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1、郑法雷中国医学科学院 中国协和医科大学（中国 100730）北京协和医院肾内科 糖尿病肾病的新认识与防治随机血糖随机血糖 200mg/dl(11.1mmol/l)餐后餐后2h血糖血糖 200mg/dl(11.1mmol/l)血糖血糖正常，正常，尿糖阳性尿糖阳性 糖尿病糖尿病空腹血糖空腹血糖 126mg/dl(7.0mmol/l)1 糖尿病的诊断标准(ADA, 2005)糖尿病糖尿病患者受损的主要靶器官患者受损的主要靶器官心脏心脏( (心血管心血管) )：冠心病，心肌病变冠心病，心肌病变脑脑( (脑血管脑血管) )肾脏肾脏眼视网膜眼视网膜血管血管其它：其它：周围神经，胃肠道，呼吸系，周围神经，胃
2、肠道，呼吸系， 骨骨 骼，骼， 皮皮 肤，肤，糖尿病肾病；肾动脉粥样硬化缺血性肾病糖尿病肾病；肾动脉粥样硬化缺血性肾病2 糖尿病肾病定义 （diabetic nephropathy，DN）糖尿病肾病糖尿病肾病 ( (DNDN，DKDDKD）: : 是指是指 糖尿病糖尿病（DMDM）患者出现持续白蛋白尿（患者出现持续白蛋白尿（200200g g/min /min 或或300 mg/24h300 mg/24h）；）；且伴有糖尿病视网膜病变，临床且伴有糖尿病视网膜病变，临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病。及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病。 这一定义对这一定义对1 1型和型和2 2型糖尿病均适用
3、。型糖尿病均适用。 DNDNDKDDKD， Diabetic Kidney DiseaseDiabetic Kidney Disease糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病的诊断 （diabetic nephropathydiabetic nephropathy，DNDN）糖尿病肾病糖尿病肾病 ( (DNDN） 诊断依据：诊断依据： 糖尿病（糖尿病（DMDM）患者出现持续白蛋白尿患者出现持续白蛋白尿（200200g g/min /min 或或300 mg/24h300 mg/24h）且伴有糖尿病视网膜病变且伴有糖尿病视网膜病变临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病D
4、M+蛋白尿蛋白尿 DN！DEVELOPMENTOFDIABETICNEPHROPATHY Stadium period of time featuresIhypertrophy andhypertensionafterDM diagnosis up to 2 years no signs of nephropathy(B,U) increased GFR & RPFIIhistological changes,Noclinicalmanifestation 2 years initial morphological lesions ( basal membrane thickness, exp
5、ansion of msangium) IIIstarting nephropathy10-20 years starting microalbuminuria normal GFR, hypertension (50%) glomerular abnormalitiesIVclinical manifestednephropathy15-20 years overt nephropathy persistent proteinuriaGFR , RPF hypertension (ca. 60 %)V end-stage renal failure20-40 years GFR 90, 90
6、, 有有CKDCKD危险因素危险因素 1 1 已有肾病已有肾病GFRGFR正常正常 90 90 2 GFR 2 GFR 轻度降低轻度降低 606089 89 3 GFR 3 GFR 中度降低中度降低 303059 59 4 GFR 4 GFR 重度降低重度降低 151529 29 5 ESRD 5 ESRD（肾衰竭）肾衰竭） 1515 * * KDOQI: Kidney diseases outcome quality initiativeKDOQI: Kidney diseases outcome quality initiative 3 THERAPY OF DIABETIC NEPHRO
7、PATHY糖尿病肾病的治疗目标The major target in the treatment of DN is to retard the progression of nephropathy by doing a strict control of : blood sugar (strict glycemic control) 控制血糖控制血糖 blood pressure 控制血压控制血压 reduction of proteinuria 控制蛋白尿控制蛋白尿reduction of overweight 控制控制 超重超重dietary management 控制饮食控制饮食 ( L
8、ow Protein Diet EAA/ KA)Management of complications (CVD) 控制并发症控制并发症糖尿病肾病糖尿病肾病的治疗目标的治疗目标Target For Control Optimal 优优 Fair 良良 Poor 差差 Body weight Index BMI 体重指数男性体重指数男性 25 27 27 27 女性女性 24 26 26 26blood glucose 4.4- 6.1mmol/l 7 7.0 0 7 7.0 0 血糖血糖 80-110 mg/dl 126 126 126 126HBA1C 糖糖化化血红蛋白血红蛋白 7 7.5
9、5blood pressure血压血压 130/80 130/80 140/90 -140/90Blood lipid 血脂水平血脂水平(下文下文)糖尿病肾病糖尿病肾病的治疗目标的治疗目标Target For Control Optimal 优优 Fair 良良 Poor 差差 Blood lipid 血脂水平血脂水平(接上接上) 胆固醇胆固醇 4.5 mmol/l 6 6.0 0 6 6.0 0 (175 (175mg/dl ) (232) (232mg/dl ) ) 甘油三酯甘油三酯 1 1.5 5 mmol/l 2.2 2.2 (133(133mg/dl ) ) (177(177mg/d
10、l ) ) LDL 40 4.0 0 (116 (116mg/dl ) ) (155(155mg/dl ) ) HDL 1.1 mmol/l 1.1- 0.9 0.9 (42(42mg/dl ) ) (35(35mg/dl ) )正常蛋白尿和病理性蛋白尿的判断标准正常蛋白尿和病理性蛋白尿的判断标准 项项 目目 正常值正常值微量白蛋白尿微量白蛋白尿临床蛋白尿或临床蛋白尿或临床白蛋白尿临床白蛋白尿尿蛋白半定量尿蛋白半定量30mg/dl24小时蛋白定量小时蛋白定量300mg/24hUPE/Ucr200mg/g尿白蛋白定量尿白蛋白定量300mg/24hUAE/Ucr男男250mg/g女女355mg/g
11、*UPE/Ucr：尿蛋白尿蛋白/尿肌酐比率，尿肌酐比率，UAE/Ucr：尿白蛋白尿白蛋白/尿肌酐比率尿肌酐比率CKD患者血压、血糖、患者血压、血糖、HbA1C的治疗目标的治疗目标 项项 目目 目目 标标 血血压压CKD第第1-4期期（GFR 15ml/min） 130/80 130/80 CKD第第5期（期（GFR15ml/min）140/90 血糖（糖尿病患者，血糖（糖尿病患者，mg/dl）空腹空腹90-130,睡前睡前110-150HbA1C（糖尿病患者）糖尿病患者）7%CKD患者的治疗目标患者的治疗目标蛋白尿、蛋白尿、GFR或或Scr变化变化 项项 目目 目目 标标蛋蛋白白尿尿0.5-1
12、.0g/24hrGFR下降速度下降速度0.3ml/min/mon(4ml/min/year）Scr升高速度升高速度1)(PUFA/SFA1) 维生素：维生素：糖尿病的饮食治疗：糖尿病的饮食治疗：energy supply 碳水化合物选择：碳水化合物选择：总量控制总量控制血糖指数低血糖指数低y脂肪：脂肪：(占总热量的占总热量的1/41/3)x足足量的量的PUFA(PUFA/SFA1)DN-CRFDN-CRF患者患者蛋白蛋白摄入量摄入量-根据不同肾功水平的设计根据不同肾功水平的设计病人分类病人分类 CcrCcr ScrScr 蛋白摄入量蛋白摄入量 (ml/min) (ml/min) (mg/dl)
13、 ( g/kg.d )(mg/dl) ( g/kg.d )Normal(Normal(正常正常) 1.0-1.2) 1.0-1.2Pre-ESRD 10 10 8.0 0.6-0.9应用应用EAA/-KA EAA/-KA Pre-ESRD 0.4-0.6 Pre-ESRD 0.4-0.6 透析透析病人病人 1.0 1.0左右左右血液透析血液透析 1.0-1.41.0-1.4腹膜透析腹膜透析 一般一般10 8.0 1.2-1.48.0 1.2-1.4植物蛋白的特点与作用植物蛋白的特点与作用n营养成分：营养成分：n植物蛋白含植物蛋白含EAA 35%40%左右左右 谷类蛋白质谷类蛋白质 含含 EAA
14、 35%左右左右 豆类蛋白质豆类蛋白质 含含EAA 39-40%n 动物蛋白含量（动物蛋白含量（45% %左右）左右）n对对CRFCRF进展的作用进展的作用 延缓延缓CRFCRF进展作用优于动物蛋白进展作用优于动物蛋白为什为什么？么？ 何种机制何种机制? ?植物蛋白的作用：临床研究植物蛋白的作用：临床研究 肾病类型肾病类型 效效 果果 CGNNS:52%大豆蛋白大豆蛋白,X8wk,蛋白尿减少，血脂下降蛋白尿减少，血脂下降CGN蛋白尿：蛋白尿：方法、结果同上方法、结果同上2型型DN：大豆蛋白大豆蛋白1g/d,X8wk蛋白尿、蛋白尿、GFR无变化无变化LN：亚麻籽亚麻籽15,30,45g/d,X1
15、2wk血脂下降血脂下降,Ccr升高升高Pre-ESRD：48.9g/d大豆蛋白大豆蛋白,X6moGFR无变化，无变化，1/Scr斜率斜率下降下降THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYEffects of a ketodiet on the daily protein lossUPDVLPD + ketoacids5.2 +/- 1.42.8 +/- 1.1p 25ml/min: LPDLPD可使可使CRFCRF进展减慢进展减慢1010The MDRD and other studies suggest a moderate The MDRD and other stud
16、ies suggest a moderate benefit ( 10% reduction in rate of benefit ( 10% reduction in rate of progression). Decisions about dietary therapy progression). Decisions about dietary therapy should depend largely on choice by informed should depend largely on choice by informed patients.patients.In Patien
17、ts with GFR 25ml/min:LPD降低降低0.2g/kg/d可使可使CRF进展减慢进展减慢29 There is a strong evidence from orrelational analysis for a benefit from reduction of dietary protein ( 29% reduction of the rate of progression for each reduction of protein by 0.2 g/kg/day).423423例非糖尿病肾病例非糖尿病肾病: : 血压与生存率关系血压与生存率关系110可可能能生生存存率率
18、（%）5 5 控制血压对慢性肾病患者控制血压对慢性肾病患者GFRGFR的影响的影响0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r r =0.69; p0.05130/85140/90UntreatedHTNGFR (mL/min/year)平均动脉压平均动脉压MAP(mm Hg)未治疗的未治疗的高血压高血压降压治疗对血压和肾功能的影响降压治疗对血压和肾功能的影响(Parvingetal,Lancet1983)肾小球滤过率肾小球滤过率ml/min/1.73m2-24-18-12-6 0 6121824301250750250平均动脉压平均
19、动脉压mmHg1009585756512511510595蛋白尿蛋白尿m mg/min月月治疗开始治疗开始RENAALRENAAL首要终点首要终点血清肌酐加倍血清肌酐加倍012243648月0102030事件% p=0.006危险性下降: 25%751692583329525252525252762689554295363636363636PLP (+ 常规治疗)L (+ 常规治疗)终末期肾病终末期肾病012243648月事件%0102030762715610347424242424242751714625375696969696969p=0.002危险性下降: 28%PLP (+ 常规治疗)
20、L (+ 常规治疗)终末期肾病或死亡终末期肾病或死亡012243648月01020304050事件%p=0.010危险性下降: 20%751714625375696969696969762715610347424242424242PLP (+ 常规治疗)L (+ 常规治疗)P=安慰剂 L=氯沙坦Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. 在在 NIDDMNIDDM病人中蛋白尿病人中蛋白尿与各种原因死亡率间的关系与各种原因死亡率间的关系Galletal.,Diabetes1995.(44):Nov.正常白蛋白尿正常白蛋白尿微量微白蛋
21、白尿微量微白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿n=191n=86n=51*p0.05:正常白蛋白尿与微量白蛋白尿正常白蛋白尿与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比和大量白蛋白尿相比*6 控制DN蛋白尿控制控制DMDM；控制血压控制血压；应用应用ACEIACEI，ARBARB应用应用PTXPTX治疗治疗“非非DNDN肾病肾病”其它其它DM+大量蛋白尿大量蛋白尿（NSNS） “激素治疗激素治疗”！DNDN大量蛋白尿（大量蛋白尿（NSNS）的）的治疗治疗 控制控制DMDM、血压血压；应用应用ACEIACEI，ARBARB；PTXPTX利尿，消肿利尿，消肿提高血浆渗透压，补充白蛋白提高血浆渗透压，补充白蛋白防止
22、盲目补钠防止盲目补钠营养治疗营养治疗其他其他DM+大量蛋白尿大量蛋白尿（NSNS） “激素治疗激素治疗”！PTXPTX对对DNDN蛋白尿的作用蛋白尿的作用 Seventeen Seventeen patients patients with with primary primary glomerularglomerular diseases, diseases, a a persistent persistent spot spot proteinuriaproteinuria exceeding exceeding 1.51.5g/g g/g creatininecreatinine (Cr
23、) (Cr) and and a a glomerularglomerular filtration filtration rate rate between between 24 24 and and 115115ml/min/1.73ml/min/1.73m m2 2 were were treated treated with with PTX PTX 400400mg mg twice twice daily daily for for 6 6 months. months. Before Before and and after after the the treatment, tr
24、eatment, serum serum Cr, Cr, plasma plasma reninrenin activity activity and and aldosteronealdosterone concentrations, concentrations, plasma plasma and and urinary urinary tumor tumor necrosis necrosis factor factor (TNF-(TNF- ), ), interleukin-1interleukin-1 and and monocytemonocyte chemoattractan
25、tchemoattractant protein protein (MCP-1 (MCP-1 ), ), as as well well as as urinary urinary protein protein and and Cr were measured.Cr were measured. Kidney International 2006; 69:1410Kidney International 2006; 69:141014151415PTXPTX对对DNDN蛋白尿的作用蛋白尿的作用 结果结果PTX PTX significantly significantly reduced r
26、educed urinary urinary protein protein excretion, excretion, increase of serum albumin. increase of serum albumin.PTX lowered the urinary MCP-1/Cr ratioPTX lowered the urinary MCP-1/Cr ratio percent percent reduction reduction of of urinary urinary protein/Cr protein/Cr ratio ratio correlated correl
27、ated directly directly with with the the precentprecent decrease decrease of of urinary MCP-1/Cr urinary MCP-1/Cr no no significant significant change change in in blood blood pressure, pressure, renal renal function, function, biochemical biochemical parameters, parameters, plasma plasma reninrenin
28、 activity activity and and aldosteronealdosterone concentrations, concentrations, or or plasma TNF&MCP-1 plasma TNF&MCP-1 Conclusion: Conclusion: PTX PTX 800800mg mg /d /d is is safe safe & & effective effective for for reducing reducing proteinuriaproteinuria in in patients patients with with prote
29、inuricproteinuric glomerularglomerular diseases. diseases. This This beneficial beneficial effect effect occurs occurs in in close close association association with with a a reduction of urinary MCP-1 excretion.reduction of urinary MCP-1 excretion. Kidney International (2006) 69, 1410 Kidney Intern
30、ational (2006) 69, 141014151415AdditiveAntiproteinuricEffectofPTXinPatientsWithType2DiabetesunderARB:AShort-Term,Randomized,ControlledTrial1200mgofPTFdaily(n=30)ortoacontrolgroup(n=31).BMP-7BMP-7对对动物动物DNDN的作用的作用 应用链脲霉素制作应用链脲霉素制作I I型糖尿病的模型：型糖尿病的模型：1515周周时时小小管管分分泌泌的的BMP-7BMP-7 及及 BMP-7 BMP-7 mRNAmRNA表
31、表达达减减少少，在在3030周时完全消失。周时完全消失。随着随着BMP-7BMP-7的减少，发生的减少，发生EMTEMT。给予外源性给予外源性rHuBMP-7rHuBMP-7对对该模型该模型的作用的作用部分逆转肾小球滤过率下降部分逆转肾小球滤过率下降部分减轻蛋白尿部分减轻蛋白尿降低肾小球硬化的发生率（降低肾小球硬化的发生率（5% VS 12%5% VS 12%）上述作用均优于依拉普利对照组。上述作用均优于依拉普利对照组。HIFHIF稳定剂稳定剂对动物对动物DNDN的作用的作用 给予外源性给予外源性HIFHIF稳定剂稳定剂对对糖尿病动物模型糖尿病动物模型的作用的作用减轻微量白蛋白尿减轻微量白蛋白
32、尿减轻肾小球硬化减轻肾小球硬化100100 5050无症状无症状进进展展 延缓延缓停止进展停止进展恢复或逆转恢复或逆转肾脏替代疗法肾脏替代疗法病程：年数病程：年数GFR 0 0 1 10 0(ml/min)(ml/min)CKD的自然过程与干预的自然过程与干预7 结 语 DN 的机制、诊断与防治vDNDN的的早期诊断早期诊断- -治疗，对延缓或逆转病情治疗，对延缓或逆转病情, , 改善改善 病人预后有重要意义病人预后有重要意义。v饮食治疗能延缓早中期饮食治疗能延缓早中期DNDN的进展。的进展。v LPDLPD - KA/EAA- KA/EAA治疗具有其治疗具有其独特优点独特优点。积极控制血糖，是控制积极控制血糖，是控制DNDN的必要条件。的必要条件。控制控制高血压是高血压是改善改善DNDN患者患者预后主要因素之一预后主要因素之一。ACEIACEI和和ARBARB治疗治疗对对DNDN病人病人具有其具有其独特作用。独特作用。DNDN的蛋白尿处理应予以足够重视。的蛋白尿处理应予以足够重视。 应用应用ACEIACEIARB, ARB, 应用应用 PTX, PTX, 调脂治疗，生长因子。调脂治疗，生长因子。v应积极监控应积极监控CVDCVD等并发症。等并发症。
