添加剂 奶油黄奶油黄 香料香料 烟熏糖精烟熏糖精贮存存时被被污染染 黄曲霉毒素黄曲
9、霉毒素饮酒酒二、来源二、来源硝酸硝酸盐亚硝酸硝酸盐二二级胺胺 胃酸胃酸 亚硝胺硝胺二、来源二、来源大气大气污染染 工工业致瘤物致瘤物多多环芳芳烃联苯胺苯胺甲甲醛二、来源二、来源吸烟吸烟http:/ 甲基甲基苄肼 环磷磷酰胺胺 马利利兰 长春新春新硷 6MP 溶肉瘤素溶肉瘤素 顺铂 阿霉素阿霉素 氮芥氮芥含非那西丁的含非那西丁的镇痛痛药乙底酚乙底酚 雌激素雌激素 黄体黄体酮 避孕避孕药抗生素抗生素 氯霉素霉素 灭滴灵滴灵抗甲状腺抗甲状腺 丙基硫氧丙基硫氧嘧啶三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点致瘤作用与致瘤作用与剂量关系量关系成正比成正比积累和累和协同同 summation effe
10、ct synergistic effect较长的潜伏期（人的潜伏期（人 530年）年）三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点多多阶段作用段作用激激发 促促进癌癌变的两的两阶段学段学说1942 Berenblun实验实验 处理方法理方法 癌癌肿1 i i i i i i i i i i i i i i +(3/102)2 i o o o o o o o o o-3 o p p p p p p p p- (1/106)4 i p p p p p+(36/83)5 p p p p i -致癌物与促癌物的协同作用致癌物与促癌物的协同作用致癌的二阶段学说致癌的二阶段学说致癌物致癌物激发过程激发
11、过程促癌物促癌物促进过程促进过程三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点体内代体内代谢环氧化氧化/羟化化氧化氧化还原原 激活激活水解水解 双重作用双重作用结合合 解毒解毒脱脱烷基化基化三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点与体内代与体内代谢有关有关酶类 混合功能氧化混合功能氧化酶系系统 细胞色素胞色素P450, P44810个家族个家族100多个基因多个基因存在于滑面内存在于滑面内质网和网和线粒体中粒体中对不同不同类型的化学致癌物有不同作用型的化学致癌物有不同作用三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点RT-PCR方法方法检测P4502E1 mRNA水平水平胚胎鼻咽胚
12、胎鼻咽组织8例例 100%阳性阳性鼻咽癌活鼻咽癌活检组织10例例 80%阳性阳性鼻咽癌鼻咽癌细胞系胞系5株株(CNE1,CNE2,HNE1,2,3)体外体外恶性性转化的鼻咽化的鼻咽细胞系胞系1株株(7429) 100%阳性阳性经DNP处理的胚胎鼻咽理的胚胎鼻咽组织 表达增加表达增加三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点将人将人P4502E1基因基因导入入 NIH3T3细胞胞筛选出表达人出表达人P4502E1基因的基因的细胞株胞株DNP诱导人人P4502E1基因表达增加基因表达增加三、基本生物学和生化特点三、基本生物学和生化特点多数有多数有亲电子基子基团能与能与细胞蛋白胞蛋白质及核酸的
13、及核酸的亲核基核基团共共价价结合成合成为大分子加合物大分子加合物（macromolecular adducts ）多数多数为GAGTC3 36 67 7四、化学致瘤物的四、化学致瘤物的检出出流行病学流行病学调查长期整体期整体动物物测试实验室室检查体外培养体外培养细胞胞转化化Ames实验染色体、染色体、DNA损伤四、化学致瘤物的四、化学致瘤物的检出出体外培养体外培养细胞胞转化化培养培养传代代建系建系接种接种细胞胞受受试物物处理理四、化学致瘤物的四、化学致瘤物的检出出Ames试验（鼠（鼠伤寒沙寒沙门氏菌氏菌营养缺养缺陷型回复突陷型回复突变试验）回复突回复突变受受试物物处理理缺陷型菌株缺陷型菌株需需
14、组氨酸氨酸野生型菌株野生型菌株不需不需组氨酸氨酸肝微粒体肝微粒体酶四、化学致瘤物的四、化学致瘤物的检出出无无组氨酸培养基氨酸培养基接种缺陷型菌株接种缺陷型菌株受受试物物1处理理受受试物物2处理理+-Ames试验（鼠（鼠伤寒沙寒沙门氏菌氏菌营养缺陷养缺陷型回复突型回复突变试验）四、化学致瘤物的四、化学致瘤物的检出出染色体、染色体、DNA损伤SCESCE（姐妹染色体互（姐妹染色体互（姐妹染色体互（姐妹染色体互换换）MNMN（微核）（微核）（微核）（微核）CometComet（彗星（彗星（彗星（彗星试验试验）3232P-P-后后后后标记标记和气相和气相和气相和气相- -质谱仪质谱仪分析分析分析分析E
15、LISAELISA四、化学致瘤物的四、化学致瘤物的检出出染色体、染色体、DNA损伤SCESCE（姐妹染色体互（姐妹染色体互（姐妹染色体互（姐妹染色体互换换）MNMN（微核）（微核）（微核）（微核）BrdU/IdU四、化学致瘤物的四、化学致瘤物的检出出染色体、染色体、DNA损伤CometComet照后照后CNE-2Z出现明显的彗星形状出现明显的彗星形状 四、化学致瘤物的四、化学致瘤物的检出出染色体、染色体、DNA损伤CometComet未处理细胞呈球形未处理细胞呈球形 照后照后CNE-2Z出现明显的彗星形状出现明显的彗星形状 五、五、预防防取消、取代尚在使用的合成致瘤物取消、取代尚在使用的合成致
16、瘤物控制、少接触工控制、少接触工业生成的致瘤物生成的致瘤物控制控制环境境污染染 定期定期检测完善完善检测方法方法加加强高危人群高危人群监护 早早诊断断研究研究药物（如免疫抑制物（如免疫抑制剂）的致瘤量并）的致瘤量并加以控制加以控制Injury and repair of DNACommon carcinogens and effect mechanism一、芳香一、芳香烃 如苯并芘如苯并芘苯苯CCCC蒽蒽苯蒽苯蒽苯并芘苯并芘二甲基苯蒽二甲基苯蒽一、芳香一、芳香烃 如苯并芘如苯并芘环环氧化氧化氧化氧化酶酶水化水化水化水化酶酶OOOHOHOHOHOOOHOHOHOHOO+OHOHNNNNNNOON
17、NNNOHOHOHOHOOOHOHRR1 17 78 8二、芳香胺二、芳香胺 如如2-乙乙酰氨基芴氨基芴羟羟化化化化酶酶-NH-CO-CH-NH-CO-CH3 3-NH-CO-CH-NH-CO-CH3 3OHOH-N-CO-CH-N-CO-CH3 3OHOH-N-CO-CH-N-CO-CH3 3O-SOO-SO3 3-N-CO-CH-N-CO-CH3 3+ +磺基磺基磺基磺基转转移移移移酶酶-N-CO-CH-N-CO-CH3 3R R排泄排泄三、三、亚硝胺硝胺 如二如二烷基基亚硝胺硝胺羟化化酶R-CR-CR-CR-CN-NON-NOR-CR-CR-CR-CN-NON-NOOHOHR-C-N-N
18、OR-C-N-NOR-COHR-COHR-C-NR-C-N+ + N-OH N-OH- -R-C-N N-OHR-C-N N-OH- -R RR-CR-CR-CR-CNNONNO2 2R-CR-CR-CR-CNNHNNH2 2水解水解酶叠氮叠氮烷排泄排泄三、三、亚硝胺硝胺 如二如二烷基基亚硝胺硝胺致癌特点致癌特点为间接致癌物接致癌物水、脂双溶水、脂双溶 分布广泛分布广泛不不稳定定致癌活性致癌活性强 少量多次或一次冲少量多次或一次冲少量多次或一次冲少量多次或一次冲击击经胎胎盘器官特异性器官特异性对其它致癌物有其它致癌物有协同作用同作用 三、三、亚硝胺硝胺 如二如二烷基基亚硝胺硝胺致癌例子致癌例子
19、二二亚硝基硝基哌嗪诱癌癌试验食管癌食管癌亚硝胺病因与癌硝胺病因与癌变机理机理胃癌与胃癌与亚硝硝酰胺的关系胺的关系 二二亚硝基硝基哌嗪诱癌癌试验SD大鼠二大鼠二亚硝基硝基哌嗪诱癌癌试验3 3月后月后约65%65%患鼻咽癌患鼻咽癌二二亚硝基硝基哌嗪诱癌癌试验人胚鼻咽上皮二人胚鼻咽上皮二亚硝基硝基哌嗪诱癌癌试验人胚鼻咽人胚鼻咽上皮接种上皮接种二二亚硝基硝基哌嗪发现浸浸润性癌性癌食管癌食管癌亚硝胺病因与癌硝胺病因与癌变机理机理食管癌与食管癌与亚硝胺暴露硝胺暴露 高发（林县）高发（林县） 低发（范县）低发（范县） 粮食中亚硝胺粮食中亚硝胺高高低低井水中亚硝胺井水中亚硝胺* *高高 亚硝酸盐亚硝酸盐高高酸
20、菜中硝酸盐亚硝酸盐酸菜中硝酸盐亚硝酸盐高高膳食中亚硝胺膳食中亚硝胺* *高高较高较高胃液中亚硝胺胃液中亚硝胺* *高高 较低较低* *与食管上皮病变、食管癌发生、死亡正相关与食管上皮病变、食管癌发生、死亡正相关食管癌食管癌亚硝胺病因与癌硝胺病因与癌变机理机理NMBzA诱癌癌 （甲（甲（甲（甲苄苄）人胎食管上皮人胎食管上皮NMBzA8 8个月后个月后肿瘤肿瘤无肿瘤无肿瘤食管癌食管癌亚硝胺病因与癌硝胺病因与癌变机理机理癌癌变机理机理对食管上皮食管上皮DNA作用作用DNA损伤抑制抑制DNA聚合聚合酶形成加合物形成加合物食管癌食管癌亚硝胺病因与癌硝胺病因与癌变机理机理癌癌变机理机理癌基因癌基因变化化E
21、GFr，c-myc扩增增H-ras突突变Rb，P53丢失失 突突变四、黄曲霉毒素四、黄曲霉毒素 AFB1O OOOOO OO-OCH-OCH3 3OOOOO OOOOO OO-OCH-OCH3 3OOOOOOO OOOOO OO-OCH-OCH3 3OOOOHOHO+ +O OOOOO OO-OCH-OCH3 3OOOOHOHOR R结合物合物排出排出共同点共同点体内代体内代谢活化活化产生生亲电子基子基团与与DNA结合形成加合物合形成加合物细胞核胞核DNA线粒体粒体DNA多数多数为GR R小小结致瘤物接触致瘤物接触致瘤物接触致瘤物接触 摄摄取取取取代代代代谢谢 活化活化活化活化终终致癌物致癌物致癌物致癌物 与生物大分子作用与生物大分子作用与生物大分子作用与生物大分子作用与与与与RNA RNA 蛋白蛋白蛋白蛋白质质作用作用作用作用 与与与与DNADNA作用作用作用作用活化癌基因活化癌基因活化癌基因活化癌基因或潜在病毒或潜在病毒或潜在病毒或潜在病毒基因表达基因表达基因表达基因表达突突突突变变细细胞胞胞胞转转化化化化恶恶性性性性细细胞演胞演胞演胞演变变协协同致瘤物同致瘤物同致瘤物同致瘤物调调控失常控失常控失常控失常增殖增殖促瘤物促瘤物肿瘤瘤
