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1、第第5 5章章 单基因遗传病单基因遗传病第五章第五章 单基因疾病的遗传单基因疾病的遗传n n系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法n n常染色体显、隐性遗传病的遗传常染色体显、隐性遗传病的遗传n nX X连锁显、隐性遗传病的遗传连锁显、隐性遗传病的遗传n nY Y连锁遗传病的遗传连锁遗传病的遗传n n影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素Monogenic disease/ disorder, Single gene disease/ disorder单基因遗传病单基因遗传病: : 疾病的发生主要受一对等位基因控疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传制，它们的传
2、递方式遵循孟德尔遗传律。律。单基因病分类单基因病分类常染色体遗传常染色体遗传: :常染色体常染色体显性显性遗传遗传 常染色体常染色体隐性隐性遗传遗传X X伴性遗传：伴性遗传： X X伴性伴性显性显性遗传遗传 X X连锁连锁隐性隐性遗传遗传Y Y连锁遗传：连锁遗传： 限于男性限于男性(一一)系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法(pedigree analysis)n先证者（先证者（probandproband） 是某个家族中第一个被医生或遗传研究是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员性状的成员。n系谱系谱 从先证者从先
3、证者(proband)(proband)入手，追溯调查其所入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。家系图常用符号(二)常染色体显性遗传病的遗传 (autosomal dominant inheritance,AD)(autosomal dominant inheritance,AD)1、常染色体显性遗传典型系谱、常染色体显性遗传典型系谱2 2、常染色体完全显性遗传的特征、常染
4、色体完全显性遗传的特征 n n男、女患病的机会均等；n n患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；n n连续传递:连续几代都有患者；n n双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。3 3、染色体显性遗传病的最常见婚配、染色体显性遗传病的最常见婚配 4.4.常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例P51P51表表5-15-1n家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(不完全显性或半显性不完全显性或半显性)n短指短指(趾趾)症症A1型型n成骨不全成骨不全I型型(不规则显性不规则显性)n神经纤维瘤神经纤维瘤n多发性家族性结肠息肉多发性家族性
5、结肠息肉n成年多囊肾成年多囊肾n肌强直性营养不良肌强直性营养不良(延迟显性延迟显性, delayed dominance)nHuntington舞蹈症舞蹈症nMarfan综合症综合症目前已被认识的常染色体显性遗传病约有目前已被认识的常染色体显性遗传病约有160160余种余种 神经纤维瘤患者神经纤维瘤患者视网膜母细胞瘤患者视网膜母细胞瘤患者（1 1）完全显性（）完全显性（complete dominancecomplete dominance）：）： AAAA和和AaAa表型无差别。表型无差别。仅有很少病种：仅有很少病种： HuntingtonHuntington舞蹈症舞蹈症(Huntingdo
6、n chorea)(Huntingdon chorea)并指症并指症型（型（syndactyly type Isyndactyly type I）多发性内分泌腺瘤多发性内分泌腺瘤 ( ( ( (multiple endocrine neoplasiamultiple endocrine neoplasia） 5.5.一些特殊情况一些特殊情况P44P44它是杂合子它是杂合子DdDd的表现介于显性纯合子的表现介于显性纯合子DDDD和隐性纯合子和隐性纯合子dddd的的表现型之间，即在杂合子表现型之间，即在杂合子DdDd中显性基因中显性基因D D和隐性基因和隐性基因d d的的作用均得到一定程度的表现。
7、作用均得到一定程度的表现。DDDdddDDDddd例例1 1、如人类、如人类对对PTC（苯硫脲）（苯硫脲） 尝味能力（尝味能力（T） Tt 、TT（浓度更低）-尝味者 无尝味能力（无尝味能力（t） tt: 味盲者例例2 2、软骨发育不全、软骨发育不全（2 2）不完全显性）不完全显性(incomplete dominance)(incomplete dominance) 半显性（半显性（semi-dominancesemi-dominance）(3)(3)不规则显性不规则显性n n杂合子（杂合子（AaAa）在不同条件下，可以不同程）在不同条件下，可以不同程度地表现性状，甚至不出现相应的表型。度地
8、表现性状，甚至不出现相应的表型。如多指（轴后如多指（轴后型型A A型）型）123412341234一个多指系谱一个多指系谱a.a.外显率（外显率（penetrancepenetrance） 是某一显性基因（在杂合状态下）在一个群体中是某一显性基因（在杂合状态下）在一个群体中得以表现的百分比。得以表现的百分比。 100100时为时为完全外显完全外显（complete penetrancecomplete penetrance）；）；低于低于100100时则为时则为外显不全或不完全外显外显不全或不完全外显 （incomplete penetranceincomplete penetrance）。）
9、。 外显率取决于考察的性状和检查手段：外显率取决于考察的性状和检查手段： 多指症：肉眼观察正常，多指症：肉眼观察正常，X X线检查，外显率提高线检查，外显率提高 以多指（趾）症为例：以多指（趾）症为例： 在调查某一群体后，推测具有该致病基在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）人，而实际具有多指（趾）表型的人类为表型的人类为20人。因此，所调查群体中人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为该致病基因的外显率为20/25100=80。 指基因在个体中的表现程度，或者指基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体说具有同一基因型的
10、不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，的不同部位，由于各自遗传背景的不同，疾病所表现的程度可有显著的差异。疾病所表现的程度可有显著的差异。 如多指如多指( (趾趾):): 桡侧、尺侧多指桡侧、尺侧多指 手、脚多指手、脚多指 原因：基因（其他基因影响致病基因的作原因：基因（其他基因影响致病基因的作用）和环境因素的影响用）和环境因素的影响 b.b.表现度表现度（expressivityexpressivity）表现度：例如：例如：多指症致病基因可以表现为：多指症致病基因可以表现为：左或右手左或右手手指数多少的不一。手指数多少的不一。Camptodactyly (屈指症)双手双手右手
11、右手左手左手表现度4.4.共显性（共显性（codominancecodominance） 一对等位基因之间，没有显性和隐性的区一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。现出来。 人类人类ABOABO血型系统血型系统 MNMN血型系统血型系统 HLAHLA系统的遗传系统的遗传例如：例如：ABO血型血型(IA与与 IB共显性）共显性） 血型血型 基因型基因型 AB型型 IA IB A型型 IA i /IA IA B型型 IB i/ IB IB O型型 ii5.延迟显性(delayed dominance)n n杂合子在生命的
12、早期，因致病基因并不杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病。出疾病。例如：例如：Huntington舞蹈病常于舞蹈病常于3040岁岁 间发病。间发病。HuntingtonHuntington舞蹈病舞蹈病:4p16.3 :4p16.3 nHuntingtin基因中5-CAG-3序列重复次数:正常的635次 36121个拷贝后，使多聚谷氨酰胺的长度大大增加，产生了对细胞的毒性作用，累及神经细胞的正常功能而致病。n小鼠模型研究发现，（CAG）n 的重复长度越长，则
13、预示出现症状的时间越早，即发病年龄愈小。这种三核苷酸序列重复长度与所影响的疾病的发病年龄的相关现象称为遗传早现（anticipation）。6.6.从性遗传从性遗传 sex-influenced inheritance 杂合子杂合子（AaAa）的表达受性别影响，在一种）的表达受性别影响，在一种性别表现相应表型，在另一种性别不表现相性别表现相应表型，在另一种性别不表现相应的性状。应的性状。 原发性血色素病原发性血色素病遗传性铁代谢障碍疾病遗传性铁代谢障碍疾病，铁质蓄积到，铁质蓄积到10-35g10-35g才出现症状；才出现症状；典型症状典型症状：皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病；：皮肤色素沉着、肝硬
14、化、糖尿病；男性多于女性男性多于女性：男性是女性发病率的：男性是女性发病率的10-2010-20倍。倍。原因原因：女性通过月经、流产、妊娠、哺乳而导：女性通过月经、流产、妊娠、哺乳而导 致铁丢失。致铁丢失。（三）常染色体隐性遗传病的遗传（三）常染色体隐性遗传病的遗传 (autosomal recessive, AR)1、常染色体隐性遗传典型系谱、常染色体隐性遗传典型系谱2 2、常染色体完全隐性遗传的特征、常染色体完全隐性遗传的特征 1.1.1.1.男女发病机会相等；男女发病机会相等；2.2.2.2.散发的散发的, ,无连续传递现象无连续传递现象; ;3.3.3.3.患患者者的的双双亲亲表表型型
15、往往往往正正常常，但但都都是是致致病病基基因因的的肯肯定定携携带带者者(obligate (obligate carrier)carrier): :患患儿儿占占1/41/4，患患儿儿的的正正常常同同胞胞中中有有2/32/3的的为为可可能能携带者（携带者（probable carrierprobable carrier）；4.4.4.4.近亲婚配时，发病率高。近亲婚配时，发病率高。3 3、常见婚配图解、常见婚配图解4、常染色体隐性遗传病举例、常染色体隐性遗传病举例 P57 表表5-4n镰状细胞贫血镰状细胞贫血n婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴n-地中海贫血地中海贫血n同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症n苯
16、丙酮尿症苯丙酮尿症型（型（PKU ）n尿黑酸尿症尿黑酸尿症nFriedreich家族性共济失调家族性共济失调n半乳糖血症半乳糖血症n肝豆状核变性肝豆状核变性n粘多糖累积症粘多糖累积症I型型n先天聋哑先天聋哑型型n白化病白化病n Gaucher病病n囊性纤维变性囊性纤维变性n先天性聋哑先天性聋哑I型型苯丙酮尿症苯丙酮尿症型（型（PKUPKU）发病机制）发病机制Omim Omim 编号：编号：# 261600# 261600发病率：发病率：1/165001/16500基因座：基因座：12q22-q2412q22-q24病因：肝脏的病因：肝脏的PHAPHA（phenylalanine hydroxy
17、lasephenylalanine hydroxylase）缺乏缺乏症状：头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有症状：头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉发霉”臭味或鼠尿味臭味或鼠尿味 ，智力低下，智力低下，60%60%患儿有患儿有脑脑电图异常。电图异常。产前诊断产前诊断:PCRPCR扩增基因，结合测序，检测扩增基因，结合测序，检测PHAPHA基因基因Phenylketonuria, PKU I近亲婚配和亲缘系数近亲婚配和亲缘系数（ consanguineous marriage & coefficient of relationship)近亲婚配：是指配偶在近亲婚配：是指配偶
18、在34代之内有共同的祖代之内有共同的祖先的婚配。先的婚配。亲缘系数：是指有共同祖先的两个人亲缘系数：是指有共同祖先的两个人,在某一在某一位点上具有同一基因的概率。位点上具有同一基因的概率。5.5.近亲婚配情况下，子女近亲婚配情况下，子女ARAR遗传病发病遗传病发病风险高？风险高？亲属级别和亲缘系数亲属级别和亲缘系数一级亲属一级亲属-父母、子女、同胞父母、子女、同胞父亲或母亲有父亲或母亲有A基因，子代得到基因，子代得到A基因的机会是：基因的机会是：1/2反之，若子代有反之，若子代有A基因，其父或基因，其父或母有母有A基因的机会也是：基因的机会也是：1/2故故 k（亲子）（亲子）= 1/2AII
19、1II 1和和II 2II 2从父亲或母亲从父亲或母亲同时获得同时获得A A或或A A的可能性？的可能性？1/4+1/4+1/4=1/21/4=1/2A亲缘系数亲缘系数(k) = (1/2)亲属级数亲属级数（四）（四）X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病X-linked inheritance (XD)X-linked inheritance (XD)基因位于基因位于X X染色体上染色体上, ,为显性为显性1 1、X X连锁显性遗传病典型系谱连锁显性遗传病典型系谱2 2、X X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病婚配图解男男:XY (:XY (半合子半合子) ) 女女:XX :XX 女性发病率高
20、女性发病率高1 1倍倍, ,病情比男性轻病情比男性轻Y?Y?3 3、X X连锁显性遗传特点连锁显性遗传特点：n女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；n患者的双亲中必有一名是该病患者；患者的双亲中必有一名是该病患者；n男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；n女性患者（杂合子）的子女各有女性患者（杂合子）的子女各有5050的可能性是的可能性是该病的患者；该病的患者；n连续传递现象连续传递现象( (如何与常染色体显性遗传区分如何与常染色体显性遗传区分?)?)。 4. X4. X连锁显性遗传病连锁显性遗传病
21、X-linked dominant,XD X-linked dominant,XD 表表5-6 P605-6 P60临床症状：临床症状：血磷低下，对一般剂量维生素血磷低下，对一般剂量维生素D D没有反应；没有反应；尿磷增加；尿磷增加；钙从肠道吸收不良，钙从肠道吸收不良，尿钙减少或正常；尿钙减少或正常；佝偻病症状发生在一周岁佝偻病症状发生在一周岁以后；以后；生长缓慢，但年长儿发病者生长正常生长缓慢，但年长儿发病者生长正常 抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病(# 307800)(# 307800)vitamin D-resistant Rickets家族性低磷血症家族性低磷血症familial h
22、ypophosphatemia肾性低血磷性佝偻病肾性低血磷性佝偻病renal hypophosphatemic ricketsn牙质较差，牙痛，牙易脱落牙质较差，牙痛，牙易脱落且不易再生；且不易再生；n并发症：有进行性骨畸形和并发症：有进行性骨畸形和多发性骨折，并有骨骼疼痛，多发性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走牙质较差。身甚至不能行走牙质较差。身材矮小材矮小 例如：口面指综合征例如：口面指综合征( ( 五五) )连锁隐性遗传病基因位于连锁隐性遗传病基因位于X X上上, ,隐性隐性 (X-recessive inheritance, XR)(X-recessive inheritance, X
23、R)1 1、X X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱连锁隐性遗传病的遗传典型系谱2 2、XRXR常见的遗传婚配图解常见的遗传婚配图解常见婚配方式常见婚配方式3 3、X X连锁隐性遗传病的遗传特点连锁隐性遗传病的遗传特点：n男性患者远多于女性患者多；男性患者远多于女性患者多；n双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有携带者，女儿也有1/21/2的可能性为携带者；的可能性为携带者；n男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；弟、
24、外甥、外孙等也有可能是患者；n如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。母亲一定是携带者。 4. X染色体失活Lyon假说的要点1 1）正常雌性哺乳动物体细胞中的）正常雌性哺乳动物体细胞中的两个两个X X染色染色体体之一之一在遗传性状表达上是失活的；在遗传性状表达上是失活的；2 2）在同一个体的不同细胞中，）在同一个体的不同细胞中，失活是随机的失活是随机的-来源于雌性亲本或来源于雄性亲本来源于雌性亲本或来源于雄性亲本3 3）失活发生在胚胎发育的早期失活发生在胚胎发育的早期，人在胚胎发，人在胚胎发育的第育的第1616天。天。 5. XR5. X
25、R遗传病举例遗传病举例n红绿色盲红绿色盲(red green color blindness)(red green color blindness)n假肥大型肌营养不良症（假肥大型肌营养不良症（Duchenne Muscular Duchenne Muscular DystrophyDystrophy）nLesch-NyhanLesch-Nyhan综合征综合征n眼白化病（眼白化病（ocular albinism ）P5P5 表表5-55-5假肥大型肌营养不良症（假肥大型肌营养不良症（Duchenne Muscular Duchenne Muscular DystrophyDystrophy）由
26、编码抗肌萎缩蛋白）由编码抗肌萎缩蛋白 DystrophinDystrophin的基因缺陷引起的基因缺陷引起编码抗肌萎缩蛋白编码抗肌萎缩蛋白 dystrophin的基因结构的基因结构编码抗肌萎缩蛋白编码抗肌萎缩蛋白 dystrophindystrophin的基因突变类型的基因突变类型 六、Y Y连锁遗传病连锁遗传病-全男性遗传全男性遗传 (Y-linked inheritance)(Y-linked inheritance) 1、Y Y连锁遗传病的遗传典型系谱连锁遗传病的遗传典型系谱 外耳道多毛基因外耳道多毛基因无精子基因无精子基因睾丸决定因子基因睾丸决定因子基因Y Y连锁性状的遗传举例连锁性状
27、的遗传举例1.1.外耳道多毛外耳道多毛2.2.睾丸决定因子（睾丸决定因子（TDFTDF） Y Y染色体的性别决定区（染色体的性别决定区（SRYSRY） 引起的性腺发育不全引起的性腺发育不全3.3.无精或少精因子无精或少精因子 （OMIM 415000OMIM 415000）P55 P55 若干问题若干问题1.1.遗传异质性遗传异质性genetic heterogeneitygenetic heterogeneity 表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可 能
28、具不同的基因型（能具不同的基因型（能具不同的基因型（能具不同的基因型（等位异质性等位异质性等位异质性等位异质性和和和和非等位异质性非等位异质性非等位异质性非等位异质性）. . . .如如如如dystrophindystrophindystrophindystrophin基因不同突变所引起的临床症状各不相基因不同突变所引起的临床症状各不相基因不同突变所引起的临床症状各不相基因不同突变所引起的临床症状各不相同的同的同的同的DMDDMDDMDDMD或或或或BMD-BMD-BMD-BMD-等位异质性等位异质性等位异质性等位异质性由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病由于遗传基础不同，它们的遗传
29、方式、发病年龄、病由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。从已知的综合征中分出了亚型能不同。从已知的综合征中分出了亚型能不同。从已知的综合征中分出了亚型能不同。从已知的综合征中分出了亚型( ( ( (遗传异质遗传异质遗传异质遗传异质性性性性) ) ) )。遗传异质性几乎成为遗传的普通现象遗传异质性几乎成为遗传的普通现象遗传异质性几乎成为遗传的普通现象遗传异质性几
30、乎成为遗传的普通现象。 2. 2. 基因多效性基因多效性 genetic pleiotropygenetic pleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状一个基因可以决定或影响多个性状,产生产生多种表型效应。多种表型效应。半乳糖血症半乳糖血症: 神经系统神经系统: 智力发育不全智力发育不全 消化系统消化系统: 黄疸、腹水、肝硬化黄疸、腹水、肝硬化 眼：眼： 白内障白内障 n n初级效应初级效应：蛋白质或酶直接或间接影响不：蛋白质或酶直接或间接影响不同组织或器官的正常功能同组织或器官的正常功能. .n n次级效应：次级效应：在基因初级效应的基础上，通在基因初级效应的基础上，通过连锁反应引
31、起的一系列异常症状。过连锁反应引起的一系列异常症状。 如如HbA HbS HbA HbS 红细胞镰刀型红细胞镰刀型( (初级效应初级效应).). 血液黏度增加、局部血流停滞、血管堵塞，血液黏度增加、局部血流停滞、血管堵塞，出现各种临床症状出现各种临床症状( (次级效应次级效应).).3.3.遗传早现（遗传早现（anticipationanticipation） 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。前而且病情严重程度增加。1 1个个HuntingdonHunting
32、don舞蹈症家系舞蹈症家系4.4.限性遗传限性遗传 sex-limited inheritancesex-limited inheritance 基因位于基因位于常染色体常染色体或或性染色体性染色体上，由上，由于基因表达的性别限制，于基因表达的性别限制，只在一种性只在一种性别表现别表现，而在另一种性别则完全不能，而在另一种性别则完全不能表现。表现。例如：例如： 男性的前列腺癌男性的前列腺癌; ; 女性的子宫阴道积液症。女性的子宫阴道积液症。 5.5.遗传印迹遗传印迹 genetic imprintinggenetic imprintingn 一个个体的同源染色体（或相应的一对等位一个个体的同源
33、染色体（或相应的一对等位基因）来自其父方或母方，功能不同基因）来自其父方或母方，功能不同.n n又叫基因组印记（又叫基因组印记（genomic imprinting）或）或 亲代印记（亲代印记（parental imprinting）。 例如：例如： Huntington舞蹈病舞蹈病 (#143100) Huntingdon Disease, Huntingdon Chorea致病基因致病基因 由母亲传递由母亲传递 不呈早现现象不呈早现现象 而由父亲传递而由父亲传递 呈早现现象呈早现现象原因：原因：HDHD基因基因(4p16.3)(4p16.3)的动态突变的动态突变第第1 1个外显子内存在一段
34、多态的个外显子内存在一段多态的CAGCAG重复序列重复序列正常：1134异常： 大于34 其他疾病：脊髓小脑性共济失调其他疾病：脊髓小脑性共济失调 强直性肌萎缩及多发性神经纤维瘤强直性肌萎缩及多发性神经纤维瘤临床症状临床症状: :慢性进行性加重的大舞蹈样动作慢性进行性加重的大舞蹈样动作, , 精神异常和智能衰退精神异常和智能衰退 n6.6.表现型模拟（表现型模拟（phenocopyphenocopy） 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。环境因素引起的表型称为拟表型。 例如：孕期病毒感染所致先天性聋哑例如：孕期病毒感染所致先天性聋哑 药物致聋哑（如链霉素致聋）药物致聋哑（如链霉素致聋） 遗传病所致先天性聋哑遗传病所致先天性聋哑( (遗传遗传) ) 多基因病！
