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1、药品临床试验设计与评价药品临床试验设计与评价临床试验（ClinicalTrial）的定义（药品临床管理规范GCP)任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统研究，以证实或揭示试验用药的作用，不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。药品临床试验设计与评价研究的范围l新药临床评价l老药再评价l新的临床用药方案研究药品临床试验设计与评价新药临床研究要求l临床试验：分、期（1、2类新药）l随机对照试验：（3、4类新药）l生物等效性试验：（5类新药、仿制药）药品临床试验设计与评价临床试验分期试验目的 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供
2、依据 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 为期临床试验研究设计和给药方案提供依据药品临床试验设计与评价 进一步验证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，为药物注册申请获得批准提供充分的依据 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段 以、 期临床试验方案最具代表性药品临床试验设计与评价药品临床试验前的准备与必要条件l完成临床前研究，对被试新药的有效性和安全性提完成临床前研究，对被试新药的有效性和安全性提供充分资料并经国家食品药品监督管理局审批同意临供充分资料并经国家食品药品监督管理局审批同意临床试验。床试验。l必须在国家确认的临床研究机构进行，研究者要具必须在国家确
3、认的临床研究机构进行，研究者要具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力、并经备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力、并经培训。培训。l具有完整的、详细的临床研究计划。具有完整的、详细的临床研究计划。l申办者准备和提供临床试验用药品，并应符合药申办者准备和提供临床试验用药品，并应符合药品生产质量管理规范。品生产质量管理规范。l经医学伦理委员会批准及受试者经医学伦理委员会批准及受试者签署知情同意书药品临床试验设计与评价目的保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠。保护受试者的权益并保障其安全性。药品临床试验设计与评价临床试验设计四性原则 代表性（Representativeness): 受试对象
4、应按统计学中的样本抽样应符合总体规律。l重复性(Replication):能重复验证，试验结果可靠。l随机性（Randomization): 试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。l合理性（Rationality): 试验设计既要符合专业和统计学要求，又要切实可行。 药品临床试验设计与评价临床试验设计的几个重要问题药品临床试验设计与评价一、目标适应症的选择与确定目标适应症（样本抽样）必须符合总体规律（该药品的主要药理作用特点及病情轻重）例：广谱抗菌药呼吸、泌尿系统感染口服药：轻、中度静滴药：中、重度降压药：原发性高血压（轻、中度）药品临床试验设计与评价二、试验设计方法平行试验交叉试
5、验配对试验双盲单盲开放随机化方法单中心多中心药品临床试验设计与评价平行试验试验组干预1结果1病人对照组干预2结果2 随机药品临床试验设计与评价交叉设计一组A药A药随机二组B药B药药品临床试验设计与评价配对试验异体配对：年龄、性别、分期、分类等“门当户对”。自身配对：时间先后配对部位左右配对药品临床试验设计与评价常用的药品临床试验设计平行、随机、双（单）盲、对照多中心临床试验药品临床试验设计与评价三、随机化分组l目的： 排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素。l方法： 随机数字表，计算机产生随机数字表。 分层分段均衡随机法药品临床试验设计与评价分层分段均衡随机的样例分层均衡分段随机（每6例为
6、一段，以下号码是就诊序号）病情性别区号123456789101112131415161718192021222324轻男1-AABABB，AABBBA，ABBBAA，BBABAA症女2-BAABBA，BABAAB，ABBAAB，AABBBA重男3-AABBAB，ABBABA，BBABAA，BAABBA症女4-ABBABA，BBAAAB，BABAAB，ABAABB分层应注意对预后有影响的因素药品临床试验设计与评价四、对照组设置阳性对照剂安慰剂对照剂制剂特点已知有效药无活性物质（乳糖）目的避免因检查或判排除非药物引起的断指标不敏感效应（精神因素、病情造成假阴性变动）避免假阳性用途急性、慢性试验适于
7、慢性（特别疼痛）或药效较弱或疗效不确切的药物药品临床试验设计与评价阳性对照药的选择l已在国内上市销售的药品l药理作用及其机制与受试药相同或相似者l药品应为该药的主导产品l一类新药最好以当前公认的疗效确切，安全性好的代表药为对照。目的：保证成功地建立对治疗效果的推论药品临床试验设计与评价五、盲法及其选择不盲：开放性试验，受试者和研究者均知道分组情况。单盲：受试者或研究者一方被盲（常为受试者）。双盲：受试者和研究者均不知道分组情况。三盲：在双盲基础上，数据分析人员也不知道分组情况，全部资料统计分析结束后再揭盲。双盲双模拟法.药品临床试验设计与评价六、多中心研究目的：避免中心特异性，结果更具有人群普
8、遍性1.试验方案由各中心的主要参加者制定。2.各中心同期进行试验。3.各中心样本数应符合统计学要求。4.相同程序管理药品等。5.建立标准化的评价方法。药品临床试验设计与评价6.同一方案培训研究者。7.制定统一的质量控制标准和标准操作规程 （SOP）8.数据资料应集中管理与分析。9.保证各中心研究者遵从试验方案。10.加强监查员职能。11.试验中召开中期会议。12.起草总结报告。药品临床试验设计与评价多中心研究统计学指导原则l各中心试验组和对照组病例数的比例应与总样本的比例相同。l当主要指标可能受影响时，必要时需要进行一致性检验。l中心效应：CMH方法。药品临床试验设计与评价试验方案（Proto
9、col）研究者与申办者共同商定(主要项目及设计要求)药品临床试验设计与评价一、研究目的：l临床试验包括广泛的研究内容，一个随机对照试验研究仅能解决1-2个主要问题。l不同类新药的不同期试验研究的目的不同。l必须明确本次临床试验要解决的问题，研究结束时能对问题作出回答。药品临床试验设计与评价二、试验设计：1.适应症：选择及确认目标适应症适应症常选2-3种。药品临床试验设计与评价2.受试者选择（1）、入选标准：在、期试验中，目标适应症患者。诊断标准：专业学科公认的（会议决议、教材等）诊断标准，药品临床研究指导原则。“金标准”方法药品临床试验设计与评价（2）排除标准： 主要是干扰药物反应的机体因素及
10、环境因素l机体因素：生理（体质、年龄、性别等） 病理因素（消化道、心血管 系统及肝肾功能障碍等）、 遗传因素。l环境因素：药物相互作用、吸烟等。目的： 排除影响研究药物疗效和安全性评估的因素。药品临床试验设计与评价（3）退出标准l从医学角度考虑受试者有必要终止试验。（重要器官功能异常、过敏反应、病情加重、不良反应等）。l受试者要求停止参加试验（自愿原则）。药品临床试验设计与评价3.剔除标准l不符合“入选标准”的受试者l未用药或用药极少（如10%）退出者，l剔除病例不列入疗效分析中，因药品不良反应而退出者应纳入不良反应的分析中。药品临床试验设计与评价4.试验方法：（分组方法）。5.病例数：治疗组
11、、对照组（按统计学要求、国家有关规定）。6.对照药选择及理由。7.药品来源。受试药物：来源、规格、批号、保存条件药品临床试验设计与评价8.给药方案l根据期及期临床研究结果，确定药物给药途径、剂量及疗程。l给药途径对照药及试验药一致（2类新药除外）。l需要基础治疗者，对照组与试验组基础治疗方案必需一致（如抗癌药、辅助治疗药等）。药品临床试验设计与评价9.观察项目及指标l主要观察指标与试验目的直接相关。l次要观察指标l复合观察指标l全局评价指标l替代指标主要指标无法直接测量， 用于间接反映临床效果的观察指标。药品临床试验设计与评价选择检查项目的原则l关联性：与试验目的一致。l普遍性：能观察所有受试
12、者的变化。l真实性：能无偏地反映各种现象， 而且灵敏。l依从性：受试者和医务人员乐意接受。药品临床试验设计与评价10.疗效判断标准具有临床意义的疗效分析标准l药品临床研究指导原则l公认 国际 国内药品临床试验设计与评价不良事件与药物不良反应不良事件：试验过程中，出现任何有害或非期望的反应，不一定与研究药品有关，但要及时记录、处理，严重者应向有关部门反映。药品临床试验设计与评价药品不良反应的判断与确认l根据国家药品不良反应监测中心制定的判断标准（5项问题）进行分析、判断。l肯定、很可能和可能三级、可列入不良反应统计。药品临床试验设计与评价11.试验资料的统计分析：试验前由统计学专业人员拟定，并与
13、主要研究者商定内容：统计分析集、统计分析方法等。药品临床试验设计与评价lITT（intent-to-treat）分析 对所有经随机分组进入研究并开始进行治疗的病例进行分析评价总效果。 lPP(per-protocol)分析（符合方案集） 只对依从性好，基本完成治疗计划的病例进行分析。 评价“治疗”的效能药品临床试验设计与评价比较的类型l优效性（superiority）检验 试验药对照药 l等效性（equivalence）检验 试验药对照药 l非劣效性(non-inferiority)检验 试验药对照药药品临床试验设计与评价常用统计方法计量资料配对t检验：自身配对的量反应团体t检验：两组间量的反应差异计数资料无等级关系x（22）法，x（RC）法有等级关系Ridit法，等级序值法等。药品临床试验设计与评价药品临床试验设计与评价
