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1、血友病治疗及抑制物处理血友病治疗及抑制物处理12血友病特点与危害性血友病特点与危害性 终生替代治疗终生替代治疗终身性终身性终身性终身性 致残性致残性致残性致残性 遗传性遗传性遗传性遗传性3烫烙法烫烙法1100年年冷沉淀物用于治疗血友病冷沉淀物用于治疗血友病1964年年基因疗法开始临床试验基因疗法开始临床试验1998年年1934年年斯泰芬斯泰芬血浆首次用于治疗血友病血浆首次用于治疗血友病1936年年1992年年首支重组首支重组因子因子问世1955年年静脉注射血浆蛋白静脉注射血浆蛋白发明发明因子静脉注射法因子静脉注射法1937年年血友病治疗发展历程血友病治疗发展历程4血友病治疗血友病治疗 中国血友
2、病专家共识中国血友病专家共识替代治疗替代治疗来源来源新鲜血浆新鲜血浆冷沉淀冷沉淀血浆源性凝血浆源性凝血因子血因子重组凝血因重组凝血因子子目的目的预防性替代预防性替代治疗性替代治疗性替代5治疗剂量治疗剂量u1U/kg可可使使血血浆浆F水水平平提提高高2%，体体内内半半衰衰期期为为8-12小小时时u F首首次次需需要要量量=（需需要要达达到到的的浓浓度度-基基础础浓浓度度） 体体重重（kg） 0.5；每每812小小时时输输注注首首剂剂一一半半，直直到到出出血血停停止止或或伤口结痂伤口结痂血友病血友病A：uF浓浓缩缩制制剂剂（血血浆浆或或重重组）组）u冷沉淀：冷沉淀： FVIII 60100U/ U
3、 冷沉淀冷沉淀 仅用于无浓缩物，轻、中型仅用于无浓缩物，轻、中型 血友病血友病Au新鲜冰冻血浆：新鲜冰冻血浆： 1U FVIII/ml FFP 1030ml/kg，q12h 很难使凝血因子很难使凝血因子25%制剂选择制剂选择u 早期早期u 足量足量u 足疗程足疗程治疗原则治疗原则血友病治疗血友病治疗 按需治疗按需治疗6血友病治疗血友病治疗 按需治疗按需治疗治疗剂量治疗剂量u1U/kg可可提提高高 FIX% 1%，半半衰衰期期18-24小小时时，每每12-24小小时时输输注注一一次次，严严重重出出血血或或手手术术则则仍需仍需12小时一次小时一次uF首首剂剂需需要要量量=（需需要要达达到到的的浓浓
4、度度-基基础础浓浓度度） 体体重重（kg）；每每1224小小时时输输注注首首剂剂一一半半，直直到到出出血血停停止止或或伤伤口口结痂结痂u血友病血友病B：uF浓缩制剂（血浆或重组）浓缩制剂（血浆或重组）u凝血酶原复合物凝血酶原复合物u新鲜冰冻血浆：新鲜冰冻血浆： 1U FIX/ml FFP 1030ml/kg，q12h 很难使凝血因子很难使凝血因子25%制剂选择制剂选择u 早期早期u 足量足量u 足疗程足疗程治疗原则治疗原则7血友病治疗血友病治疗 按需治疗按需治疗出血程度出血程度欲达因子欲达因子水平水平（%）疗程疗程（天）天）极重度（颅内出血）及大手术极重度（颅内出血）及大手术60801014重
5、重 度度（威胁生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉、威胁生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉、髂腰肌等）髂腰肌等）4050710中中 度度（关节、非危险部位肌肉等出血）关节、非危险部位肌肉等出血）304057轻轻 度度（皮下、非危险部位软组织等出血）皮下、非危险部位软组织等出血）2030348血友病治疗血友病治疗 按需治疗按需治疗出血程度出血程度因子因子VIII因子因子IX重重 度度（威胁生命威胁生命出血出血、颅内出、颅内出血、严重创伤及大手术等血、严重创伤及大手术等）首日首日50U/kg，q12h维持因子活性维持因子活性50%,57日日必要时维持活性必要时维持活性30% ,57日日首日首日80U/k
6、g维持因子活性维持因子活性40%,57日日必要时维持活性必要时维持活性30% ,57日日中中 度度（明明显显关关节节出出血血、轻轻度度创创伤伤）20U/kg，q12h，连连用用2日日后后可可隔日应用，直至止血隔日应用，直至止血30U/kg，直至止血，直至止血轻轻 度度1015U/kg，q12h1530U/kg，qd，共，共13次次9血友病治疗血友病治疗 辅助治疗辅助治疗休休 息息避免受伤的肢体避免受伤的肢体活动活动冰冰 敷敷压压 迫迫湿湿毛毛巾巾包包冰冰块块或或冰冰袋袋敷敷5 5分分钟钟，停停2020分分钟钟，可可反反复复，减减少少疼疼痛与出血痛与出血弹弹性性绷绷带带或或弹弹力力袜袜包包扎扎关
7、关节节或或压压迫肌肉迫肌肉抬抬 高高出出血血部部位位抬抬高高至至心心脏脏高高度度以以上上，减减少少出出血血部部位位压压力，减少出血力，减少出血急性出血急性出血10血友病治疗血友病治疗 辅助治疗辅助治疗抗纤溶药物抗纤溶药物保护血凝块不再溶解保护血凝块不再溶解有有辅辅助助止止血血作作用用，并并可可减减少凝血因子的剂量少凝血因子的剂量轻轻度度出出血血可可单单用用，或或与与浓浓缩物同用缩物同用尤尤其其适适合合粘粘膜膜出出血血（如如鼻鼻、口口腔腔出出血血、月月经经过过多多），换换牙牙、拔拔牙牙出出血血，可可漱漱口口使用使用血血尿尿者者禁禁用用：肾肾盂盂和和输输尿尿管管中中形形成成血血块块，致致结结石石样
8、样绞绞痛痛和和梗梗阻阻性性肾肾病病。肾肾功功能损害需减量能损害需减量已已接接受受大大剂剂量量PCC治治疗疗者不推荐使者不推荐使用用肾肾11DDAVP（去氨加压素，弥凝）针剂（去氨加压素，弥凝）针剂 WFH推推荐荐轻轻型型血血友友病病A首首选选，适适用用于于2岁岁患患者者，重重型病人无效型病人无效用法：用法：0.3-0.4ug/kg+30ml NS 15-30iv；ivgtt；鼻；鼻饲需需进进行行预预试试验验，有有效效病病人人（因因子子浓浓度度升升高高30%或或较较前前上上升升3倍倍）才才可可以以在在某某些些治治疗疗（因因子子浓浓度度提提高高范范围围内内可可治治疗疗的的出出血血）时时使使用用，或
9、或在在因因子子短短缺缺的的情情况况下下同同因因子子制制品品一一起起使使用用，减减少少因因子子制制品的使用量品的使用量试试验验有有效效的的患患儿儿也也可可使使用用专专供供血血友友病病病病人人使使用用的的DDAVPDDAVP鼻鼻喷喷剂剂喷喷鼻鼻来来控控制制轻微出血轻微出血血友病治疗血友病治疗 辅助治疗辅助治疗12血友病治疗血友病治疗 辅助治疗辅助治疗13血友病治疗血友病治疗 FVIII抑制物诊断及处理抑制物诊断及处理FVIII抑抑制制物物：是是体体内内产产生生的的具具有有灭灭活活凝凝血血因因子子VIII促促凝凝活活性性的的抗抗体体（即即中中和和抗抗体体），可引起可引起FVIII水平降低水平降低同同
10、 种种 免免 疫疫 抗抗 体体 (allo- antibodies):血血友友病病(HA)患患者者输输注注FVIII制制品品后后产产生生的的抗抗FVIII抗抗体体自自 身身 免免 疫疫 抗抗 体体(Auto-antibodies ，获获得得性性FVIII抑抑制制物物) ：非非血血友友病病患患者者产产生生的抗的抗FVIII抗体抗体14血友病治疗血友病治疗 FVIII抑制物诊断处理抑制物诊断处理类型类型发病率发病率危险因素危险因素诊断年龄诊断年龄自发缓解自发缓解遗传性血友病遗传性血友病重重 度度10% 50%患者因素患者因素：严重程度严重程度种族种族基因型基因型免疫反应免疫反应50% 9岁岁出现高
11、峰出现高峰: 50输注日输注日相对少见相对少见轻或中度轻或中度3%13%治疗相关因素治疗相关因素：替替代代治治疗疗的的起起止止时时间间、种种类类、剂剂量及方式量及方式获得性血友病获得性血友病1/106/年年特发性特发性: 50%自身免疫病自身免疫病妊娠妊娠肿瘤肿瘤平均平均: 65岁岁范围范围: 2-90岁岁 30%15血友病治疗血友病治疗 FVIII抑制物诊断处理抑制物诊断处理临床特征临床特征自身抗体自身抗体同种抗体同种抗体临床表现临床表现出血特征出血特征软软组组织织血血肿肿、淤淤斑斑、肌肌肉肉出出血血、消消化化道道或或泌尿生殖系统出血泌尿生殖系统出血关节积血或肌肉出血关节积血或肌肉出血出血部
12、位出血部位通常多个部位通常多个部位反反复复一一个个部部位位靶靶关关节节残余残余FVIII 活性活性多数残余多数残余 FVIII活性活性3% 15%通通 常常 检检 测测 不不 到到 残残 余余 FVIII活性活性16FVIII因因子抑制物子抑制物血友病治疗血友病治疗 FVIII抑制物诊断处理抑制物诊断处理rF发发生生抑抑制制物物的的危危险险高高于于血血浆浆源源性性F的假说的假说？单单用用血血浆浆源源性性FVIII：约约有有80%的的抑抑制制物物是是高高反反应应型型，且且不不易易消消失失；单单用用rFVIII：50%抑抑制制物物是是高高反反应应型型，其其中中1/3是是一一过过性性的的，可在短时间
13、内消失，可在短时间内消失在在一一定定输输注注次次数数范范围围内内，抑抑制制物物的的发发生生率率常常随随着着输输注注次次数数的的增增加加而而增增加加，但但超超过过一一定定次次数抑制物反而减少数抑制物反而减少重重型型血血友友病病A患患者者在在经经过过100次次的的输输注注后后多多数数患者患者FVIII抑制物可以消失抑制物可以消失初次使用初次使用FVIII治疗的年龄越小越易产生治疗的年龄越小越易产生1个个月月患患儿儿接接受受替替代代治治疗疗后后期期抑抑制制物物发发生生率率41%，而，而18个月患儿只有个月患儿只有18%17血友病治疗血友病治疗 FVIII抑制物诊断处理抑制物诊断处理123临床表现临床
14、表现 突突发发出出血血加加重重、频频率率增增加加，或或对对以以往往替替代代治治疗无效疗无效实验室检查实验室检查检检测测FVIII/FIXFVIII/FIX抑抑制制物物，并并排排除除狼狼疮疮抗抗凝凝物物及及抗抗心心磷脂抗体存在磷脂抗体存在低低滴滴度度抑抑制制物物：5BU/ml5BU/ml；高高滴滴度度抑抑制制物物：5BU/ml5BU/ml18血友病治疗血友病治疗 FVIII抑制物诊断处理抑制物诊断处理急性出血急性出血抑制物消除抑制物消除HA：低低滴滴度度者者:加加大大剂剂量量，高高滴滴度度者者:猪猪FVIII、rhFVIIa或或PCCHB：低低滴滴度度者者:加加大大剂剂量量，高滴度者高滴度者:r
15、hFVIIa免疫耐受诱导免疫耐受诱导Immune tolerance induction, ITI:规规律律性性使使用用相相同同凝凝血血因子因子25200u/kg qdqod，数月至数年，数月至数年抑制物消除抑制物消除免疫抑制剂免疫抑制剂u 对获得性血友病疗对获得性血友病疗效肯定效肯定u药物：药物：泼尼松泼尼松、环磷酰胺环磷酰胺、Rituximab、环胞霉环胞霉素素、硫唑嘌呤硫唑嘌呤19儿童血友病诊治面临的三大问题儿童血友病诊治面临的三大问题v出血没有得到良好控制，导致关出血没有得到良好控制，导致关节形态和功能异常（关节残疾）节形态和功能异常（关节残疾）vFVIII治疗导致抗体产生和后续治疗导
16、致抗体产生和后续FVIII治疗无效治疗无效vFVIII治疗导致病毒感染治疗导致病毒感染20血友病治疗的目标及方式血友病治疗的目标及方式对象对象治疗目标治疗目标治疗方式治疗方式成人成人避免严重出血危及生命避免严重出血危及生命按需治疗或预防治疗按需治疗或预防治疗尽量降低出血造成的损害尽量降低出血造成的损害防止已形成的关节损害继续进展防止已形成的关节损害继续进展儿童儿童避免出血和靶关节形成避免出血和靶关节形成常规预防治疗常规预防治疗确保骨关节形态和功能正常确保骨关节形态和功能正常避免病毒感染等并发症避免病毒感染等并发症21血友病治疗血友病治疗 预防治疗预防治疗预预防防治治疗疗：有有规规律律输输入入相
17、相应应凝凝血血因因子子血血浆浆中中因因子子长长期期维维持持一一定定水水平平减减少少反反复复出出血、致残血、致残健康成长健康成长初级预防：初级预防：婴婴幼幼儿儿在在确确诊诊后后第第12次次出出血血时时或或2岁岁前前即即开开始始实实施预防治疗施预防治疗次级预防：次级预防：婴婴幼幼儿儿/ /患患儿儿有有明明显显的的靶靶关关节节出出血血/ /关关节节损损害害后后，开开始始预预防防治疗治疗22血友病治疗血友病治疗 预防治疗预防治疗临时法临时法( (单剂）单剂）在可在可诱发出血事件诱发出血事件前，单一剂量保护前，单一剂量保护性注射性注射短期法短期法一一段段时时期期内内（1 13 3个个月月），定定期期注注
18、射射阻阻止止“靶靶关关节节”反反复复出出血血或或严严重重出出血血事事件件防防止止损损伤伤加重或延缓并发症加重或延缓并发症 长期法长期法( (持续持续) )长期定期长期定期减少出减少出血血接近正常同龄接近正常同龄儿的健康儿的健康预防治疗预防治疗方式方式23血友病治疗血友病治疗 预防治疗预防治疗血友病血友病A A血友病血友病B B标准剂量：标准剂量：FVIII 2540U/kg次，次，tiw /qod小剂量：小剂量：10U/kg次，次，biw标准剂量：标准剂量：FIX 2540U/kg次，次，biw小剂量：小剂量：20U/ kg次，次，qw24早期开始预防治疗可有效降低抗体产生率早期开始预防治疗可
19、有效降低抗体产生率抑制物产生是目前最严重、治疗费用最高的血友病相关并发症Samantha C. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007 109: 4648-465425预防治疗可有效避免关节损害预防治疗可有效避免关节损害预防治疗与按需治疗相比，可有效减少关节出血预防治疗与按需治疗相比，可有效减少关节出血n=33n=32P P0.0010.001早期接受
20、早期接受预防治疗预防治疗可明显减可明显减少每年关少每年关节出血节出血87%Manco-Johnson et al. NEJM 2007;357(6):535-54426短期预防治疗即可明显改善活动能力短期预防治疗即可明显改善活动能力P均均0.0000.000FISH评分：从自我照顾评分：从自我照顾(进食和理毛、沐浴、穿衣进食和理毛、沐浴、穿衣)， 转移转移(坐、蹲坐、蹲)、活动度、活动度(步行、步行、爬楼梯爬楼梯) 3类类7个方面来评价患者的独立能力个方面来评价患者的独立能力 短期预防治疗剂量短期预防治疗剂量10u/kg 10u/kg 每周两次，每周两次，持续持续8 8周以上周以上短期预防治疗
21、效果的临床观察短期预防治疗效果的临床观察 （南方医院（南方医院n=23 n=23 ）预防治疗前预防治疗前预防治疗期间预防治疗期间 变化幅度变化幅度出血频率（次出血频率（次/ /月月/ /例）例）4.42.31.20.9 72.7严重出血严重出血 ( (例次例次) )51 80.0每月因用量（每月因用量（U/kg/ /月）月）839.1363.91741.3276.6107.5FISH评分评分13.87.423.74.927发达国家和我国专家提示预防治疗首选重组因子发达国家和我国专家提示预防治疗首选重组因子v国内外专家诊治建议均推荐重组因子用于预防治疗，尤其是没有国内外专家诊治建议均推荐重组因子
22、用于预防治疗，尤其是没有血浆制品暴露史以及未感染病毒的血友病患者：血浆制品暴露史以及未感染病毒的血友病患者：澳大利亚血友病治疗指南澳大利亚血友病治疗指南6.1.3明确指出明确指出:“重组因子在治疗选择中优于重组因子在治疗选择中优于人血源性因子人血源性因子 ”2008年发表于年发表于Hemophilia杂志的英国血友病治疗指南也指出杂志的英国血友病治疗指南也指出:“先天性先天性血友病病人应当选择基因重组产品治疗，特别是在无血浆源性因子暴血友病病人应当选择基因重组产品治疗，特别是在无血浆源性因子暴露史的病人露史的病人”，以及，以及“血友病血友病A应选择重组因子进行治疗应选择重组因子进行治疗”2011年发表的中国儿童血友病专家诊疗建议指出年发表的中国儿童血友病专家诊疗建议指出“建议使用重组产品建议使用重组产品进行预防治疗，以减少血浆制品使用可能带来的风险进行预防治疗，以减少血浆制品使用可能带来的风险”28结论儿童预防性治疗的重要性结论儿童预防性治疗的重要性v避免出血和形成靶关节避免出血和形成靶关节v确保骨关节形态和功能正常确保骨关节形态和功能正常v避免病毒感染等并发症避免病毒感染等并发症2930
