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1、氨苯砜在皮肤科的应用氨苯砜在皮肤科的应用 历历 史史u 1908年年Fromm 和和Wittmann首先合成首先合成u 1935年开始年开始应用磺胺用磺胺药进行行临床抗菌床抗菌实验u 1937年年发现氨苯氨苯砜有抗多种病原微生物作用，有抗多种病原微生物作用，链球菌，葡萄球菌，淋球菌，肺炎球菌，麻球菌，葡萄球菌，淋球菌，肺炎球菌，麻风菌，菌，结核杆菌；但毒性太大，核杆菌；但毒性太大，对人无人无实用性用性u 1939年年Domagk因因发现偶氮磺胺的抗菌作用偶氮磺胺的抗菌作用获诺贝尔奖提名提名u1941年开始年开始1943年年报告告Promin治治疗麻麻风u1945年年DDS治治疗麻麻风u1949
2、年开始大年开始大规模抗菌模抗菌临床研究床研究u1950年葡萄牙人年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是一种感染性疱疹性皮炎是一种感染性疾病，疾病，应用用砜类药物治物治疗获得成功，并得到公得成功，并得到公认；u随后，由于青霉素和其他抗菌素的随后，由于青霉素和其他抗菌素的问世，改世，改变了了DDS的的临床床应用。用。主要临床用途主要临床用途u感染性疾病感染性疾病u麻麻风病病u疟疾疾u卡氏肺囊虫肺炎的治卡氏肺囊虫肺炎的治疗和和预防防u非感染性疾病非感染性疾病药理学药理学u几乎全部从消化道吸收几乎全部从消化道吸收u口服血口服血浆浓度度2-8h 达高峰达高峰u半衰期半衰期20-30hu连续服用服用100mg/d,
3、血血浆浓度度稳定在定在2-6 g/Lu70%与血与血浆蛋白蛋白结合合u分布全身各分布全身各组织，肝、，肝、肾较高，停高，停药后后3周仍可周仍可测到到代谢u 肝肝脏u N-乙乙酰化化(无毒性无毒性)u N-羟基化基化(有毒性有毒性)u 85%以葡萄糖甘酸形式由尿排泄以葡萄糖甘酸形式由尿排泄,10%从胆从胆汁排泄汁排泄,单次口服次口服,24h排泄排泄50%(丙磺舒降低排丙磺舒降低排泄，利福平增加排泄泄，利福平增加排泄)DDS的代谢 氨苯氨苯砜 N-羟基化基化 乙乙酰化化细胞色素胞色素p450 N-乙乙酰基基转化化酶 羟胺胺 乙乙酰DDS (毒性毒性) 结合物合物 (无毒性无毒性) 尿排泄尿排泄作用
4、机理作用机理u 抗菌和抗原虫作用机理与磺胺抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药一一样，抑制二，抑制二氢叶酸的合成；叶酸的合成；u 抗炎作用机理与抗菌作用不同，目前尚不完全明抗炎作用机理与抗菌作用不同，目前尚不完全明了，了，对以嗜酸性和嗜以嗜酸性和嗜硷性浸性浸润粒粒细胞性皮病有胞性皮病有较好好的的疗效；效；干扰髓过氧物酶干扰髓过氧物酶-氢氢-卤化物介导细卤化物介导细胞毒性作用胞毒性作用 氨苯氨苯砜 歧化歧化 髓髓过氧化物氧化物酶炎症部位炎症部位 过氧化氧化 过氧化氧化氢 次次氯酸酸 嗜中性粒嗜中性粒细胞胞 阴离子阴离子 杀菌作用菌作用 组织损伤 u抑制嗜中性粒抑制嗜中性粒细胞溶胞溶酶体体酶；u稳定嗜中性
5、粒定嗜中性粒细胞溶胞溶酶体，抗氧化；体，抗氧化；u抑制嗜中性粒抑制嗜中性粒细胞的胞的趋化性。化性。皮肤科临床应用u 痤痤疮: 个案个案报告告,开放开放实验不如不如维甲酸甲酸主要用于爆主要用于爆发性痤性痤疮u 白塞氏病白塞氏病: 个案个案报告告,对溃疡和皮肤表和皮肤表现效效果明果明显,需需对照照实验证实皮肤科临床应用u 大疱性大疱性类天疱天疱疮个案个案报告；告；Mayo诊所所84例中例中6例有效，其中例有效，其中5例完全控制例完全控制18例例报告中告中8例例(44%)完全完全缓解解,6例例(33%)部分控制部分控制13例复例复发顽固性病人固性病人,DDS作作为辅助治助治疗有效控制有效控制,使激素
6、减量；使激素减量；替代用替代用药(激素禁忌症激素禁忌症,副作用等停副作用等停药)辅助治助治疗u瘢痕性瘢痕性类天疱天疱疮： 24例中例中,20例例(83.3%)部分或完全部分或完全缓解；解； 105例眼例眼类天天对照研究照研究,DDS组无效无效2%,环磷磷酰胺胺组无效无效8%,硫硫唑嘌呤呤组无效无效9%； 104例眼例眼类天天,1/3完全完全缓解不必解不必维持治持治疗,1/3部分部分缓解需解需维持治持治疗,1/3部分有效；部分有效；多数病人有效多数病人有效,作作为一一线药物物严重者重者(多器官多器官损害害)加用免疫抑制加用免疫抑制剂uEBA个案个案报告；告；儿童病例效果儿童病例效果优于成人型；于
7、成人型；与激素与激素联合合应用；用；u持久性隆起性持久性隆起性红斑斑个案个案报告；告；早期早期应用（白用（白细胞聚集期）胞聚集期）uKaposi肉瘤肉瘤v个案个案报告告对经典型有效，典型有效，对HIV相关型无效相关型无效v需需临床床对照照实验。u线状状IgA大疱性皮病大疱性皮病v成人型成人型/儿童型均有效儿童型均有效,儿童型好于成人型；儿童型好于成人型；v无效者加小无效者加小剂量激素。量激素。u红斑狼斑狼疮v 盘状和状和亚急性皮肤型：不如急性皮肤型：不如氯奎，其他奎，其他疗法无效可法无效可试用；用；v SLE荨麻疹性血管炎有麻疹性血管炎有较好好疗效；效；v 大疱性大疱性SLE为一一线药物；物；
8、v 粘膜粘膜损害和害和环状状损害效果好；害效果好；v 血小板减少有血小板减少有较好好疗效（个案效（个案报告）；告）；u足菌足菌肿病病联合抗菌素和抗真菌合抗菌素和抗真菌药有有较好好疗效；效；u脂膜炎脂膜炎小叶性脂膜炎效果好小叶性脂膜炎效果好( -1抗胰蛋白抗胰蛋白酶缺乏缺乏)u天疱天疱疮 个案个案报告，不推荐常告，不推荐常规用；用；u疱疹疱疹样天疱天疱疮 首首选(100-300mg/d),特特别对低滴度或抗低滴度或抗体阴性者体阴性者; 单用或用或联合激素或免疫抑制合激素或免疫抑制剂；uIgA天疱天疱疮首首选,可可联合用合用药；u坏坏组性性脓皮病皮病个案个案报告告,不推荐首不推荐首选；对恶性性脓皮
9、病，激素无效皮病，激素无效时可可试用；用；u复复发性多性多软骨炎骨炎个案个案报告有效告有效,由于复由于复发性和无特效性和无特效疗法法,激激素和素和DDS为首首选；u蜘蛛叮咬蜘蛛叮咬减少病情减少病情严重性和重性和组织坏死坏死,治治疗重症者重症者;u角角层下下脓疱病疱病有有较好好疗效，可用于与效，可用于与脓疱性疱性银屑病的屑病的鉴别诊断；断；u荨麻疹血管炎麻疹血管炎综合征合征多数病人有效，可多数病人有效，可试用于用于顽固性病人；固性病人；u白白细胞破碎性血管炎胞破碎性血管炎个案个案报告，需告，需对照研究；照研究；其 他u持久性多形持久性多形红斑斑uRosai-Dorfman病病u深部深部红斑狼斑狼
10、疮u特特发性白色萎性白色萎缩uSweet 综合征合征u特特发性血管水性血管水肿u嗜酸性嗜酸性脓疱性毛囊炎疱性毛囊炎(单用或用或联合激素合激素)u脱脱发性毛囊炎性毛囊炎u痒疹痒疹u持久性色素异常性持久性色素异常性红斑斑u放放线菌病菌病(联合氨丁卞霉素合氨丁卞霉素)u荨麻疹麻疹样毛囊性粘蛋白病毛囊性粘蛋白病u泛泛发性性环状肉芽状肉芽肿u色素性痒疹色素性痒疹u妊娠妊娠类天天u妊娠疱疹妊娠疱疹毒副作用毒副作用u药理学理学(剂量依量依赖性性)u过敏反敏反应u特异性体特异性体质性副作用性副作用高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症u100mg/d, 产生生15%的高的高铁血血红蛋白血症，蛋白血症，u20%以内以
11、内,无无临床意床意义；u30% 头晕,恶心心,心心动过速；速；u55% 嗜睡嗜睡,昏迷昏迷,意意识丧失；失；u70% 致命致命u毒性是由于毒性是由于DDS的的羟胺代胺代谢产物所致物所致uDDS羟胺与氧血胺与氧血红蛋白蛋白(Fe2+)反反应形成形成高高铁血血红蛋白蛋白(Fe3+)u在在G6P脱脱氢酶或谷光甘或谷光甘肽还原原酶缺乏症缺乏症容易容易发生；生；u治治疗: 静脉注射美静脉注射美蓝（1%50-100m静滴）静滴）粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症 特异性体特异性体质性的性的,原因不清原因不清,非非剂量依量依赖性；性； 1958年首例年首例报告告,疱疹疱疹样皮炎患者；皮炎患者； 1970年年报告告16
12、例美例美军士兵服用士兵服用25mg/d DDS预防防疟疾疾,死亡死亡50%； 非洲非洲应用用maloprim (乙乙嘧啶+DDS) 预防防疟疾；疾； 1986年首例麻年首例麻风病人服用病人服用DDS发生粒生粒细胞缺乏症胞缺乏症; DDS用于治用于治疗各种皮肤病各种皮肤病陆续报告告;u疱疹疱疹样皮炎病人皮炎病人发生率生率较高高,1/240-425；u免疫状免疫状态,营养状况养状况,种族有关；种族有关；u治治疗:造血生造血生长因子因子氨苯砜超敏综合症氨苯砜超敏综合症Dapsone Hypersensitivity Syndromeu Lowe 和和Smith(1949)在尼日利在尼日利亚首次首次报
13、告麻告麻风病人中用病人中用DDS治治疗23周后出周后出现发热、肝炎、肝炎、淋巴淋巴结肿大和周大和周围血中血中单核核细胞增高胞增高,临床上床上类似似单核核细胞增多症胞增多症,称称为腺腺热(glandular fever).u Allday等于等于1951年命名年命名为DDS综合征。合征。u 发生于用生于用药后后4-12周周,非非剂量依量依赖性性; DDS超敏超敏综合征在合征在DDS临床床应用初期，文用初期，文献有所献有所报告，但不多，告，但不多，1981年以后关于其年以后关于其报告日益增多，与告日益增多，与MDT推广推广应用相一致。用相一致。原因：原因： 1、应用广泛用广泛 2、认识提高提高DD
14、S综合征合征发生率生率报告告u Lowe(1951):尼日利尼日利亚 2% ;u Smith(1988):1980 -1986年年发现24例例(泰国北部泰国北部);uRichardus等等(1989):19701982年年1%, 1982 1988年年3.6%;uRoge(1994):印度印度 1.3%; u臬管蔚臬管蔚(1995):MDT前前1357例住院病人中无例住院病人中无DHS，u1986 1994年年发现24例新病人中例新病人中12.5%为DHS。u2005年年Agrawal 报告尼泊告尼泊尔Dharan Koirala 卫生生研究所研究所1998-2003年年26例例 （2%）。）
15、。 Leta等等(2002):复复习了了1956 2001年年15个麻个麻风流行国流行国家文献中的家文献中的DHS,1980年以后年以后报告告108例；例； 其中：其中：u 全型全型62例例,占占57.4%(发热、皮疹、淋巴、皮疹、淋巴结病病变和肝炎和肝炎).u 不完全型占不完全型占总数的数的42.6%。u 死亡占死亡占总数的数的12.96%。u 完全型中死亡率完全型中死亡率为9.6%。u 死亡与肝死亡与肝损伤无无统计学意学意义。 临床表现u发热:u皮疹皮疹:单核核细胞增多征胞增多征样皮疹皮疹,重症多型性重症多型性红班班,中毒中毒性表皮坏死松解症性表皮坏死松解症,病毒病毒样疹；疹；u内内脏损害
16、害:肝脾肝脾肿大、黄疸、淋巴大、黄疸、淋巴结肿大大;肺、肺、肾损害害u实验室室检查可可见转氨氨酶、转肽酶、胆、胆红素升高，血素升高，血红蛋白降低蛋白降低,白白细胞及嗜酸性粒胞及嗜酸性粒细胞增多胞增多,外周血可外周血可见异异型淋巴型淋巴细胞胞, 溶血性溶血性贫血血,血沉增快等血沉增快等。 u病程不定病程不定,可持可持续4周周尼泊尔尼泊尔26例例DHS临床表现临床表现表现表现发生数发生数%发热发热26100黄疸黄疸2180.7淋巴结肿大淋巴结肿大2180.7面色苍白面色苍白2076.9肝肿大肝肿大1973足水肿足水肿1453.8脾大脾大415.3尼泊尔26例DHS实验室检测结果检验结果检验结果人数
17、人数%白细胞增多白细胞增多1869.2淋巴细胞增多伴异型淋巴细胞增多伴异型1246,1嗜酸细胞增多嗜酸细胞增多415.4低血红蛋白低血红蛋白1246.1血沉增快血沉增快2492.3网细胞增多织网细胞增多织415.4低蛋白血症低蛋白血症1142.3低白蛋白血症低白蛋白血症934.6高血胆红素高血胆红素2284.6高谷草转氨酶高谷草转氨酶26100高谷丙转氨酶高谷丙转氨酶26100高碱性磷酸酶高碱性磷酸酶2284.6高血尿素血症高血尿素血症519.2u 该病易被病易被误诊为传染性染性单核核细胞增多症胞增多症.临床上通常将具有床上通常将具有传染性染性单核核细胞增多症表胞增多症表现的的DDS反反应称称
18、为完全性氨苯完全性氨苯砜综合征；合征；u缺乏淋巴缺乏淋巴结病病变或肝或肝损害、以及害、以及传染性染性单核核细胞增多症表胞增多症表现的的DDS反反应称不完全性氨苯称不完全性氨苯砜综合征合征.治治疗原原则u住院；住院；u停止所有治停止所有治疗药物物,包括包括DDS、RFP等等 大大剂量皮量皮质类固醇固醇,如如氢考考200mg/d,氟美松氟美松10mg/d,甲甲泼尼尼龙4060mg/d,泼尼松尼松40 60mg/d ;视病情好病情好转而逐而逐渐减量减量.一般皮一般皮损在在2-8周左右消退周左右消退,各各种参数在种参数在1 2个月恢复个月恢复.少数因肝功能衰竭而致死亡少数因肝功能衰竭而致死亡.u抗菌素
19、、抗抗菌素、抗过敏；敏；u护肝等支持肝等支持疗法；法；u对症症疗法法。副作用及监测溶血溶血100-150mg/d80%降低降低1g 10% 2g剂量依赖性剂量依赖性G6P缺陷，缺陷，全血检查：全血检查：HB,WBC,RC1/2w,x3mons, 1/3mons高铁血红蛋白高铁血红蛋白血症血症200mg/d, 10%剂量依赖性剂量依赖性 心血管疾患者；还原酶缺心血管疾患者；还原酶缺陷者陷者粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症1/240-425特异性，非剂量依赖性特异性，非剂量依赖性全血检查：全血检查：4-10ws,如如WBC4000，停药停药氨苯砜综合症氨苯砜综合症非剂量依赖性，非剂量依赖性，4-12W密切
20、观察？密切观察？周围神经病周围神经病/精精神病神病100mg/d, 很少很少定期检查，发现异常，停定期检查，发现异常，停药，转诊药，转诊其他问题其他问题u哺乳和孕哺乳和孕妇:危危险性很小性很小,但最好用于必要但最好用于必要时;u增加增加DDS耐受性耐受性;u西米替丁西米替丁Cimetidine, 降低降低DDS氧化成氧化成羟胺胺;u抗氧化抗氧化剂:Vit C, Vit E (有待有待验证)药物交叉反应药物交叉反应u三甲氧三甲氧苄二氨二氨嘧啶:增加增加DDS血血浓度和副作用度和副作用;u利福平利福平: 增加肝增加肝细胞色素胞色素酶含量含量,增加排泄增加排泄u乙乙嘧啶: 增加分布容量增加分布容量,降低血清降低血清浓度度u丙磺舒丙磺舒: 减少尿排泄减少尿排泄,增加血增加血浆浓度度u西米替丁西米替丁:抑制毒性抑制毒性羟胺代胺代谢产物物,增加治增加治疗/毒性比毒性比.
