在临床中如何合理利用抗菌药物

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1、1在临床中如何合理利用抗菌在临床中如何合理利用抗菌药物药物2名词解释-1MIC（minimal inbitory concentration）最低抑菌浓度MBC（minimal bactericidal concentration） 最低杀菌浓度（99%）MIC50 抑制50%细菌生长似的MICMIC90抑制90%细菌生长似的MIC3名词解释-2MRSA(methicill-resistant staphylocoaus aureus)耐甲氧西林的金葡菌株ORSA(oxacillin-resistant staphylocoaus aureus) 耐苯唑西林的金葡菌株MRSE(methicil

2、l-resistant staphylocoaus epidermidis) 耐甲氧西林的表皮葡萄菌株4名词解释-3抗感染药物（anti-infective agents）治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次氏体、螺旋体、细菌、真菌、原虫、蠕虫病等）所致感染的各种药物抗微生物药物（ anti-microbial agents ） 含义较抗感染药物略窄，不包括抗原虫、蠕虫的药物。5名词解释-4抗菌药物（ anti-bacterial agents ）具有杀灭或抑制细菌活性的各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹诺酮类、噁唑烷酮类、硝基咪唑类）抗生素（ antibiotics ）具有抗微生物、

3、抗肿瘤、免疫抑制等生物效应的微生物代谢产物（生物素）及其半合成衍生物统称为抗生素。6名词解释-5 PD(ADR 、DI) 药物 机体 PK （含病原体） 78临床药效学临床药效学(Clinical Pharmacodynamics, CPD)不良反应不良反应(Adverse Drug Reactions, ADR) 包括不利相互作包括不利相互作用用(Drug Interactions, DI)临床药动学临床药动学(Clinical Pharmacokinetics, CPK)一一 临床药学的基本内容临床药学的基本内容、概述概述(一一) 临床药学与合理用药临床药学与合理用药9二、合理用药的三项任

4、务二、合理用药的三项任务1、抗菌药类别和品种的选择（合理选用）2、抗菌药给药方案的选择（合理使用）3、抗菌药联合方案的选择（合理联用）10三、临床药学与合理用药三、临床药学与合理用药 CPDCPKADR/DI指导选择合理选用合理使用合理联用11( (一一) )抗菌药应用的基本原则抗菌药应用的基本原则一、有指征有指征应用抗菌药 首先确证病人有病原菌感染，然后综合病人的病原、病种、病情以及抗菌药的临床药学临床药学来选择有针对性的、个体化有针对性的、个体化治疗方案。12被感染的机体机机体体防防御御机机能能被被感感染染的的疾疾病病体体内内过过程程(药药物物动动力力学学)不不良良反反应应病原体抗菌药抗菌

5、治疗作用抗菌治疗作用(药效学药效学)耐药性耐药性131415 （二） 细菌耐药性的生化机制-11、抗生素的渗透障碍、细菌壁或细菌外膜通透性的改变；临床研究很多细菌在不利于其生存的环境下能产生一种多糖蛋白（生物被膜）包绕于菌外，使抗生素不能穿发挥抗菌作用。在许多慢性感染特别是绿脓杆菌的气道感染，生物被膜形成右能是一个重要因素，有研究表明大环内脂类抗生素具有破坏生物被膜的作用。16 细菌耐药性的生化机制-22、产生低亲合力的受体；细菌染色体的突变和/或耐药质粒的获得均可改变抗生素作用的靶位，使抗生素与细菌相应部位的亲和力明显降低。17 细菌耐药性的生化机制-33、细菌产生铁化酶或灭活酶：常见-内酰

6、胺酶，氨基糖甙类铁化酶等，存在于胞壁与外膜之间，使进入细菌外膜内的抗生素失活，目前研究较多的是细菌产生的超广谱-内酰胺酶（ESBC），几乎可使所有-内酰胺类抗生素失效。18 细菌耐药性的生化机制-44、主动外排系统：细菌通过自身分解的改变，将进入细菌外膜内的抗生素排出。5、细菌可通过改变自身代谢过程，或产生相应的抗生素拮抗剂束避抗生素对真损伤。6、MRSA、ORSA、MRSE19、类别和品种的选择、类别和品种的选择一、类别选择的重要意义一、类别选择的重要意义 1、类别是选择药物的总纲领,只有分清类别,把握类别的共性特征,才能奠定合理选药的理论基础. 2、目前国家基本药物目录，国家医保目录，以及

7、我国抗菌药物临床应用指导原则的抗菌药，以化学结构分类为主，可见掌握抗菌药的化学结构分类的重要性。 3、根据临床指南进行选择。二、品种选择二、品种选择 合理选用抗菌药在掌握类别共性特征的基础上，分清品种之间个性特征差别，并应根据各种临床指南来进行选择。（一）概（一）概 述述20（二）-内酰胺类 -1青霉素类 作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素(青霉素G、青霉素V)耐青霉素酶的青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林)医学百事通，医学百事通，私人医生私人医生21（二）-内酰胺类 -2广谱青霉素(氨苄西林、阿莫西林)抗假单胞菌广谱青霉素(替卡西林、哌拉西林)作用于革兰阴性菌的青霉素(美西林、

8、匹美西林、替莫西林) 22 头孢菌素类抗生素一、头孢菌素的化学分类头孢菌素类抗生素按化学结构可分为两类：1) 头孢烯和碳头孢烯主要抗需氧菌2) 头霉烯和氧头霉烯 抗需氧菌和厌氧菌23二、按给药途径分类二、按给药途径分类1、注射头孢菌素类，用于重症感染，发展为4代。2、口服头孢菌素用于用于轻、中度感染，或重症感染病情好转后的序贯治疗，口服头孢菌素类 ，发展为3代。24三、临床应用的注射用头孢烯类的分代三、临床应用的注射用头孢烯类的分代 抗菌谱分代通用名特点中谱第一代头孢唑啉对青霉素酶稳定，主要用于G+球菌感染，t1/2为1.7h第二代头孢呋辛同上， t1/2为1.3h广谱第三代头孢曲松主要用于G

9、-杆菌，平衡广谱，不抗铜绿， t1/2为8h头孢他啶#抗铜绿，对G+无效， t1/2为2.4h第四代头孢吡肟兼有曲松、他啶双重特点， t1/2为2.6h#：为窄谱头孢菌素，只抗G-菌25临床应用的注射用头孢烯类的分类临床应用的注射用头孢烯类的分类 外文名中文名 第一代一般名商品名一般名商品名CefazolinCefamezin头孢唑啉*先锋霉素5号CefradineVelosef A头孢拉定*先锋霉素6号Cephathiamidine头孢硫脒*第二代 CefotiamPansporin头孢替安*头孢噻乙胺唑CefuroximeZinacef头孢呋新*呋肟头孢菌素CefamandoleMando

10、l头孢孟多羟苄四唑头孢菌素Cefonicid头孢尼西26第三代 CefotaximeClaforan头孢噻肟*氨噻肟头孢菌CefmenoximeBestcall头孢甲肟*氨噻肟唑头孢菌CefoperazoneCefobid头孢哌酮先锋必CeftizoximeEpocelin头孢唑肟*益保世灵CeftazidimeFortum头孢他啶*复达欣CeftriaxoneRocephin头孢曲松*菌必治CefodizimeKenicef; Neucef头孢地嗪HR211第四代CefepimeMaxipime头孢吡肟*头孢吡肟Cefpirome头孢匹罗*HR810(续前表）27四、注射用第三代头孢菌素类的

11、化学分类281）第三代氨噻肟类头孢烯的适应症在临床应用的剂量条件下，抗需氧菌的革兰阳性和阴性比较平衡，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果差。由于具有良好的通透性和较强抗菌活性，可用于治疗脑膜炎。 1、氨噻肟头孢烯、氨噻肟头孢烯292)2)第三代氨噻肟头孢的选择澳大利亚抗生素治疗指南（澳大利亚抗生素治疗指南（20072007） 在重症经验性治疗、脑膜炎、性传播盆腔炎重症感染、播散淋病、胆道或胃肠道感染源性败血症、泌尿道感染源性败血症等11种适应症的调整建议为：由首选头孢曲松或头孢噻肟改为首选头孢曲松，次选头孢噻肟。302、对铜绿假单胞菌有效的注射用第三代头孢菌素对铜绿假单胞菌有效的注射用第三代头孢

12、菌素主要有头孢他啶和头孢哌酮。它们对绿脓杆菌和肠杆菌科等革兰阴性菌有很强的抗菌活性，抗革兰阳性菌的作用与第三代氨噻肟头孢烯相似，头孢他啶抗革兰阴性菌作用较头孢哌酮强，但头孢他啶抗革兰阳性菌作用很弱。31第三代头孢烯对超广谱酶（ESBL）不稳定，如对大肠杆菌和克雷伯菌等产ESBL株不敏感，同时第三代头孢烯对染色体介导的I类酶（Ampc酶）不稳定，如对枸橼酸杆菌和铜绿假单胞菌产Ampc酶菌等不敏感。 3 3、第三代头孢对酶的稳定性、第三代头孢对酶的稳定性32* * *五、注射用第四代头孢菌素33头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟兼有两种三代头孢头孢曲松和头孢他啶双重特性，且对染色体介导和Ampc酶较三代头孢

13、稳定，对肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属等优于第三代头孢。适用于敏感菌所致中重度肺炎中性粒细胞缺乏患者发热后经验治疗，尿路感染、皮肤软组织感染等，血液感染、腹腔及盆腔感染（联用甲硝唑），以及青霉素耐药的肺炎链球菌感染。34五、注射用第五代头孢五、注射用第五代头孢头孢吡普头孢吡普Ceftoprole(BAL9141)Ceftoprole(BAL9141)头孢吡普头孢吡普 (BAL9141) (BAL9141)是一种新的注射用头孢是一种新的注射用头孢菌素，对包括菌素，对包括MRSAMRSA在内的革兰阳性菌和革兰阴性在内的革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有强大的抗菌活性。该药与青霉素结合蛋菌均具有强大的抗菌

14、活性。该药与青霉素结合蛋白白2a2a具有极强的结合力。具有极强的结合力。35六六. 口服口服头孢菌素的分代菌素的分代分分 代代中文名中文名外文名外文名头孢头孢烯类烯类第第一一代代原药型原药型头孢氨苄头孢氨苄* *cefalexin头孢拉定头孢拉定* *cefradin头孢羟氨苄头孢羟氨苄* *cefadroxil第第二二代代原药型原药型头孢克罗头孢克罗* *cefaclor头孢丙烯头孢丙烯* *cefprozil酯化型酯化型头孢呋辛酯头孢呋辛酯* *（乙酸乙酯）（乙酸乙酯）cefuroximeaxetil头孢替安酯头孢替安酯（己酰氧乙酯）（己酰氧乙酯）cefotiamhexetil36头孢头孢

15、烯类烯类第第三三代代酯酯化化型型头孢泊肟酯头孢泊肟酯（丙酰氧乙酯）（丙酰氧乙酯）cefpodoxime proxetil头孢特仑酯头孢特仑酯（新戊酰氧甲酯）（新戊酰氧甲酯）cefterampivoxil头孢他美酯头孢他美酯（新戊酰氧甲酯）（新戊酰氧甲酯）cefetamet pivoxil头孢托仑酯头孢托仑酯cefditorenpivoxil原药型原药型头孢克肟头孢克肟* *cefixime头孢地尼头孢地尼* *cefdinir头孢布烯头孢布烯ceftibuben碳头孢碳头孢烯类烯类第第一一代代原药型原药型氯碳头孢氯碳头孢（劳拉卡比）（劳拉卡比）loracarbef（接上表）（接上表）37七、注

16、射用头霉素和氧头孢烯类抗生素 头霉素是一类甲氧基头孢霉素。在头孢烯的结构中引入7甲氧基可提高其对内酰胺酶的稳定性，尤其对产生内酰胺酶的厌氧菌，如类杆菌有较高的稳定性，所以头霉素的特征之一是对厌氧菌具有很强的抗菌活性，这是一般第一代到第四代头孢烯不具备的特点。所以头霉素是抗厌氧菌的头孢菌素。 38头霉素和氧头孢烯类抗生素头霉素和氧头孢烯类抗生素分代分类中文名外文名缩写第二代头霉素类 头孢西丁*Cefoxitin CFX头孢美唑*CefmetazoleCMZ头孢替坦CefotetanCTT第三代 头霉素类 头孢拉宗 Cefbuperazone CBPZ头孢米诺* Cefminox CMN氧头孢烯类

17、 拉氧头孢* Latamoxef LMOX氟氧头孢 Flomoxef FMCX39头孢菌素类抗生素的抗厌氧菌作用微生物 第1代第2代第3代头孢 唑啉头孢替坦头孢西丁头孢呋辛头孢曲松头孢他啶头孢吡肟厌氧菌放线菌属+脆弱拟杆菌O+ + +OOOO产黑素普雷澳菌+O艰难梭菌OO梭菌属（非艰难梭菌）+消化链球菌+=通常临床有效或敏感菌超过60%；=缺乏临床试验或30-60%敏感菌；O=临床无效或敏感菌少于30%；空白=尚无资料。40含酶抑制剂-内酰胺可分为两类。一、含酶抑制剂的青霉素复方一、含酶抑制剂的青霉素复方1.氨基青霉素类含酶抑制剂复方如*阿莫西林/克拉维酸、 *氨苄西林/舒巴坦等对产青霉素酶的

18、金葡菌、流感嗜血杆菌以及脆弱类杆菌等厌氧菌的恢复了抗菌活性，口服剂型用于轻度感染。其注射剂可用于敏感菌引起的中、重度感染。2. *哌拉西林/舒巴坦、 *哌拉西林/三唑巴坦、 *美洛西林/舒巴坦、 *替卡西林/克拉维酸对产酶耐药菌，重新恢复了其抗菌活性，并扩大了抗菌谱，使之对产青霉素酶的金葡菌、脆弱类杆菌以及铜绿假单胞菌等活性增强。可用于敏感菌引起的中重度感染。（三）-内酰胺含酶抑制剂的复方41二、含酶抑制剂头孢菌素类：二、含酶抑制剂头孢菌素类： *头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦适用于对头孢哌酮耐药但对本品敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染、肝胆系统感染和腹腔感染等；血流感染、感染性心内膜炎；烧伤

19、、创伤或外科伤口继发皮肤软组织感染；骨、关节感染；盆腔感染、子宫内膜炎等。特别是需氧革兰氏阴性杆菌与厌氧菌的混合感染。42 碳青霉烯最突出的优势是具有更耐酶的特点，特别是对革兰阴性菌产生的丝氨酸酶，具有稳定性强而且是有效的酶抑制剂，所以对革兰阴性菌产生的AmpC酶（Bush1组酶）和超广谱酶（ESBL）等丝氨酸酶都很稳定，且与一般典型-内酰胺抗生素之间很少有交叉耐药性。 （四）碳青霉烯及青霉烯类抗生素431、临床应用的碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类 肾肽酶抑制剂名称肾肽酶抑制剂名称肾肽酶抑制剂名称肾肽酶抑制剂名称 复方名称复方名称复方名称复方名称 *亚胺培南imipe

20、nem 西司他丁cilastatin 泰能tienem *帕尼培南panipemem 倍他米隆bectamipron 克倍宁carbenin *美洛培南meropenem 不需与肾肽酶抑制剂同用 美平，倍能merrem 比阿培南Biapenem不需与肾肽酶抑制剂同用安信厄他培南Ertapenem 不需与肾肽酶抑制剂同用 Invanz 怡万之44第1类广谱碳青霉烯类, 对非发酵革兰阴性杆菌 (如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱,尤适用于入院时已有感染 (如厄他培南厄他培南)第2类广谱碳青霉烯类, 对非发酵革兰阴性杆菌有效， 尤适用于院内感染 (如亚胺培南亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、多里培

21、南)碳青霉烯类药物的分类碳青霉烯类药物的分类452、青霉烯类： *法罗培南 青霉烯法罗培南酯（Faropenem Medoxomil）属口服碳青霉烯，对社区获得性呼吸道病原菌（肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）有很强的抗菌活性，对-内酰胺酶稳定，并且临床试验已证明具有良好的疗效和安全性。46 （五）氨基糖苷类抗生素（五）氨基糖苷类抗生素*为医保药物注：包括注：包括*大观霉素大观霉素47氨基糖苷主要用于G-杆菌感染，革兰阳性只对青霉素敏感的金葡菌有效；对所有的厌氧菌无效。二、临床适应症二、临床适应症48非典型非典型病原菌病原菌典型典型病原菌病原菌CAPCAP的病原体的病原体一、一、CAPCAP经验治疗需

22、要覆盖两类病原经验治疗需要覆盖两类病原大环内酯的抗菌谱大环内酯的抗菌谱（六）大环内酯类抗生素（六）大环内酯类抗生素49二、二、 大环内酯类抗生素的分代大环内酯类抗生素的分代5051（七）四环素类抗生素（七）四环素类抗生素 1、第一代四环素以四环素和土霉素为代表，半衰期短，抗菌作用弱； 2、第二代四环素以多西环素（强力霉素）和米诺环素，前者不良反应较少，抗菌作用强，半衰期t =18h。523、第三代四环素、第三代四环素 替加环素（替加环素（Tigecycline） 属于第三代四环素或称甘氨酰环素类（甘氨酰四环素），属于米诺环素的衍生物（叔丁基甘氨酰氨基米诺环素）。 对耐药菌MRSA、PRSP、V

23、RE及多数革兰氏阴性杆菌等，都具有良好的抗菌活性，2005年7月FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染和复杂性腹腔感染，目前正在进行CAP和HAP的期临床试验。 替加环素有较长的半衰期（约36h），属于长效四环素族抗生素。53 克林霉素具有广谱抗厌氧菌作用和抗革兰阳性需氧菌的双重广谱作用。 克林霉素单独应用于肺炎球菌、金葡菌等革兰阳性菌感染以及革兰阳性需氧菌与厌氧菌的混合感染。（八）克林霉素的临床应用（八）克林霉素的临床应用54（九）硝基咪唑类抗厌氧菌药物（九）硝基咪唑类抗厌氧菌药物 硝基咪唑类抗厌氧菌药包括甲硝唑* *、替硝唑* *和奥硝唑* *和左奥硝唑* *等，它们的抗菌作用相同，t1/2分

24、别为8h、12h和14h。55上市时间抗MRSA活性MIC90g/ml第一代*万古霉素*去甲万古霉素*替考拉宁1958年1986年2001年121428第二代达巴万星Dalbavancin奥利万星Oritavancin替拉万星Telavancin2004年2005年2009年0.060.25120.51(十) 糖肽类抗生素56（十一）脂肽类抗生素脂肽类主要是达托霉素。达托霉素Daplomycin是由9个氨基酸构成的环脂肽，在环酯的位上有4个氨基酸的直链短肽，短肽末端带有一个10碳酰脂链，达托霉素是由13个氨基酸4个羧基构成的酸性半合成环肽。主要用于治疗革兰阳性菌耐药。2003年被FDA批准的适

25、应症为MRSA和VRE等引起的皮肤感染。57分类分类第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代喹啉类喹啉类*诺氟沙星诺氟沙星*环丙沙星环丙沙星*氧氟沙星氧氟沙星*左氧氟沙星左氧氟沙星芦氟沙星芦氟沙星*洛美沙星洛美沙星*氟罗沙星氟罗沙星鲁利沙星鲁利沙星*莫西沙星莫西沙星加替沙星加替沙星巴洛沙星巴洛沙星萘啶类萘啶类萘啶酸萘啶酸依诺沙星依诺沙星帕珠沙星帕珠沙星*吉米沙星吉米沙星嘧啶并吡啶嘧啶并吡啶*吡哌酸吡哌酸(十二十二) 喹诺酮类抗菌药的分类及分代喹诺酮类抗菌药的分类及分代*为国家医保药物。58 1、抗菌作用：对葡萄球菌属包括MRSA、肠球菌属包括耐万古霉素、屎肠球菌、肺炎链球菌包括青霉素耐

26、药株及链球菌属均具有良好作用。 2、适应症：万古霉素耐药的肠球菌感染，对本品敏感的耐药性革兰阳性球菌所致的院内获得性肺炎，社区获得性肺炎，皮肤软组织感染。（十三）噁唑烷酮类抗生素（十三）噁唑烷酮类抗生素*利奈唑胺利奈唑胺59依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮

27、内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、 daptomycindaptomycin、甲硝唑、甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC /MIC 主要参数主要参数TMICTMIC和和t t1/21/2主要参数主要参数 TMIC,PAETMIC,PAE，t1/2t1/2浓度依赖性浓度依赖性60(三) 浓度依

28、赖性抗菌药一、氨基糖苷给药方案的选择药效学取决于PD和PK相结合的浓度指：Cmax/MIC812Cmax/MIC812表示峰浓度含有表示峰浓度含有MIC的倍数的倍数61氨基糖苷的给药方案 一天一次给药耳、肾毒性多次给药PKPDADRCmax/MIC一次给药消除加快一次给药消除加快 dC/dt=kC饱和性积累，多次给药饱和性积累，多次给药体内积累多体内积累多（1）PD是浓度依赖性是浓度依赖性（2）ADR是时间依赖性是时间依赖性 具有可行性具有可行性62有效性有效性量量时时安全性安全性量量时时PK、PD、ADR相结合保证安全/有效 给药方案的选择给药方案的选择（一）选择安全有效的给药方案（一）选择

29、安全有效的给药方案63二、氟喹诺酮的给药方案选择 以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效的指标，抗革兰阴性菌一般要求AUC/MIC125250，其体内药效高且耐药率低。64l最佳抗菌效果最佳抗菌效果l最小耐药最小耐药Cmax/MIC 810AUIC 125250lAUC24=曲线下曲线下面积面积lAUIC=抑菌曲抑菌曲线下面积线下面积AUIC = AUIC = AUCAUC24h24hMICMIC9090在在在在MICMICMICMIC以上的时间以上的时间以上的时间以上的时间Cmax（峰）血血清清抗抗菌菌药药浓

30、浓度度Time(h)AUCAUC65喹诺酮的给药方案 一天一次给药中枢或消化道不良反应多次给药PKPDADRCmax/MIC（1）PD是浓度依赖性（2）ADR（中枢）是浓度依赖性最好采用每日一次疗法，但对不良反应不耐受的病人，可分次给药。Cmax/MIC66 一天一次给药中枢或消化道不良反应多次给药PKPDADRCmax/MIC（1）PD是浓度依赖性（2）ADR（中枢）是浓度依赖性最好采用每日一次疗法，但对不良反应不耐受的病人，可分次给药。Cmax/MIC三、硝基咪唑类抗感染药的给药方案选择三、硝基咪唑类抗感染药的给药方案选择67 用于细菌性(厌氧菌)或滴虫性阴道炎,很多指南中都采用甲硝唑或替

31、硝唑2g单次顿服。但由于有消化道或中枢神经系统不良反应不耐受的病人可采取分次给药。68（四）（四）时间依赖性抗菌药时间依赖性抗菌药一、短半衰期抗菌药1、-内酰胺类（无较长PAE，特别是半衰期短的药物）效效时时量量T 1/2长有利，内酰胺一般半衰期较短，小于等于2小时。45MBC杀菌率饱和杀菌率饱和T MIC=0.569抗抗菌菌药药浓浓度度大于大于MIC的时间的时间MIC时间时间T T MICMIC是血药浓度维持在是血药浓度维持在是血药浓度维持在是血药浓度维持在MICMIC以上的时间以上的时间以上的时间以上的时间T1T2CtT T MICMIC药效学取决于时间指标：药效学取决于时间指标：药效学取

32、决于时间指标：药效学取决于时间指标：T T MICMIC/ /4040%，可近似采用，可近似采用，可近似采用，可近似采用50%50%，如，如，如，如给药间给药间隔隔隔隔 为为12h12h，则则T T MICMIC = = 1 1/2 /2 = = 6h6hT MIC基本概念基本概念70头孢菌素的给药方案一天一次给药中枢/肾ADR多次给药PKPDADRTMIC（1）PD是时间依赖性是时间依赖性（2）ADR（中枢（中枢/肾）是浓度依赖性肾）是浓度依赖性Cmax/MIC71 内酰胺类抗生素给药的给药方案选择原则是：由于其属于时间依赖性抗菌药，应尽可能一天剂量分多次给药；或延长输注时间，如（从30分钟

33、延长到2-3小时）；必要时亦可通过增加给药剂量来延长给药时间。但内酰胺在输液中不稳定，分次给药每次都应临时配制。72阿奇霉素半衰期和给药方案按组织浓度半衰期进行计算按组织浓度半衰期进行计算 阿奇霉素的组织浓度半衰期为阿奇霉素的组织浓度半衰期为48-7248-72小时小时(2d-(2d-3d)3d)，如按，如按T1/2T1/272h72h来计算，组织浓度来计算，组织浓度t1/5=24ht1/5=24h73500mg连服三天的给药方案第一天 体内药量最高为500mg第二天 体内药量最高为 397+ 500mg=900mg第三天 体内药量最高为 750+500mg=1250mg 74第四天体内药量最

34、高为1250250mg=1000mg第五天体内药量最高为1000200mg=800mg第六天体内药量最高为800160mg=640mg第七天体内药量最高为640128mg=512mg第八天体内药量最高为512102mg410mg第九天体内药量最高为41082mg328mg第十天体内药量最高为32865mg=263mg停药停药医学百事通，网上会诊医学百事通，网上会诊75三、三、 不同病情不同病情选择不同的给药方案选择不同的给药方案 1）轻、中度感染 （1）三天方案 （2）五天方案2）重度感染 (如:CAP的序贯疗法)76 由敏感菌所致的由敏感菌所致的社区获得性肺炎（社区获得性肺炎（CAP)CAP

35、)，包括嗜肺军团，包括嗜肺军团 菌；初治需要静脉给药的患者菌；初治需要静脉给药的患者1 1、每天、每天1 1次，希舒美静脉制剂次，希舒美静脉制剂500mg 500mg 静脉滴注，连用静脉滴注，连用2 2天以上天以上 2 2、继以口服希舒美片剂、继以口服希舒美片剂500mg500mg每天每天1 1次，次，5 5至至8 8天，总疗程为天，总疗程为7-107-10天天每天每天每天每天1 1 1 1次，次，次，次，500 mg500 mg500 mg500 mg静脉滴注，连用静脉滴注，连用静脉滴注，连用静脉滴注，连用2 2 2 2天以上，天以上，天以上，天以上，继以口服继以口服继以口服继以口服500

36、mg500 mg，每天，每天，每天，每天1 1次，总疗程次，总疗程次，总疗程次，总疗程为为为为7 71010天天天天阿奇霉素阿奇霉素CAPCAP给药剂量和方案给药剂量和方案77四、 不同病原选择不同的方案 1、衣原体引起的尿道炎/宫颈炎;杜克雷嗜血杆菌引起软下疳，1克单剂量口服2、盆腔炎 （见后图）78（六）给药方式的选择 给药方式的选择即给药速度的选择，有很多药物高浓度或高速度静脉滴注可引起严重的不良反应，所以要对浓度和速度进行限制。这种限制可称作“ 安全滴注给药的时间窗” 。79药 名 浓 度（mg/ml）滴注时间（min)加替沙星260莫昔沙星360亚胺培南5500mg 2030500m

37、g4060林可霉素1060万古霉素56080、抗菌药的联合方案选择 联合指征：抗菌药的联合应用要有明确的指征，如单一药物不能控制的危重感染的经验和病原治疗、混合感染以及需要长疗程而细菌已产生耐药的感染，如深部真菌感染、结核病等。 81抗菌药的联合应用有两个目的：为了应对耐药菌和/或增加疗效；为了扩大抗菌谱覆盖所有可能的病原。但两者密切关联，难以绝对区分。82(一)、应对耐药菌和/或增加疗效的联合为了应对耐药菌和/或增加抗菌活性以获得协同或相加作用，最好的联合方案是联合不同作用机制的抗菌药物，即联合作用于不同靶位的抗菌药，即选择不同作用机理的抗菌药进行联合。 83 治疗铜绿假单胞菌所致严重感染可

38、采用抗铜绿假单胞菌的内酰胺类或喹诺酮类联合联合氨基糖苷类。 抗铜绿假单胞菌的联合方案抗铜绿假单胞菌的联合方案84 抗铜绿假单胞菌的-内酰胺类联合氨基糖苷类，前者属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，后者为抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗生素，两者联合分别作用于不同靶位，能更好的应对耐药菌和产生协同作用。 1. 抗铜绿假单胞-内酰胺联合氨基糖苷852.喹诺酮联合氨基糖苷 CAP入住ICU 组静脉注射呼吸喹诺酮联合氨基糖苷。 CAP入住ICU B组静脉注射环丙沙星或左氧氟沙星联合氨基糖苷。 CAP入住ICU B组中，-内酰胺联用大环内酯的基础上再联用氨基糖苷，采用各种抗铜绿-内酰胺联合抗铜绿假单胞菌的

39、氨基糖苷。(三联) 86(二) 以扩大抗菌谱为主的联合 为了扩大抗菌谱，覆盖所有可能的病原菌，（包括其耐药菌）是治疗成功的关键。有时，在扩大抗菌谱的同时兼有增效作用和/或应对耐药性。 87一、抗厌氧/需氧菌的联合 1、腹膜炎桑福德治疗指南在腹膜炎的治疗中指出：必须覆盖革兰阴性菌革兰阴性菌和厌氧菌厌氧菌，对厌氧杆菌有效的有克林霉素克林霉素和甲硝唑甲硝唑，对需氧革兰阴性杆菌需氧革兰阴性杆菌有效的有抗假单胞菌的氨基糖苷、注射用广谱头孢菌素、氨曲南、抗假单胞菌的环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。对需氧/厌氧两类菌都有效的碳青霉烯类。头霉素对两类菌都有效，但对铜绿假单胞菌无效。88但要注意病原菌的耐性在

40、增加：如头孢西丁、头孢替坦和克林霉素的耐药率分别为4-25%、17-87%和16-44%。青霉素或头孢类过敏可用氨曲南2.0gQ6h联用甲硝唑500mgivQ6h或环丙沙星400ivQ12h。很多文献指出：由于克林霉素的耐药率较高，且有抗菌药相关性肠炎发生率较高，最好选用头孢曲松联合甲硝唑。89 克林霉素与氨基糖苷类抗生素联合应用，对于抗革兰阳性菌可产生协同作用；克林霉素与抗革兰阴性菌抗菌药联合应用，可产生抗阳性菌抗阴性菌的互补作用；克林霉素与对厌氧菌无效的抗菌药联合应用可产生抗需氧菌厌氧菌的互补作用。但这种互补并不全面。90 抗生素的毒副作用 -1氯霉素视神经炎 氨基甙类前庭神经、听神经损害

41、神经肌肉接头阻滞、睑下垂、吞咽困难、呼吸麻痹：氨基甙类、两性霉素、多肽类、故重症肌无力不用。周围神经炎：氨基甙、呋喃类、异烟肼、多粘菌素 91 抗生素的毒副作用 -2 肝毒性：异烟肼、红霉素酯化物、利福平、四环素、氯霉素、两性霉素、部分半合成P、头孢菌素。 血液系统：氯霉素、磺胺、青霉素G、链、四环、头孢 肾毒性：氨基甙、多粘菌素、两性霉素、万古霉素。92 抗生素的毒副作用 -3喹诺酮：18岁/5%GS/无电解质不能与同用：头孢哌酮、甲哨唑、醉酒样状态。头孢多肽类：避免与氨基甙类合用，青霉素避免与速尿合剂，以免增加肾毒性。对氨茶碱代谢的影响。 中枢神经毒性：青霉素93（一） 头孢菌素过敏性休克

42、的预防应用头孢菌素类前应仔细询问患者有否对青霉素类和其他-内酰胺类药物过敏史，有上述药物过敏史者有明确应用头孢菌素类指征时慎用本类药物，有青霉素过敏性休克史者避免应用头孢菌素类。用药前是否进行过敏试验，请遵照该产品说明书。 引自CNF2010版、不良反应的防治、不良反应的防治94英国复苏委员会治疗流程肌注肾上腺素（二）过敏性休克的防治95 关于菌药物敏感试验-11、有效痰涂片为下呼吸道标本条件。中性粒细胞25个/低倍视野鳞状细胞10个/低倍视野或两者比例1：2.52、方法3、药敏分析96 关于菌药物敏感试验-2细菌药敏实验结果判定标准与临床意义高度敏感： 细菌感染用常规剂量抗菌药物治疗有效时，

43、称这种细菌对该抗菌药物高度敏感，即常规剂量用药时达到的平均血药浓度超过该细菌MIC的5倍以上。97 关于菌药物敏感试验-3中度敏感 当细菌感染仅在大剂量抗菌药物治疗才有效或细菌处于体内抗菌药物浓缩的体液如尿液、胆汁中才被抑制时，称这种细菌对该抗菌药物中度敏感。即常规剂量用药时达到的平均血药浓度相当于或略高于该细菌MIC 。98 关于菌药物敏感试验-4耐药 当细菌感染在大剂量抗菌药物治疗无效时，称这种细菌对该抗菌药物耐药，即大剂量用药时的平均血药浓度达不到细菌的MIC。对MRSA ，即使体外药敏试验显示对某些第一或第二代头孢菌素敏感 ，应认为对所有青霉素和头孢菌素均耐药；同样，细菌培养显示该细菌

44、产生超广谱-内酰胺酶 ，即使药敏试验显示敏感，应认为对所有的-内酰胺类抗生素均耐药。99抗菌药物实行分级管理-1各医疗机构应结合本机构实际，根据抗菌药物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及当地社会经济状况、药品价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用、限制使用与特殊使用三类进行分级管理。 100抗菌药物实行分级管理-2（一）分级原则1非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。2限制使用：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。3特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床

45、需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。101抗菌药物实行分级管理-3分级管理办法1临床选用抗菌药物应根据感染部位、严重程度、致病菌种类以及细菌耐药情况、患者病理生理特点、药物价格等因素加以综合分析考虑，参照 “各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗”，一般对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用抗菌药物进行治疗；严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗；特殊使用抗菌药物的选用应从严控制。102抗菌药物实行分级管理-42临床医师可根据诊断和患者病情开具非限制使用抗菌药物处方；患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名；患者病情需要应用特殊使用抗菌药物，应具有严格临床用药指征或确凿依据，经抗感染或有关专家会诊同意，处方需经具有高级专业技术职务任职资格医师签名。紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量。103