口服药物的吸收ppt课件

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1、第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收Contents口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计3影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素2口服药物吸收的研究方法与技术口服药物吸收的研究方法与技术4药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收12第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质二、药物转运机制二、药物转运机制三、药物转运器三、药物转运器四、胃肠道的结构与功能四、胃肠道的结构与功能3第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收p膜膜转转运运（membrane membrane transporttr

2、ansport）: :物物质质通通过过生生物物膜膜（或或细细胞胞膜膜）的的现现象象。是是重重要要的的生命现象之一。生命现象之一。p吸吸收收主主要要发发生生在在消消化化道道（如如胃胃、小小肠肠、大大肠肠、直直肠肠）、黏黏膜膜（如如肺肺泡泡、口口腔腔黏黏膜膜、鼻鼻粘粘膜膜、角膜）和皮肤等部位的上皮细胞膜。角膜）和皮肤等部位的上皮细胞膜。p胃胃肠肠道道吸吸收收是是药药物物透透过过胃胃肠肠道道上上皮皮细细胞胞后后进进入入血血流流，随随体体循循环环系系统统分分布布到到各各组组织织器器官官而而发发挥挥疗疗效效。口口服服给给药药的的胃胃肠肠道道吸吸收收是是产产生生药药物疗效的重要前提。物疗效的重要前提。4一

3、、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质p生生物物膜膜: :细细胞胞外外表表面面的的质质膜膜与与各各种种细细胞胞器器的的亚亚细细胞胞膜膜的的统统称称。它它不不仅仅把把细细胞胞内内容容物物和和细细胞胞周周围围环环境境分分隔隔开开来来，也也是是细细胞胞与与外外界界进进行行物质交换的门户。物质交换的门户。（一）生物膜结构（一）生物膜结构1.生物膜的概念生物膜的概念5细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。细胞膜的结构形态多种多样，取决于膜中物质分子细胞膜的结构形态多种多样，取决于

4、膜中物质分子的排列形式。的排列形式。2.生物膜的组成生物膜的组成6液态镶嵌液态镶嵌模型模型经典模型经典模型1935年提出年提出脂脂质质双双分分子子构构成成基基本本骨骨架架，脂脂质质层层两两侧侧分分布膜蛋白布膜蛋白带电荷的小孔带电荷的小孔特殊载体和酶特殊载体和酶1972年提出年提出强调了膜的强调了膜的流动性和不流动性和不对称性对称性1975年提出年提出进一步解释进一步解释了膜的流动了膜的流动性和完整性性和完整性晶格镶嵌晶格镶嵌模型模型3.生物膜的结构生物膜的结构7上上皮皮细细胞胞膜膜液液态态镶镶嵌嵌模模型型示示意意图图8（二）生物膜性质（二）生物膜性质1.流动性流动性构构成成膜膜的的脂脂质质分分

5、子子层层是是液液态态的的，具具有有流流动动性性；膜蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。膜蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。2.不对称性不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。3.半透性半透性膜膜结结构构具具有有半半透透性性，某某些些药药物物能能够够顺顺利利通通过过，另一些药物则不能通过。另一些药物则不能通过。9（三）膜转运途径（三）膜转运途径1.细胞通道转运细胞通道转运（transcellular pathway）- -药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。而被吸收的过程。- -脂溶性

6、药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。数药物吸收的主要途径。2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运（paracellular pathway）- -一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。的过程。- -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。1011二、药物转运机制二、药物转运机制转运机制转运机制转运形式转运形式被动转运被动转运单纯扩散单纯扩散膜孔转运膜孔转运载体媒介转运载体媒介转运促进扩散促进扩散主动转运主动转运膜动转运膜动转运胞

7、饮作用胞饮作用吞噬作用吞噬作用12（一）被动转运（一）被动转运（passive transport）1.概概念念：是是指指存存在在于于膜膜两两侧侧的的药药物物顺顺浓浓度度梯梯度度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。2.影影响响因因素素：药药物物透透膜膜的的运运行行方方向向和和通通量量不不仅仅取取决决于于膜膜两两侧侧的的浓浓度度梯梯度度、电电位位梯梯度度和和渗渗透透压压梯梯度度，也也与与膜膜对对该该药药的的屏屏障障作作用用有有关关。药药物物的的渗透性决定了药物的吸收能力。渗透性决定了药物的吸收能力。3.分类：分类：分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。分为单纯

8、扩散和膜孔转运两种形式。13p概概念念：是是指指药药物物的的跨跨膜膜转转运运受受膜膜两两侧侧浓浓度度差差限限制制的的过过程程。属属于于一一级级速速率率过过程。程。p非非解解离离型型的的脂脂溶溶性性药药物物可可溶溶于于液液态态脂脂质膜中，容易透过生物膜。质膜中，容易透过生物膜。p绝绝大大多多数数有有机机弱弱酸酸或或有有机机弱弱碱碱药药物物在在消化道内的吸收都服从该机制。消化道内的吸收都服从该机制。（1）单纯扩散（）单纯扩散（simple diffusion）14p在在胃胃肠肠道道上上皮皮细细胞胞膜膜上上有有约约0.4-0.8nm0.4-0.8nm大大小小的的微微孔孔，这这些些贯贯穿穿细细胞胞膜膜

9、且且充充满满水水的的微微孔孔是是水水溶性小分子药物溶性小分子药物的吸收途径。的吸收途径。p影影响响因因素素：小小分分子子药药物物有有利利于于通通过过，如如水水、乙乙醇醇、尿尿素素、糖糖类类等等；膜膜孔孔内内含含有有带带正正电电的的蛋蛋白白质质或或吸吸附附有有阳阳离离子子，因因此此阴阴离离子子药药物物易易于通过。于通过。p药物的肾排泄和药物进入肝脏服从此机制。药物的肾排泄和药物进入肝脏服从此机制。（2）膜孔转运（）膜孔转运（membrane pore transport）154. 被动转运的特点被动转运的特点（1 1）顺浓度梯度（高）顺浓度梯度（高低）；低）；（2 2）不需载体，膜对药物无特殊选

10、择性；）不需载体，膜对药物无特殊选择性；（3 3）不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，）不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关， 不受细胞代谢抑制剂的影响；不受细胞代谢抑制剂的影响；（4 4）不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。）不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。16（ 二二 ） 载载 体体 媒媒 介介 转转 运运（ carrier-mediated transport）1.概概念念：借借助助生生物物膜膜上上的的载载体体蛋蛋白白作作用用，使使药药物物透过生物膜而被吸收的过程。透过生物膜而被吸收的过程。2.分类：分类：分为促进扩散和主动转运两种形式。分为促进扩散和主动转运两种形式。17概概

11、念念：是是指指某某些些物物质质在在细细胞胞膜膜载载体体的的帮帮助助下下，由由膜膜高高浓浓度度侧侧向向低低浓浓度度侧侧扩扩散散的的过过程程，又又称称易化扩散。易化扩散。载体蛋白的分类：载体蛋白的分类：p离离子子载载体体：是是疏疏水水性性的的小小分分子子，可可溶溶于于双双脂脂层层，能能提高所转运离子的通透率。提高所转运离子的通透率。p通通道道蛋蛋白白：是是横横跨跨细细胞胞膜膜的的亲亲水水性性通通道道，允允许许适适当当大大小小的的离离子子顺顺浓浓度度梯梯度度通通过过。具具有有离离子子选选择择性性，可可分分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。（1）促进扩散（）促进扩

12、散（facilitated diffusion）18促进扩散的特点：促进扩散的特点：p顺浓度梯度；顺浓度梯度；p不消耗能量；不消耗能量；p速度比单纯扩散快、效率高；速度比单纯扩散快、效率高；p在在一一定定限限度度内内转转运运速速率率同同物物质质浓浓度度成成正正比比，如如果果超超过过一一定定限限度度，浓浓度度再再增增加加，转转运运与与不不再再增增加加，因为膜上载体蛋白的结合位点已达饱和；因为膜上载体蛋白的结合位点已达饱和；p结构类似物会产生竞争作用。结构类似物会产生竞争作用。19研研究究表表明明，在在小小肠肠上上皮皮细细胞胞、脂脂肪肪细细胞胞、血血脑脑屏屏障障血血液液侧侧的的细细胞胞膜膜中中，氨

13、氨基基酸酸、D-D-葡葡萄萄糖糖、D-D-木木糖糖、季季胺胺盐盐类类药药物物的的转转运运属属于于促促进进扩散。扩散。20概概念念：借借助助载载体体或或酶酶促促系系统统的的作作用用，药药物物从从膜低浓度侧向高浓度侧的转运过程。膜低浓度侧向高浓度侧的转运过程。分类分类pATP驱动泵驱动泵p协同转运协同转运（2）主动转运（）主动转运（active transport）21p以以ATP水水解解释释放放的的能能量量为为能能源源进进行行主主动动转转运运的的载载体体蛋蛋白白家家族族称称为为ATP驱驱动动泵泵。目目前前研研究究较多的是离子泵。较多的是离子泵。p生生物物体体内内的的一一些些必必需需物物质质如如K

14、+、Na+、I-、单单糖糖、氨氨基基酸酸、水水溶溶性性维维生生素素以以及及一一些些有有机机弱弱酸酸、弱弱碱碱等等弱弱电电解解质质的的离离子子型型都都是是在在机机体体ATP驱驱动动泵泵的的作作用用下下，以以主主动动转转运运方方式式通通过过生物膜的。生物膜的。ATPATP驱动泵驱动泵22p是是指指一一种种物物质质的的转转运运依依赖赖第第二二种种物物质质的的同同时时或或后后继继进进行行的的转转运运方方式式。它它们们依依赖赖另另一一种种物物质质的的电电化化学学梯梯度度所所贮贮存存的的能能量量对对物物质质进进行行主主动动转转运运，而而维维持持这这种种电电化化学学势势是是钠钠钾钾泵泵或或质质子泵。子泵。p

15、分为同向协同与反向协同。分为同向协同与反向协同。p葡葡萄萄糖糖和和氨氨基基酸酸在在小小肠肠黏黏膜膜上上皮皮的的吸吸收收、葡葡萄萄糖糖和和氨氨基基酸酸在在肾肾小小管管上上皮皮被被重重吸吸收收的的过过程程属于协同转运。属于协同转运。协同转运协同转运23主动转运的特点：主动转运的特点：p逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；p需需要要消消耗耗机机体体能能量量，能能量量来来源源主主要要由由细细胞胞代代谢谢产产生生的的ATPATP提供；提供； p需要载体参与需要载体参与, ,载体物质通常与药物有高度的选择性；载体物质通常与药物有高度的选择性；p转运速率及转运量与载体的量及活性有关，有饱和现象；转运速率及转运量

16、与载体的量及活性有关，有饱和现象；p结构类似物能产生竞争性抑制作用；结构类似物能产生竞争性抑制作用；p受代谢抑制剂的影响；受代谢抑制剂的影响；p有结构特异性和部位特异性。有结构特异性和部位特异性。24（三）膜动转运（三）膜动转运（membrane mobile transport）1.概概念念：是是指指通通过过细细胞胞膜膜的的主主动动变变形形将将药药物物摄摄入入细细胞胞内内（胞胞饮饮和和吞吞噬噬）或或从从细细胞胞内内释释放放到到细细胞胞外（胞吐）的转运过程。外（胞吐）的转运过程。2.分类：分类：按转运方向：按转运方向：入胞作用（入胞作用（endocytosisendocytosis）出胞作用（

17、出胞作用（exocytosisexocytosis）25（1）入胞作用）入胞作用形成药物的吸收，对蛋白质、多肽类、脂溶形成药物的吸收，对蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、三酰甘油和重金属等。但对一般性维生素、三酰甘油和重金属等。但对一般药物吸收的意义不大。药物吸收的意义不大。按摄取的物质的状态可分为：按摄取的物质的状态可分为：胞饮作用胞饮作用（pinocytosispinocytosis）：摄取的物质为溶解物或液体：摄取的物质为溶解物或液体吞噬作用吞噬作用（phagocytosisphagocytosis）：摄取的物质为大分子或颗粒状物：摄取的物质为大分子或颗粒状物26胞饮作用胞饮作用过程：药物借

18、助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲过程：药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲和力而附着于细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入和力而附着于细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入细胞内而形成小泡，包裹药物的小泡逐渐与细胞细胞内而形成小泡，包裹药物的小泡逐渐与细胞表面断离，进入细胞内，完成转运过程。表面断离，进入细胞内，完成转运过程。吞噬作用吞噬作用27（2）出胞作用）出胞作用2829药物转运机制总结药物转运机制总结p药药物物的的转转运运机机制制是是一一个个非非常常复复杂杂的的过过程程，药药物物以以何何种种机机制制转转运运吸吸收收与与药药物物性性质质和和吸吸收收部部位位生生理理特征等密切相关。特征等密切相关。p某某一

19、一种种药药物物可可以以一一种种特特定定的的转转运运机机制制吸吸收收，也也可以多种形式进行。可以多种形式进行。30转运机制转运机制转运形式转运形式载体载体机体能量机体能量 膜变形膜变形被动转运被动转运单纯扩散单纯扩散无（被动）无（被动）不需要不需要无无膜孔转运膜孔转运无（被动）无（被动）不需要不需要无无载体媒介载体媒介转运转运促进扩散促进扩散有（主动）有（主动）不需要不需要无无主动转运主动转运有（主动）有（主动）需要需要无无膜动转运膜动转运胞饮作用胞饮作用无（主动）无（主动）需要需要有有吞噬作用吞噬作用无（主动）无（主动）需要需要有有药物膜转运机制及特点药物膜转运机制及特点大多数药物往往以单纯扩

20、散的被动吸收形式为主。大多数药物往往以单纯扩散的被动吸收形式为主。311.概概念念：具具有有特特定定功功能能的的一一类类转转运运蛋蛋白白称称为为转转运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运体。运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运体。2.分类：分类：（1）药药物物内内流流转转运运器器：可可转转运运底底物物进进入入细细胞胞，增增加加细细胞胞内内底底物物浓浓度度。如如：核核苷苷类类、肽肽类类、氨氨基基酸酸、葡葡萄萄糖糖、有有机机离离子子、维维生生素素、胆胆酸酸及及脂脂肪肪酸酸等等转转运运器。器。（2）药药物物外外排排转转运运器器：依依赖赖ATP分分解解释释放放的的能能量量，将将底底物物逆逆向向泵泵出出细

21、细胞胞，降降低低底底物物在在细细胞胞内内的的浓浓度度。如如：P-糖糖蛋蛋白白、多多药药耐耐药药相相关关蛋蛋白白、乳乳腺腺癌癌耐耐药药蛋蛋白等。白等。三、药物转运器三、药物转运器利用药物内流转运器提高药物的口服生物利用药物内流转运器提高药物的口服生物利用度以及设计以这些转运器为靶点的新利用度以及设计以这些转运器为靶点的新结构药物已成为药物传递系统和新药研究结构药物已成为药物传递系统和新药研究热点。热点。32p胃胃肠肠道道是是口口服服药药物物的的必必经经通通道道，由由胃胃、小小肠肠、大大肠三部分组成。肠三部分组成。p右右图图为为人人体体胃胃肠肠道解剖图：道解剖图：四、胃肠道的结构与功能四、胃肠道的

22、结构与功能33（一）胃（一）胃胃为消化道最膨大的部分，控制内容物向肠管转运。胃为消化道最膨大的部分，控制内容物向肠管转运。成成人人每每天天分分泌泌约约2L胃胃液液。胃胃液液含含有有以以蛋蛋白白酶酶为为主主的的酶酶类和类和0.4%-0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。 胃胃上上皮皮细细胞胞的的表表面面覆覆盖盖着着一一层层1.01.5mm厚厚的的黏黏液液层层，主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。口口服服的的药药物物在在胃胃内内的的停停留留过过程程中中大大部部分分崩崩解解、分分散散和和溶解。溶解。胃胃黏黏

23、膜膜表表面面虽虽然然有有许许多多皱皱襞襞，但但由由于于缺缺乏乏绒绒毛毛，吸吸收收面面积积有有限限，除除一一些些弱弱酸酸性性药药物物有有较较好好吸吸收收外外，大大多多数数药物吸收较差。药物吸收较差。34（二）小肠（二）小肠小小肠肠由由十十二二指指肠肠、空空肠肠和和回回肠肠组组成成，全全长长约约2-3m。十十二二指指肠肠与与胃胃相相连连，胆胆管管和和胰胰腺腺管管开开口口于于此此，排排出出胆胆汁汁和和胰胰液液，帮帮助助消消化化和和中中和和部部分分胃胃酸酸使消化液使消化液pH升高。升高。小小肠肠液液的的pH约约57.5，是是弱弱碱碱性性药药物物吸吸收收的的最最佳环境。佳环境。小小肠肠是是药药物物的的主

24、主要要吸吸收收部部位位，也也是是药药物物主主动动转运吸收的特异性部位。转运吸收的特异性部位。35小肠绒毛小肠绒毛小小肠肠黏黏膜膜面面上上分分布布有有许许多多环环状状皱皱襞襞，并并拥拥有有大大量量指指状状突突起起的的绒绒毛毛，是是小小肠肠黏黏膜膜表表面面的的基基本本组组成成部部分分，是是物物质质吸吸收的部位。收的部位。36微微绒绒毛毛是是药药物物吸吸收收过过程程进进行行的的区区域域。相相邻邻细细胞胞之之间间充充满满间间隙隙液液，其其细细胞胞顶顶侧侧膜膜处处相相连连，构构成成紧紧密密结结合合，这这是是细细胞胞旁旁路路通通道道的的转转运运屏障。屏障。小肠微绒毛小肠微绒毛37小肠表面积增加机制及推测值

25、小肠表面积增加机制及推测值38（三）大肠（三）大肠大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大大肠肠有有效效吸吸收收表表面面积积比比小小肠肠小小的的多多，药药物物吸吸收收也也比比小小肠肠差差。除除直直肠肠给给药药和和结结肠肠定定位位给给药药外外，只只有有一一些些吸吸收收很很慢慢的的药药物物，在在通通过过胃胃与与小小肠肠未未被被吸吸收收时，才呈现药物吸收功能。时，才呈现药物吸收功能。结结肠肠是是特特殊殊的的给给药药部部位位，是是治治疗疗结结肠肠疾疾病病的的作作用用部部位位，多多肽肽类类药药物物可可以以结结肠肠作作为为口口服服的的吸吸收收部部位位。在在结结肠肠中中分分泌泌液液量量少少

26、，因因而而药药物物释释放放后后可可得得较较高高的浓度梯度，有利于药物的吸收。的浓度梯度，有利于药物的吸收。39第二节第二节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素一、生理因素一、生理因素二、药物因素二、药物因素三、剂型与制剂因素三、剂型与制剂因素40一、生理因素一、生理因素（一）消化系统因素（一）消化系统因素（二）循环系统因素（二）循环系统因素（三）疾病因素（三）疾病因素41（一）消化系统因素（一）消化系统因素 1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质消消化化道道中中不不同同的的pH环环境境决决定定弱弱酸酸性性和和弱弱碱碱性性物物质质的的解解离离状状态态，分分子子型型药药物物比比离离子子型型药药

27、物物易易于于吸吸收收；胃胃肠肠道中酸、碱性环境可能对某些药物的稳定性产生影响。道中酸、碱性环境可能对某些药物的稳定性产生影响。胃胃液液的的pH呈呈酸酸性性，有有利利于于弱弱酸酸性性药药物物的的吸吸收收，胃胃液液的的表表面面张张力力较较低低，有有利利于于湿湿润润药药物物粒粒子子及及水水化化片片剂剂的的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。小小肠肠较较高高的的pH环环境境是是弱弱碱碱性性药药物物最最佳佳的的吸吸收收部部位位。小小肠肠液液分分泌泌后后，又又很很快快的的被被绒绒毛毛重重吸吸收收，这这种种液液体体的的交流为小肠内物质的吸收起到媒介作用。交流为小肠内物质的吸收

28、起到媒介作用。主主动动转转运运的的药药物物是是在在特特定定部部位位受受载载体体或或酶酶系系统统作作用用吸吸收，不受消化道收，不受消化道pH变化影响。变化影响。（1）pH42（2）胃胃蛋蛋白白酶酶、胰胰酶酶等等能能分分解解多多肽肽及及蛋蛋白白质质物物质质，故多肽与蛋白质药物口服易分解。故多肽与蛋白质药物口服易分解。（3）胆胆酸酸盐盐是是一一种种表表面面活活性性剂剂，能能增增加加难难溶溶性性药药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。（4）黏黏液液中中的的粘粘蛋蛋白白可可能能与与药药物物产产生生结结合合而而干干扰扰药物的吸收。药物的吸收。43概概念念：胃

29、胃内内容容物物从从胃胃幽幽门门排排入入十十二二指指肠肠的的过程。过程。胃胃本本身身的的运运动动方方式式有有两两种种，一一种种是是全全胃胃性性的的慢慢紧紧张张性性收收缩缩，另另一一种种是是以以波波形形向向前前推推进进的的蠕蠕动动。胃胃蠕蠕动动可可使使药药物物与与食食物物充充分分混混合合，同同时时有有分分散散和和搅搅拌拌作作用用，使使与与胃胃粘粘膜膜充充分分接接触触，有有利利于于胃胃中中药药物物的的吸吸收收，同同时时将内容物向十二指肠方向推进。将内容物向十二指肠方向推进。2. 胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率（1）胃排空）胃排空（gastric emptying）44胃排空的快慢用胃空速率来描述。

30、胃排空的快慢用胃空速率来描述。胃胃排排空空按按照照一一级级速速率率过过程程进进行行，可可用用胃胃空空速速率常数或胃空半衰期来表达，服从下式：率常数或胃空半衰期来表达，服从下式：（2）胃空速率）胃空速率（gastric emptying rate）Vt ：t时间胃内容物体积时间胃内容物体积V0 ：初初始始时时胃胃内内容容物物体体积积Kem ：胃空速率常数：胃空速率常数45胃空速率减慢时胃空速率减慢时 药药物物在在胃胃中中停停留留时时间间延延长长，与与胃胃粘粘膜膜接接触触机机会会和和面面积积增增大大，主主要要在在胃胃中中吸吸收收的的弱弱酸酸性性药药物吸收会增加。物吸收会增加。对对于于一一些些会会被

31、被胃胃酸酸或或酶酶降降解解的的药药物物，胃胃排排空空迟缓将增加药物的降解程度。迟缓将增加药物的降解程度。46胃空速率增加时胃空速率增加时大大多多数数药药物物达达到到小小肠肠部部位位所所需需的的时时间间缩缩短短，有有利利于于药药物物吸吸收收，产产生生药药效效时时间间也也加加快快。特特别别对对于于需需立立即即产产生生作作用用的的药药物物（如如止止泻泻药药），胃胃空空速速率率会会影影响响药药效的及时发挥。效的及时发挥。少少数数在在特特定定部部位位吸吸收收的的药药物物，胃胃空空速速率率大大，吸吸收收反反而而差差。如如维维生生素素B2在在十十二二指指肠肠主主动动吸吸收收，胃胃排排空空速速度度快快时时，大

32、大量量的的维维生生素素B2同同时时到到达达吸吸收收部部位位，吸吸收收达达到到饱饱和和，因因而而只只有有小小部部分分药药物物被被吸吸收收。若若饭饭后后服服用用，维维生生素素B2连连续续不不断断缓缓慢慢地地通通过过十十二二指指肠肠，主主动动转运不会产生饱和，使吸收增多。转运不会产生饱和，使吸收增多。47影响胃空速率的因素影响胃空速率的因素胃胃内内容容物物体体积积：胃胃内内容容物物体体积积增增大大，胃胃空空速速率率先先增增加加后后减慢；减慢；食物的理化性质：稀的食物快于稠的、液体快于固体；食物的理化性质：稀的食物快于稠的、液体快于固体；胃胃内内容容物物的的黏黏度度、渗渗透透压压：低低粘粘度度、低低渗

33、渗透透压压的的胃胃内内容容物，一般胃空速率较大；物，一般胃空速率较大；食物的组成：糖类食物的组成：糖类蛋白质蛋白质脂肪；脂肪；药药物物的的影影响响：服服用用某某些些药药物物如如抗抗胆胆碱碱药药、抗抗组组胺胺药药、止止痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降；痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降；其他因素：卧位、精神因素等其他因素：卧位、精神因素等48思考：思考：对对于于主主要要在在小小肠肠吸吸收收的的药药物物，服服药药时时多饮水是否有利于吸收？多饮水是否有利于吸收？ 1.胃胃内内容容物物体体积积增增大大、渗渗透透压压降降低低，加加快快了了胃排空速度；胃排空速度； 2.进进入入小小肠肠后后药药物物的的稀稀溶

34、溶液液可可与与肠肠壁壁充充分分接接触，也有利于药物的吸收。触，也有利于药物的吸收。服药时饮用大量水有利于药物的吸收服药时饮用大量水有利于药物的吸收原因：原因：49小小肠肠的的固固有有运运动动有有节节律律性性分分节节运运动动、蠕蠕动动运运动动和和黏黏膜膜与与绒绒毛毛的的运运动动三三种种。肠肠的的固固有有运运动动可可促促进进固固体体制制剂剂进进一一步步崩崩解解、分分散散，使使之之与与肠肠分分泌泌液液充充分分混混合合，增增加加了了药药物物与与肠肠表表面面上上皮皮的的接接触触面面积积，有有利于难溶性药物的吸收。利于难溶性药物的吸收。影影响响肠肠内内运运行行的的因因素素：药药物物（如如阿阿托托品品、丙丙

35、胺胺太太林林等等能能减减慢慢胃胃空空速速率率与与肠肠内内容容物物的的运运行行速速率率）、生生理理因因素素（如如肠肠内内运运行行速速度度随随消消化化液液分分泌泌的的减减少少而而减减慢慢、妊妊娠娠期期间间运运行行速速度度也也降降低低）、病病理理因因素素（如如痢痢疾疾、低低血血糖糖时肠内运行速度增加时肠内运行速度增加）。）。3.肠内运行肠内运行50原因：原因：食物可改变胃空速率；食物可改变胃空速率；食食物物能能消消耗耗胃胃肠肠内内水水分分，使使胃胃肠肠黏黏液液减减少少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；食食物物的的存存在在还还可可增增加加胃胃肠肠道道内内容容物物的的粘粘

36、度度，使药物的扩散速度减慢。使药物的扩散速度减慢。（1）延缓或减少药物的吸收）延缓或减少药物的吸收4.食物的影响食物的影响51脂脂肪肪类类药药物物具具有有促促进进胆胆汁汁分分泌泌的的作作用用，增增加加了了难难溶性药物的溶解度而促进其吸收。溶性药物的溶解度而促进其吸收。食食物物降降低低胃胃排排空空可可延延长长溶溶出出较较慢慢的的药药物物在在胃胃内内滞滞留，增加药物胃吸收，但减慢其肠内吸收。留，增加药物胃吸收，但减慢其肠内吸收。由由于于进进食食后后组组织织器器官官的的血血流流量量增增加加，药药物物的的生生物物利用度增大。利用度增大。（2）促进药物的吸收）促进药物的吸收52消消化化道道黏黏膜膜内内存

37、存在在着着各各种种消消化化酶酶和和肠肠道道菌菌丛丛产产生生的的酶酶，能能使使药药物物尚尚未未被被吸吸收收就就发发生生代代谢谢反反应应而而失失去去活活性性，对对药药物物疗疗效效有有一一定定的的甚甚至很大的影响。至很大的影响。5.胃肠道代谢作用胃肠道代谢作用53血血流流具具有有组组织织灌灌流流和和运运送送物物质质的的双双重重作作用用，消消化化道道周周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂的关系。围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂的关系。（1）血流速度）血流速度透膜速率透膜速率血血流流速速率率，血血流流是是吸吸收收的的限限速速过过程程，血血流流下下降降，吸吸收收部部位位运运走走药药物物的的能能力

38、力下下降降，不不能能维持漏槽状态（维持漏槽状态（sink state），药物吸收降低。），药物吸收降低。在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差。走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差。（二）循环系统因素（二）循环系统因素 1.胃肠血流速度与血流量胃肠血流速度与血流量54（2）血流量）血流量血流量可影响胃的吸收速度；血流量可影响胃的吸收速度；血血流流量量对对小小肠肠吸吸收收影影响响不不显显著著，因因为为小小肠肠黏黏膜膜有有充足的血流量。充足的血流量。552.肝首过作用肝首过作用（liver fir

39、st pass effect）在在胃胃中中吸吸收收的的药药物物经经胃胃冠冠状状静静脉脉、胃胃网网膜膜左左静静脉脉等汇入肝门静脉；等汇入肝门静脉；在在小小肠肠吸吸收收的的药药物物，由由十十二二指指肠肠静静脉脉、小小肠肠静静脉脉和上肠系膜静脉汇入肝门静脉；和上肠系膜静脉汇入肝门静脉；大大肠肠吸吸收收的的药药物物，经经上上肠肠系系膜膜静静脉脉和和下下肠肠系系膜膜静静脉也汇入肝门静脉。脉也汇入肝门静脉。这这样样，胃胃、小小肠肠和和大大肠肠吸吸收收的的药药物物都都经经肝肝门门静静脉脉进进入入肝肝。肝肝丰丰富富的的酶酶系系统统对对经经过过的的药药物物具具有有激激烈烈的的代代谢谢作作用用，可可能能使使某某些

40、些药药物物在在进进入入体体循循环环前前就就受到较大的损失。受到较大的损失。（1）药物入肝途径）药物入肝途径56（2）概概念念：透透过过胃胃肠肠道道生生物物膜膜吸吸收收的的药药物物经经肝肝门门静静脉脉入入肝肝后后，在在肝肝药药酶酶作作用用下下药药物物可可产产生生生生物物转转化化。药药物物进进入入体体循循环环前前的的降降解解或或失失活活称称为为“肝肝首过代谢首过代谢”或或“肝首过效应肝首过效应”；（3）对对吸吸收收的的影影响响：肝肝首首过过效效应应愈愈大大，药药物物被被代代谢谢越越多多，其其血血药药浓浓度度也也愈愈小小，药药效效会会受受到到明明显显的影响。的影响。57（1）概概念念：肠肠肝肝循循环

41、环是是指指由由胆胆汁汁排排泄泄到到小小肠肠中中的的药药物物或或其其代代谢谢物物，在在小小肠肠中中又又被被重重吸吸收收返返回回肝肝门门静脉血的现象。静脉血的现象。（2）典典型型药药物物：如如洋洋地地黄黄毒毒苷苷、吗吗啡啡、己己烯烯雌雌酚酚、吲吲哚哚美美辛辛、氯氯霉霉素素等等。这这些些药药物物多多数数以以葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合，从从胆胆汁汁排排泄泄到到小小肠肠中中，被被肠肠道道菌菌丛丛的的-葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸水水解解酶酶水水解解成成为为原原形形药药，脂脂溶溶性性增大，故被重吸收。增大，故被重吸收。（3）对对吸吸收收的的影影响响：有有肠肠肝肝循循环环的的药药物物在在体体内内贮留时间长，某些药

42、物血药浓度形成双吸收峰贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰。3.肠肝循环肠肝循环（enterohepatic cycle）5859通通常常，药药物物在在消消化化道道中中的的吸吸收收主主要要通通过过毛毛细细血血管管向向循循环环系系统统转转运运，淋淋巴巴系系统统的的转转运运几几乎乎可可忽忽略略，但但对大分子药物的吸收有重要作用对大分子药物的吸收有重要作用。经经淋淋巴巴系系统统吸吸收收的的药药物物不不经经过过肝肝脏脏，不不受受肝肝首首过过作作用用的的影影响响，对对在在肝肝中中易易受受代代谢谢的的药药物物的的吸吸收收及及一一些些抗抗癌癌药药物物的的定定向向淋淋巴巴系系统统吸吸收收和和转转运运有有重

43、重要要的临床意义。的临床意义。4.胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统60（三）疾病因素（三）疾病因素1.胃胃酸酸缺缺乏乏的的患患者者，其其胃胃的的pH的的变变化化能能影影响响药药物物从从剂型中的溶出及吸收；剂型中的溶出及吸收；2.腹腹泻泻时时，肠肠内内容容物物快快速速通通过过小小肠肠而而能能降降低低药药物物的的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；3.组织器官切除；组织器官切除；4.甲甲状状腺腺功功能能障障碍碍，影影响响肠肠的的转转运运速速率率，进进而而影影响响药物的吸收；药物的吸收；（例如：甲状腺功能与维生素（例如：甲状腺功能与维生素B2的吸收）的吸收）5.肝肝脏脏疾

44、疾病病（门门脉脉高高压压症症伴伴有有小小肠肠黏黏膜膜水水肿肿或或结结肠肠异异常常，影影响响药药物物从从消消化化道道吸吸收收；肝肝硬硬化化病病人人由由于于肝肝细细胞胞活活性性下下降降及及合合并并门门静静脉脉旁旁路路，使使相相当当多多的的胃胃肠肠道道血血液液通通过过门门脉脉外循环直接进入体循环，可引起口服生物利用度的增加外循环直接进入体循环，可引起口服生物利用度的增加）61二、药物因素二、药物因素（一）药物的理化性质（一）药物的理化性质（二）药物在胃肠道中的稳定性（二）药物在胃肠道中的稳定性62（一）药物的理化性质（一）药物的理化性质对对弱弱酸酸性性或或弱弱碱碱性性药药物物而而言言，由由于于受受胃

45、胃肠肠道道内内pH值值的的影影响响，药药物物以以未未解解离离型型（分分子子型型）和和解解离离型型两两种种形形式式存在。存在。细细胞胞膜膜的的类类脂脂结结构构决决定定了了脂脂溶溶性性较较大大的的未未解解离离型型分分子子容容易易通通过过。胃胃肠肠道道内内已已溶溶解解药药物物的的吸吸收收会会受受未未解解离离型型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。pH-分分配配假假说说（pH-partition hypothesis）：药药物物的的吸吸收收取取决决于于药药物物在在胃胃肠肠道道中中的的解解离离状状态态和和油油/水水分分配配系系数数的学说。的学说。1.药物的

46、解离度药物的解离度63Handerson-Hasselbach方方程程式式：胃胃肠肠液液中中未未解解离离型型与与解解离离型型药药物物浓浓度度之之比比是是药药物物解解离离常常数数pKa与与消化道消化道pH的函数。的函数。弱酸性药物：弱酸性药物：弱碱性药物：弱碱性药物：式中，式中，Cu、Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。分别为未解离型和解离型药物的浓度。64弱酸性药物：弱酸性药物：; 弱碱性药物：弱碱性药物：讨论讨论1吸收与消化道吸收与消化道pH的关系：的关系：a)无无论论是是弱弱酸酸性性还还是是弱弱碱碱性性药药物物，当当pKa=pH时时，解解离离型型药药物与未解离型药物各占物与未解离型药物各

47、占50%；b)无无论论是是弱弱酸酸性性还还是是弱弱碱碱性性药药物物，当当pH变变动动一一个个单单位位，未未解离型与解离型比例随之变动解离型与解离型比例随之变动10倍；倍；c)弱酸性药物，当弱酸性药物，当pKapH时（胃中），时（胃中），Cu占有较大比例；占有较大比例；d)弱弱碱碱性性药药物物，当当pKapH时时，Ci占占有有较较大大比比例例，随随着着消消化化道从上到下的道从上到下的pH逐渐增大，吸收量增加。逐渐增大，吸收量增加。65弱酸性药物：弱酸性药物：; 弱碱性药物：弱碱性药物：讨论讨论2吸收与药物吸收与药物pKa的关系：的关系：无无论论在在胃胃中中还还是是小小肠肠内内，酸酸性性药药物物的

48、的吸吸收收百百分分率率随随着着pKa值值的的增增加加而而增增大大，碱碱性性药药物物的的吸吸收收百百分分率随着率随着pKa值的增加而减小。值的增加而减小。66Handerson-Hasselbach方程的用途：方程的用途：计算药物在胃肠道各部位的解离型与未解离型的比例，判断药物的吸收部位。67例题例题例例1 1：弱酸性药物水杨酸的：弱酸性药物水杨酸的pKapKa为为3.03.0，求在胃中解离型与未解离型的比例。求在胃中解离型与未解离型的比例。 3.0-1.0=lg(Cu/Ci) Cu/Ci=100:1在胃中在胃中99%99%的水杨酸呈分子型，故易被胃吸收的水杨酸呈分子型，故易被胃吸收68例例2

49、2：弱碱性药物奎宁的：弱碱性药物奎宁的pKa=8.4pKa=8.4，奎宁在，奎宁在胃和小肠中哪个部位的吸收好？胃和小肠中哪个部位的吸收好？ 公式：公式： pKa-pH=lg(Ci/Cu) 胃：胃：8.4-1.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=2.5107：1小肠：小肠： 8.4-6.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=250：1 奎宁在小肠的吸收比胃好奎宁在小肠的吸收比胃好69除除了了强强碱碱性性药药物物外外，用用实实验验方方法法直直接接测测定定有有机机弱弱酸酸和弱碱性药物的胃内吸收与和弱碱性药物的胃内吸收与pH分配假说相吻合；分配假说相吻合；但但主主要要在在小小肠肠吸吸收收的的药药物物，其

50、其吸吸收收不不一一定定服服从从pH分分配配假假说说，通通常常实实测测值值要要比比预预测测值值高高很很多多，原原因因有有: 小小肠肠表表面面微微环环境境pH比比肠肠内内低低，使使弱弱酸酸性性药药物物在在小小肠肠的实际吸收比按的实际吸收比按pH分配假说计算的大；分配假说计算的大； 小小肠肠表表面面积积大大，某某些些弱弱碱碱性性药药物物在在小小肠肠内内的的未未解解离离型型比比例例虽虽然然小小于于解解离离型型比比例例，但但由由于于小小肠肠有有丰丰富富的的血血流流和和较较大大的的吸吸收收表表面面积积，未未解解离离型型药药物物快快速速透透膜膜吸吸收收入入血血，解解离离型型药药物物不不断断形形成成分分子子型

51、型，保保持持着着解解离离-未未解解离离的动态平衡，药物也有很好的吸收。的动态平衡，药物也有很好的吸收。弱酸性药物：弱酸性药物：弱碱性药物：弱碱性药物：70解离型药物的吸收途径：解离型药物的吸收途径：通通过过生生物物膜膜含含水水小小孔孔通通道道吸吸收收，这这是是离离子子型型药药物物吸收的重要途径；吸收的重要途径；主动转运主动转运强强碱碱性性阳阳离离子子药药物物在在所所有有胃胃肠肠道道pH都都带带正正电电荷荷，故在任何故在任何pH都不被吸收。都不被吸收。712.脂溶性脂溶性评价指标：油评价指标：油/水分配系数（水分配系数（Ko/w）；）；通通常常药药物物的的Ko/w大大，说说明明脂脂溶溶性性好好，

52、吸吸收收率率大大，但但脂脂溶溶性性太太强强的的药药物物可可因因难难以以从从类类脂脂膜膜中中游游离离入入水水性性体体液液中中而而使使药药物物吸吸收收率率下下降降；因因此此，口口服服药药物应具有适宜的亲水亲油性！物应具有适宜的亲水亲油性！药药物物吸吸收收也也与与分分子子量量有有关关，分分子子量量较较小小的的药药物物更更容易穿透生物膜；容易穿透生物膜；主主动动转转运运药药物物和和细细胞胞旁旁路路转转运运吸吸收收的的药药物物，脂脂溶溶性大小与吸收无关。性大小与吸收无关。723.药物的溶出药物的溶出 （1）药物溶出理论）药物溶出理论口口服服固固体体药药物物制制剂剂后后，药药物物在在胃胃肠肠道道内内经经历

53、历崩崩解解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。剂型剂型崩解崩解颗粒颗粒细颗粒细颗粒分散分散溶出的药物溶出的药物溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量73药药物物的的溶溶出出过过程程发发生生在在固固体体与与液液体体溶溶媒媒接接触触的的界界面面上上，当当药药物物与与溶溶剂剂间间的的吸吸引引力力固固体体粒粒子子间间的的内内聚聚力力时时，溶溶出出就就会会发发生生，溶溶出出的的速速度度取取决决于于药药物物在在溶溶剂剂中中的的溶溶解解度度和和药药物物从从溶溶出界面进入总体溶液中去的速度。出界面进入总体溶液中

54、去的速度。溶出由固液界面上药物溶解扩散的速度控制。溶出由固液界面上药物溶解扩散的速度控制。74CsCCs：扩扩散散层层中中饱饱和和溶解度；溶解度；C：总体介质中浓度：总体介质中浓度溶出动力：溶出动力：（Cs-C）075Noyes-Whitney方程：描述溶出速度方程：描述溶出速度漏槽条件，漏槽条件，CsC式中，式中，dC/dt :药物溶出速度药物溶出速度; D :溶解药物的扩散系数；溶解药物的扩散系数； S :固体药物的表面积；固体药物的表面积； h :扩散层厚度；扩散层厚度； Cs :药物在液体介质中的溶解度；药物在液体介质中的溶解度； C : t 时间药物在胃肠液或溶出介质中的浓度。时间药

55、物在胃肠液或溶出介质中的浓度。D/h=k溶出速度常数溶出速度常数76水水溶溶性性药药物物：制制剂剂崩崩解解后后可可立立即即进进入入分分散散、溶溶出出过过程程，能能够够迅迅速速被被吸吸收收，崩崩解解是是吸吸收收的的限速过程限速过程。难难溶溶性性药药物物：从从制制剂剂中中溶溶出出的的速速度度很很慢慢，尽尽管管崩崩解解分分散散过过程程很很快快，其其吸吸收收过过程程往往往往受受到到药药物物溶溶出出速速度度的的限限制制，溶溶出出是是吸吸收收的的限限速速过过程程。在在这这种种情情况况下下，药药物物在在胃胃肠肠道道内内的的溶溶出出速速度度直直接接影影响响药药物物的的起起效效时时间间、药药效效强强度度和和作用

56、持续时间。作用持续时间。77（2）影响溶出的药物理化性质）影响溶出的药物理化性质1）药物的溶解度）药物的溶解度Cs越大，溶出速率越快。越大，溶出速率越快。弱弱酸酸或或弱弱碱碱性性化化合合物物的的溶溶解解度度与与pH的的关关系系甚甚为为密切：密切： 弱酸性药物的溶出速率随弱酸性药物的溶出速率随pH增加而增加；增加而增加； 弱弱碱碱性性药药物物的的溶溶出出速速率率随随pH增增加加而而降降低低，在在 胃液中其溶出速率最大。胃液中其溶出速率最大。782）粒子大小）粒子大小相相同同重重量量的的药药物物粉粉末末，其其表表面面积积随随粉粉末末粒粒子子直直径径的的减减少少而而增增加加。因因此此，药药物物粒粒子

57、子越越小小，与与体体液液的的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收加快。接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收加快。为为达达到到增增加加某某些些难难溶溶性性药药物物的的溶溶出出速速度度和和吸吸收收，可可采采用用微微粉粉化化（ 5m mm）技技术术，如如研研磨磨、机机械械粉粉碎碎、气气流流粉粉碎碎以以及及通通过过固固体体分分散散、自自微微乳乳化化和和纳纳米技术等。米技术等。d :颗粒粒径颗粒粒径;D :药物密度；药物密度；W :药物质量。药物质量。79临临界界粒粒径径（critical particle size, CPS）：不不影影响响药物吸收的最大粒径。药物吸收的最大粒径。确确定定方方法法：

58、服服用用某某药药一一组组不不同同粒粒径径的的微微粒粒后后，所所产产生生的的血血药药浓浓度度对对时时间间作作图图所所得得的的曲曲线线（或或者者药药物物排排泄泄量量对对时时间间作作图图的的曲曲线线）与与服服用用同同一一药药物物水水溶溶液液的的药药时时曲曲线线比比较较，与与药药物物水水溶溶液液曲曲线线相相似似的的最大粒径就是该药的临界粒径。最大粒径就是该药的临界粒径。临界粒径是难溶性药物的质量控制标准。临界粒径是难溶性药物的质量控制标准。803）多晶型）多晶型多多晶晶型型（polymorphism）：化化学学结结构构相相同同的的药药物物由由于于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型的现象。结晶条

59、件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型的现象。各各种种晶晶型型常常常常有有不不同同的的红红外外光光谱谱、密密度度、熔熔点点、溶溶解解度度及及溶出速度。溶出速度。稳稳定定型型（stable form）：熵熵值值最最小小、熔熔点点高高、溶溶解解度度小小、溶出慢；溶出慢；亚亚稳稳定定型型（metastable form）：熔熔点点较较低低、溶溶解解度度和和溶出速度较大；溶出速度较大；无定型无定型：溶解时不必克服晶格能，溶出最快。：溶解时不必克服晶格能，溶出最快。 亚稳定型在常温下较稳定，有利于制剂的制备。亚稳定型在常温下较稳定，有利于制剂的制备。81在在制制剂剂的的设设计计、制制备备和和贮贮存存过过程

60、程中中应应特特别别注注意意晶晶型转换和亚稳定型稳定化的问题：型转换和亚稳定型稳定化的问题：（1）熔融和加热）熔融和加热（2）粉碎与研磨）粉碎与研磨（3）贮贮存存过过程程中中：具具有有多多晶晶型型现现象象的的药药物物制制成成混混悬悬剂剂，在在贮贮存存过过程程中中可可能能发发生生晶晶型型转转变变。加加入入高高分分子子材材料料增增加加分分散散溶溶媒媒粘粘度度或或加加入入表表面面活活性性物物质质吸吸附附在在结结晶晶上上，可以阻滞或延缓晶型转变。可以阻滞或延缓晶型转变。824）溶剂化物（）溶剂化物（solvate）概概念念：药药物物含含有有溶溶媒媒而而构构成成的的结结晶晶；溶溶剂剂为为水水的的称称为为水

61、水合合物物，不不含含水水的为无水物。的为无水物。溶溶解解度度和和溶溶解解速速度度：水水合合物物无无水水物物 混悬剂混悬剂 颗粒剂颗粒剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 包衣片。包衣片。861.液体制剂液体制剂（1）溶液剂）溶液剂溶溶液液剂剂是是药药物物以以分分子子或或离离子子状状态态分分散散在在介介质质中中，所所以以是是口口服服剂剂型型中中吸吸收收最最快快、且且较较完完全全的的，生生物物利利用用度高。度高。影响吸收的因素：影响吸收的因素：溶溶液液的的粘粘度度：增增加加粘粘度度可可以以延延缓缓药药物物的的扩扩散散，减减慢慢药药物物的的吸吸收收。但但是是，对对于于主主动动转转运运吸吸收收的的药药物物，由由

62、于于粘粘度度增增加加可可以以增增加加药药物物在在吸吸收收部部位位的的滞滞留留时时间间而而有利于吸收。有利于吸收。络络合合物物的的形形成成：如如果果药药物物形形成成难难溶溶性性络络合合物物，其其溶溶解度就会发生变化，影响药物的吸收。解度就会发生变化，影响药物的吸收。87溶剂：溶剂：l采采用用混混合合溶溶剂剂，加加入入增增溶溶剂剂或或助助溶溶剂剂有有利利于于药药物物的的溶溶解解。服服用用这这类类制制剂剂后后，由由于于胃胃肠肠内内容容物物的的稀稀释释或或胃胃酸酸的的影影响响，药药物物可可能能会会析析出出，但但一一般般析析出出的的粒粒子子药药物物极极细细，可可以以迅迅速速溶溶解解。若若析析出出的的粒粒

63、子子较较大大，则则会延缓吸收。会延缓吸收。l药药物物在在能能与与水水混混溶溶的的非非水水溶溶液液中中，吸吸收收比比固固体体制制剂剂快；快；l在在非非水水或或与与水水不不相相混混溶溶的的溶溶液液中中，如如植植物物油油，其其吸吸收收受受药药物物从从油油相相转转移移到到水水相相中中速速率率的的影影响响，速速度度和和程度比水溶液差。程度比水溶液差。88（2）乳剂）乳剂口口服服乳乳剂剂生生物物利利用用度度较较高高。如如果果乳乳剂剂的的粘粘度度不不是是限限制制吸吸收收的的主主要要因因素素，则则乳乳剂剂吸吸收收较较混混悬悬剂剂快快；如如果果油油相相可以被消化吸收，则乳剂的吸收速度又可进一步增大。可以被消化吸

64、收，则乳剂的吸收速度又可进一步增大。油油脂脂可可促促进进胆胆汁汁的的分分泌泌，油油脂脂性性药药物物可可通通过过淋淋巴巴系系统统转运，有助于药物的吸收；转运，有助于药物的吸收；乳化剂可改变肠道黏膜的性能，促进药物的吸收；乳化剂可改变肠道黏膜的性能，促进药物的吸收；O/W型型乳乳剂剂中中的的油油相相有有很很大大的的表表面面积积，能能提提高高油油相相中中药物在胃肠道中的分配速度，有利于药物溶解吸收。药物在胃肠道中的分配速度，有利于药物溶解吸收。89（3）混悬剂）混悬剂混混悬悬剂剂在在吸吸收收前前，药药物物颗颗粒粒必必须须溶溶解解，溶溶解解过过程程是是否否为为吸吸收收的的限限速速过过程程取取决决于于药

65、药物物的的溶溶解解度度和和溶溶出速度。出速度。影响吸收的因素：影响吸收的因素：粒子大小：粒度越小又有利于吸收；粒子大小：粒度越小又有利于吸收；晶晶型型：多多晶晶型型药药物物的的混混悬悬剂剂在在贮贮存存过过程程中中可可能能会会发发生生晶晶型型转转变变。混混悬悬剂剂中中的的药药物物多多为为亚亚稳稳定定型型或或无无定定型型，在在贮贮存存期期间间可可能能缓缓慢慢转转变变为为稳稳定定型型，导致生物利用度降低。导致生物利用度降低。缓解晶型转化的方法？缓解晶型转化的方法？附加剂：附加剂：90分散溶媒：分散溶媒：l水水溶溶性性混混悬悬剂剂中中药药物物的的吸吸收收主主要要取取决决于于药药物物的的溶溶出出速速度度

66、、油油水水分分配配系系数数以以及及药药物物在在胃胃肠肠道道中中的的分分散性。散性。l水水溶溶性性混混悬悬剂剂中中的的难难溶溶性性药药物物的的吸吸收收虽虽然然比比其其水水溶溶液液慢慢，但但较较其其他他固固体体制制剂剂快快，因因为为它它的的分分散散性性好好，在在胃胃肠肠道道有有较较大大的的表表面面积积，而而固固体体制制剂剂只只有有在较长的时间后才能达到这种分散性和表面积。在较长的时间后才能达到这种分散性和表面积。各组分间的相互作用：各组分间的相互作用：912.固体制剂固体制剂（1）散剂）散剂散散剂剂比比表表面面积积大大，易易分分散散，服服用用后后可可不不经经崩崩解解和和分分散散过过程程，所所以以吸

67、吸收收较较其其他他固固体体口口服服制制剂剂快快，生生物物利利用用度度较高。较高。影响吸收的因素：影响吸收的因素：粒子大小：越小越有利于吸收；粒子大小：越小越有利于吸收；溶出速度：越快越有利于吸收；溶出速度：越快越有利于吸收；药药物物和和其其他他成成分分间间发发生生的的相相互互作作用用：如如稀稀释释剂剂能能帮帮助助药药物物分分散散，但但有有些些可可能能会会吸吸附附药药物物而而使使药药物物不不能能很很快快溶解吸收；溶解吸收；贮存条件：散剂吸湿贮存条件：散剂吸湿92（2）胶囊剂）胶囊剂由由于于胶胶囊囊剂剂制制备备时时不不需需加加压压力力，服服用用后后在在胃胃中中崩崩解解快快，囊囊壳壳破破裂裂后后，药

68、药物物颗颗粒粒可可迅迅速速分分散散，故故药药物物释释放放吸吸收收快，吸收较好。快，吸收较好。明明胶胶胶胶囊囊壳壳对对药药物物的的溶溶出出有有阻阻碍碍作作用用，通通常常有有1020min的滞后现象。的滞后现象。影影响响吸吸收收的的因因素素：颗颗粒粒大大小小、晶晶型型、润润湿湿性性、分分散散状状态态、附附加加剂剂的的选选择择、药药物物与与附附加加剂剂间间的的相相互互作作用用、保保存时间和条件等。存时间和条件等。胶胶囊囊剂剂在在高高温温、高高湿湿条条件件下下不不稳稳定定，若若长长期期贮贮存存，其其崩崩解解时时限限明明显显延延长长，溶溶出出度度也也有有很很大大变变化化。贮贮存存温温度度一般不应超过一般

69、不应超过25，相对湿度不超过，相对湿度不超过45%。93（3）片剂）片剂片片剂剂在在胃胃肠肠道道中中经经历历着着崩崩解解、分分散散和和溶溶出出的的全全过过程。程。影影响响吸吸收收的的因因素素：颗颗粒粒大大小小、晶晶型型、pKa值值、脂脂溶溶性性，片片剂剂的的崩崩解解度度、溶溶出出度度、处处方方组组成成、制制备备工艺和贮存条件等。工艺和贮存条件等。剂型剂型崩解崩解颗粒颗粒细颗粒细颗粒分散分散溶出的药物溶出的药物k1k2k394（二）制剂与药物吸收（二）制剂与药物吸收1.制剂处方的影响制剂处方的影响 （1）辅料的影响）辅料的影响加加入入辅辅料料（adjuvant）的的作作用用：增增强强主主药药的的

70、均均匀匀性性、有有效性和稳定性；效性和稳定性；许许多多辅辅料料对对固固体体制制剂剂的的吸吸收收可可能能会会有有影影响响，无无生生理理活活性性的辅料几乎不存在；的辅料几乎不存在；辅辅料料的的选选用用，不不仅仅要要考考虑虑主主药药物物理理化化学学性性质质的的稳稳定定性性及及美观廉价，而且应评价其是否影响药物的生物利用度。美观廉价，而且应评价其是否影响药物的生物利用度。辅辅料料之之间间或或辅辅料料和和主主药药之之间间都都有有可可能能产产生生相相互互作作用用而而影影响响药药物物的的吸吸收收，这这种种影影响响采采用用一一般般的的鉴鉴别别方方法法、含含量量测测定定及及崩崩解解度度试试验验等等不不易易检检测

71、测出出来来，只只有有通通过过体体内内研研究究才才能识别。能识别。951）黏合剂（）黏合剂（cohesives）可增加颗粒之间的黏结能力，便于制粒；可增加颗粒之间的黏结能力，便于制粒；但过量的黏合剂能延缓片剂的崩解；但过量的黏合剂能延缓片剂的崩解；黏黏合合剂剂的的品品种种不不同同，对对药药物物的的崩崩解解和和溶溶出出的的影影响响也也不不一样。一样。962）稀释剂（）稀释剂（diluent）对难溶性、小剂量药物具有吸附和分散作用；对难溶性、小剂量药物具有吸附和分散作用；如如果果稀稀释释剂剂为为不不溶溶性性物物质质且且吸吸附附作作用用强强，则则被被吸吸收收的的药物很难释放出来，其生物利用度会显著降低

72、；药物很难释放出来，其生物利用度会显著降低；亲亲水水性性分分散散剂剂加加到到疏疏水水性性药药物物中中有有较较好好的的分分散散作作用用，能能够够减减少少粉粉末末与与液液体体接接触触时时的的结结块块现现象象，使使药药物物有有合合适的有效比表面积，有利于药物的吸收。适的有效比表面积，有利于药物的吸收。973）崩解剂（）崩解剂（disintegrant）消消除除因因黏黏合合剂剂或或由由于于加加压压而而形形成成的的结结合合力力而而使使片片剂剂崩崩解，其品种和用量会对药物的溶出产生影响。解，其品种和用量会对药物的溶出产生影响。4）润滑剂（）润滑剂（lubricant）疏疏水水性性润润滑滑剂剂可可使使药药物

73、物与与溶溶媒媒接接触触不不良良，影影响响片片剂剂的的崩解与溶出；崩解与溶出；亲亲水水性性润润滑滑剂剂能能够够促促进进药药物物与与胃胃肠肠液液的的接接触触，分分散散集集结颗粒，增加药物溶出。结颗粒，增加药物溶出。985）增稠剂（）增稠剂（viscosity-increasing agent）通常药物的溶出度和扩散速度与黏度呈反比关系。通常药物的溶出度和扩散速度与黏度呈反比关系。机制：机制：改变胃排空速度；改变胃排空速度；改变制剂通过肠道的速度；改变制剂通过肠道的速度；减缓药物分子到达吸收表面的扩散速度。减缓药物分子到达吸收表面的扩散速度。996）表面活性剂（）表面活性剂（surfactant）：

74、）：低低浓浓度度的的表表面面活活性性剂剂能能增增加加体体液液对对吸吸附附有有空空气气的的疏疏水水性性药药物物粒粒子子表表面面的的湿湿润润性性，增增加加溶溶出出速率；速率；达达到到一一定定浓浓度度的的表表面面活活性性剂剂可可以以形形成成胶胶束束起起增增溶溶作作用用，但但对对药药物物吸吸收不利；收不利；使使用用表表面面活活性性剂剂时时，通通常常浓浓度在度在CMC以下为宜！以下为宜！100表表面面活活性性剂剂可可溶溶解解消消化化道道上上皮皮细细胞胞膜膜脂脂质质的的作作用用，从从而改变上皮细胞的渗透性，促进吸收；而改变上皮细胞的渗透性，促进吸收；表表面面活活性性剂剂与与某某些些药药物物相相互互作作用用

75、能能够够形形成成复复合合物物，其其溶溶解解度度、分分子子大大小小、扩扩散散速速度度、油油/水水分分配配系系数数等等发发生生变化，能增强或降低药物对生物膜的渗透性。变化，能增强或降低药物对生物膜的渗透性。101（2）药物间及药物与辅料间的相互作用）药物间及药物与辅料间的相互作用1）胃肠道）胃肠道pH与胃排空与胃排空合合并并用用药药时时，由由于于药药物物引引起起胃胃肠肠道道pH改改变变或或者者胃胃肠肠蠕蠕动动速速率率的的变变化化会会明明显显干干扰扰药药物物的的吸吸收收，多多数数情情况况下表现为妨碍吸收；下表现为妨碍吸收；吗吗啡啡、可可待待因因、哌哌替替啶啶会会延延缓缓胃胃排排空空速速率率，而而延延

76、缓缓其他药物的吸收；其他药物的吸收；若若同同时时服服用用酸酸性性药药物物和和碱碱性性药药物物，会会影影响响胃胃肠肠道道的的pH，进而影响药物的解离度，从而影响吸收。，进而影响药物的解离度，从而影响吸收。1022）络合作用（）络合作用（complexation）使使药药物物在在吸吸收收部部位位的的浓浓度度减减小小，但但一一般般络络合合作作用用是是可逆的，对吸收的影响不大。可逆的，对吸收的影响不大。3）吸附作用（）吸附作用（adsorption）分分为为物物理理吸吸附附和和化化学学吸吸附附，化化学学吸吸附附是是不不可可逆逆的的，对吸收产生明显影响。对吸收产生明显影响。若若吸吸附附物物的的解解离离趋

77、趋势势大大，可可能能影影响响药药物物吸吸收收的的快快慢慢，而不影响药物吸收的总量；而不影响药物吸收的总量；若若吸吸附附物物的的解解离离趋趋势势小小，可可使使药药物物的的生生物物利利用用度度减减少，如活性炭。少，如活性炭。1034）固体分散作用（）固体分散作用（solid-dispersion）如如果果药药物物与与载载体体两两固固体体以以一一定定比比例例混混合合，共共熔熔后后快快速速冷冷却却可可以以完完全全融融合合，药药物物以以分分子子或或超超细细粒粒子子形形式式分分散于载体中形成固体分散体。散于载体中形成固体分散体。固固体体分分散散作作用用既既可可加加快快药药物物的的溶溶出出，也也可可延延缓缓

78、药药物物的释放，依赖于载体材料的性质（亲水性的释放，依赖于载体材料的性质（亲水性or疏水性）。疏水性）。5）包合作用）包合作用将将药药物物分分子子包包嵌嵌于于另另一一种种物物质质分分子子的的空空穴穴结结构构内内的的制剂技术称为包合作用。制剂技术称为包合作用。药药物物被被包包合合后后，通通常常药药物物的的溶溶解解度度、溶溶出出速速度度得得到到改善，吸收增大。改善，吸收增大。1042.制备工艺对药物吸收的影响制备工艺对药物吸收的影响粉粉 体体 性性 质质 、混混 合合 方方 式式 、混混 合合 时时 间间 、操操作作条条件件及及设设备备会会影影响响混混合合的的效效果果，可可引引起起药药物物溶溶出出

79、速速度度的的差异。差异。混合混合制粒制粒压片压片包衣包衣制制粒粒方方法法不不同同，颗颗粒粒的的形形状状、大大小小、密密度度、强强度度不不同同，且且崩崩解解性性、溶溶解解性性也也有有差差别别，影影响响药药物物疗疗效。效。通通常常，压压力力增增大大，片片剂剂的的孔孔隙隙率率减减小小，硬硬度度变变大大，比比表表面面积积变变小小，崩崩解解时时间间延延长长，溶溶出出速速度度变变慢。慢。包包 衣衣 材材 料料 、衣衣 层层 厚厚 度度 、包包衣衣液液浓浓度度、附附加加剂剂（增增塑塑剂剂、致致孔孔剂剂）、贮贮存存条条件件和和时时间间等等会会影影响响药药物的释放。物的释放。105第三节第三节 口服药物吸收与制

80、剂设计口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统（一、生物药剂学分类系统（BCS）基本理论）基本理论二、二、BCS与口服药物制剂设计与口服药物制剂设计三、三、BCS的其他应用的其他应用106一、生物药剂学分类系统基本理论一、生物药剂学分类系统基本理论（一）定义与分类（一）定义与分类 1.定义定义生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统（biopharmaceutics classification system, BCS）是是根根据据药药物物体体外外溶溶解解性性和和肠肠道道渗渗透透性性的的高高低低，对对药药物物进进行行分分类类的的一一种种科学方法。科学方法。BCS依依据据药药物物的的渗渗透透性性

81、（permeability）和和溶溶解解度度（solubility）将将药药物物分分成成四四类类，并并可可根根据据这这两两个个特特征征参参数数预预测测药药物物在在体体内内-体体外外的的相相关关性性（in vitro-in vivo correlation, IVIVC）。）。1071082.分类标准分类标准（1）溶解性：）溶解性：当当药药物物的的最最大大应应用用剂剂量量能能在在37，pH17.5范范围围内内，在在不不大大于于250mL的的水水性性缓缓冲冲液液介介质质中中完完全全溶溶解解，即即具具有有高高溶溶解解性性；反之，则为低溶解性。反之，则为低溶解性。可可用用D：S来来判判断断，FDA的的

82、标标准准为为250mL（生生物物等等效效性性试试验验中中禁禁食食健健康康志志愿愿者者服服药药时时的的规规定定饮饮水水量量）。BCS中中，D：S中中的剂量为的剂量为WHO推荐的单次最大剂量。推荐的单次最大剂量。（2）渗透性：）渗透性：高高渗渗透透性性药药物物是是指指在在没没有有证证据据说说明明药药物物在在胃胃肠肠道道不不稳稳定定的的情情况况下，有下，有90%以上的药物被吸收，否则即为低渗透性。以上的药物被吸收，否则即为低渗透性。109BCS可用三个参数来描述药物吸收特征：可用三个参数来描述药物吸收特征：-吸收数（吸收数（absorption number, An）-剂量数（剂量数（dose nu

83、mber, Do）-溶出数（溶出数（dissolution number, Dn）对对这这三三个个数数进进行行综综合合分分析析，可可判判断断药药物物被被吸吸收收的的可可能能性性，也也可可计计算算出出药药物物的的吸吸收收分分数数F值值，这这对药物在对药物在BCS中的类别划分有重要指导意义。中的类别划分有重要指导意义。（二）分类系统与有关参数的关系（二）分类系统与有关参数的关系1101.吸收数（吸收数（absorption number, An）预预测测口口服服药药物物吸吸收收的的基基本本变变量量，反反映映药药物物在在胃胃肠肠道道渗透性高低的函数。渗透性高低的函数。假假如如药药物物的的溶溶出出和和

84、剂剂量量不不限限制制药药物物的的口口服服吸吸收收（如如溶液剂），则：溶液剂），则： 即：即：An，F。An=1.15，F约为约为90%； An1.15，F1.15，F90%，为高渗透性。，为高渗透性。111评评价价水水溶溶性性药药物物口口服服吸吸收收的的参参数数，反反映映药药物物溶溶解解性性与吸收关系的参数，是药物溶解性能的函数。与吸收关系的参数，是药物溶解性能的函数。如如果果吸吸收收过过程程仅仅仅仅不不受受溶溶出出的的限限制制（如如混混悬悬剂剂），则：则：即：即：An，Do ， F。2.剂量数（剂量数（dose number, Do）112评评价价难难溶溶性性药药物物吸吸收收的的参参数数，反

85、反映映药药物物从从制制剂剂中中释释放的速度，受剂型因素影响。放的速度，受剂型因素影响。即：即：Dn，溶出越快，溶出越快，F 。D：扩散系数；：扩散系数；r：初始药物粒子半径；：初始药物粒子半径；Cs：药物溶解度；：药物溶解度；Tsi:药物在肠道中的滞留时间；药物在肠道中的滞留时间；Tdiss:药物的溶出时间。药物的溶出时间。3.溶出数（溶出数（dissolution number, Dn）113较高的渗透性、较小的粒子、较大的溶解度、较高的渗透性、较小的粒子、较大的溶解度、较低的剂量、饮用较多的水以及延长药物在较低的剂量、饮用较多的水以及延长药物在胃肠道的滞留时间等都可增加药物的吸收。胃肠道的

86、滞留时间等都可增加药物的吸收。An， Dn ，Do ， F。4.F值与值与An、Do、Dn的关系的关系114根根据据BCS，可可以以知知道道药药物物肠肠道道吸吸收收的的限限速速过过程。程。在在对对不不同同类类别别药药物物进进行行制制剂剂研研究究时时，可可根根据据BCS理理论论，选选择择合合适适的的剂剂型型，并并通通过过处处方方、工工艺艺优优化化，合合理理地地设设计计剂剂型型或或制制剂剂，有有针针对对性性地地解解决决影影响响药药物物吸吸收收的的关关键键问问题题，以以获获得得安全、有效的药品。安全、有效的药品。二、二、BCS与口服药物制剂设计与口服药物制剂设计（一）（一）BCS指导口服制剂设计的基

87、本思路指导口服制剂设计的基本思路115溶溶解解度度和和渗渗透透率率均均较较大大，药药物物的的吸吸收收通通常常很很好好，进进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。当当此此类类药药物物在在0.1mol/L盐盐酸酸中中15min溶溶出出85%以以上上时时，认认为为药药物物体体内内吸吸收收速速度度与与程程度度不不再再依依赖赖于于胃胃排排空空问问题。题。这这时时，只只要要处处方方中中没没有有显显著著影影响响药药物物吸吸收收的的辅辅料料，通通常常无无生生物物利利用用度度问问题题，易易于于制制成成口口服服制制剂剂。剂剂型型选择普通的胶囊或片剂即可。选择普通的胶囊或片剂即

88、可。如如果果药药物物的的生生物物利利用用度度受受到到胃胃酸酸降降解解或或胃胃肠肠道道代代谢谢酶酶的的作作用用，则则可可采采用用包包衣衣、定定位位释释药药技技术术或或加加入入代代谢酶抑制剂以提高生物利用度。谢酶抑制剂以提高生物利用度。（二）基于（二）基于BCS的制剂设计的制剂设计1. 类药物的制剂设计类药物的制剂设计116溶溶解解度度较较低低，药药物物的的溶溶出出是是吸吸收收的的限限速速过过程程。增增加加药药物物的的溶溶解解度度和和（或或）加加快快药药物物的的溶溶出出速速率均可有效提高该类药物的口服吸收。率均可有效提高该类药物的口服吸收。提提高高生生物物利利用用度度的的方方法法：制制成成可可溶溶

89、性性盐盐；选选择择合合适适的的晶晶型型和和溶溶媒媒化化物物；加加入入适适量量表表面面活活性性剂剂；用用亲亲水水性性包包合合材材料料制制成成包包合合物物；增增加加药药物物的的表表面面积积；增增加加药药物物在在胃胃肠肠道道内内的的滞留时间；滞留时间；抑制外排转运及药物肠壁代谢。抑制外排转运及药物肠壁代谢。2. 类药物的制剂设计类药物的制剂设计117渗渗透透性性较较低低，药药物物的的跨跨膜膜转转运运是是吸吸收收的的限限速速过过程。程。由由于于水水溶溶性性较较好好，药药物物溶溶出出快快，该该类类药药物物可可选选择胶囊、片剂等普通剂型。择胶囊、片剂等普通剂型。提提高高生生物物利利用用度度的的方方法法：加

90、加入入透透膜膜吸吸收收促促进进剂剂；制制成成前前体体药药物物，改改善善药药物物的的脂脂溶溶性性或或设设计计成成肠肠道道特特殊殊转转运运体体的的底底物物，增增大大跨跨膜膜性性能能；制制成成微微粒粒给给药药系系统统（脂脂质质体体、纳纳米米乳乳、纳纳米米粒粒、脂脂质质囊囊泡泡等等）；增增加加药药物物在在胃胃肠肠道的滞留时间。道的滞留时间。3. 类药物的制剂设计类药物的制剂设计118影响口服药物透膜的主要生理因素有：影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层：延缓药物的扩散黏膜黏液层：延缓药物的扩散不流动水层：限制药物在绒毛间的扩散不流动水层：限制药物在绒毛间的扩散细胞间的紧密连接处：阻碍水溶性药物

91、通过细胞间的紧密连接处：阻碍水溶性药物通过生物膜：限制低脂溶性药物通过生物膜：限制低脂溶性药物通过119透透过过促促进进剂剂（permeation enhancer）或或称称吸吸收收促促进进剂剂（absorption enhancer）：能能特特异异或或非非特特异异性性地地增增强强大大分分子子和和极极性性药药物物的的胃胃肠道透过性的物质。肠道透过性的物质。对对生生物物系系统统的的作作用用机机制制可可分分为为促促进进跨跨细细胞胞膜膜途径吸收和促进细胞旁路途径吸收两种。途径吸收和促进细胞旁路途径吸收两种。1201 1）改善跨细胞膜途径吸收机制：）改善跨细胞膜途径吸收机制：改变黏液的流变学性质改变黏

92、液的流变学性质提高膜的流动性提高膜的流动性膜成分的溶解作用膜成分的溶解作用与膜蛋白的相互作用与膜蛋白的相互作用121溶解拖动能力的增加溶解拖动能力的增加肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩其他：其他：如细胞外如细胞外Ca2+ 的螯合作用、上皮细的螯合作用、上皮细胞胞ATP的消耗、对磷脂酶的消耗、对磷脂酶C介导的紧密连接介导的紧密连接物的调节、物的调节、NO对紧密连接处的膨胀作用等。对紧密连接处的膨胀作用等。2 2）促进细胞旁路转运机制：）促进细胞旁路转运机制：122溶溶解解度度和和渗渗透透性性均均较较低低，药药物物的的水水溶溶性性或或脂脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素。溶性

93、都是影响药物透膜吸收的主要因素。对对于于该该型型药药物物，通通常常考考虑虑采采用用非非口口服服途途径径给给药。药。4. 类药物的制剂设计类药物的制剂设计123三、三、BCS的其他应用的其他应用（一）基于（一）基于BCS的新药研究生物豁免原则的新药研究生物豁免原则生生物物等等效效性性豁豁免免（或或免免除除）管管理理原原则则：用用体体外外溶溶出出试试验验取取代代人体体内试验。人体体内试验。根根据据2000年年FDA依依据据生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统对对口口服服速速释释型型固固体体给给药药制制剂剂采采用用免免做做人人体体生生物物利利用用度度和和生生物物等等效效性性试试验验的的指指导导原原则

94、则，申申请请生生物物学学试试验验豁豁免免必必须须满满足足以以下下所所有有条条件件：为为速速释释型型口口服服固固体体制制剂剂（30min内内释释放放85%以以上上）；制制剂剂中中 的的 主主 药药 必必 须须 在在 pH17.5范范 围围 内内 具具 有有 高高 溶溶 解解 性性 （ D：S90%）；制制剂剂中中辅辅料料的的种种类类与与用用量量符符合合FDA的的规规定定，且且不不能能影影响响主主药药吸收的速度和程度；吸收的速度和程度；主药具有较宽的治疗窗。主药具有较宽的治疗窗。根根据据该该指指导导原原则则，目目前前只只有有类类药药物物的的口口服服速速释释制制剂剂可可以以考考虑免除生物等效性研究。

95、虑免除生物等效性研究。124（二）体内外相关性预测（二）体内外相关性预测类别类别溶解度溶解度渗透性渗透性体内外相关性预测体内外相关性预测高高高高如果药物胃排空速度比溶出速度快，存如果药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无在体内外相关性，反之则无低低高高如果药物在体内、体外的溶出速度相似，如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时就难以具有相关性；但给药剂量很高时就难以预测预测高高低低透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外相关性体内外相关性低低低低溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内外

96、相关性其体内外相关性表表2-13 药物药物BCS分类与体内外相关性预测分类与体内外相关性预测125（三）预测食物与药物的相互作用（三）预测食物与药物的相互作用类别类别对吸收的影响对吸收的影响作用机制作用机制F不变，不变，tmax延迟延迟减缓胃排空减缓胃排空F可较大增加，可较大增加，tmax提前、提前、不变或不变或延迟延迟抑制外排转运器的作用，增加胆汁分泌抑制外排转运器的作用，增加胆汁分泌形成胶束等形成胶束等抑制外排与减缓胃排空综合作用抑制外排与减缓胃排空综合作用F减少或不变，减少或不变，tmax延迟延迟抑制肠道转运器的转运；减缓胃排空抑制肠道转运器的转运；减缓胃排空F增加、不变或减少，增加、不

97、变或减少，tmax提前、不变或延迟提前、不变或延迟作用较复杂作用较复杂表表2-14 食物对食物对BCS不同类别药物吸收的影响不同类别药物吸收的影响126第四节第四节 口服药物吸收的研究方法与技术口服药物吸收的研究方法与技术一、制剂学研究方法一、制剂学研究方法二、生物膜转运器细胞模型二、生物膜转运器细胞模型三、体外吸收实验三、体外吸收实验四、在体动物实验四、在体动物实验五、整体动物实验五、整体动物实验127一、一、制剂学研究方法制剂学研究方法（一）崩解（一）崩解（disintegration）时限测定法时限测定法概概念念：固固体体制制剂剂在在检检查查时时限限内内全全部部裂裂碎碎或或溶溶散散成成细

98、小颗粒的过程。细小颗粒的过程。除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。升降式崩解仪升降式崩解仪128制制剂剂崩崩解解的的快快慢慢及及崩崩解解后后颗颗粒粒的的大大小小均均可可能能影响药物疗效。影响药物疗效。但但固固体体制制剂剂的的崩崩解解度度不不能能完完全全反反映映其其内内在在质质量量，亦亦不不能能反反映映药药物物在在体体内内吸吸收收和和呈呈现现药药效效的的情情况况，更更不不能能反反映映药药物物之之间间及及药药物物与与赋赋形形剂之间的相互作用。剂之间的相互作用。129（二）溶出速率法（二）溶出速率法溶溶出出速速率率（dissolution ra

99、te）：在在规规定定溶溶出出介介质质中中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。固固体体制制剂剂的的溶溶出出度度能能够够在在一一定定程程度度上上反反映映药药物物的的吸吸收收情情况况，可可作作为为考考察察固固体体制制剂剂内内在在质质量量的的指指标标。因因此此，药物制剂的溶出度必须控制在一个合适的范围内。药物制剂的溶出度必须控制在一个合适的范围内。130有有转转篮篮法法（药药典典第第一一法法）、桨桨法法（药药典典第第二二、三三法法）、循循环法及崩解仪法。环法

100、及崩解仪法。除除另另有有规规定定外外，量量取取经经脱脱气气处处理理的的溶溶出出介介质质900mL（使使药药物物保保持持较较好好的的漏漏槽槽状状态态），注注入入每每个个操操作作容容器器内内，加加温温使使介介质质温温度度保保持持在在370.5，取取供供试试品品6个个（片片）分分别别投投入入6个个转转篮篮（容容器器）内内，调调整整至至规规定定转转速速并并使使其其稳稳定定，将将转转篮篮降降入入容容器器中中，立立即即开开始始计计时时。在在规规定定取取样样时时间间吸吸取取溶溶液液适适量量，立立即即经经不不大大于于0.8m mm微微孔孔滤滤膜膜滤滤过过，从从取取样样至至滤滤过过应应在在30s内内完完成成，取

101、取滤滤液液，依依照照各各药药品品项项下下规规定定的的方法测定，计算每个供试品的溶出量。方法测定，计算每个供试品的溶出量。（1 1）测定方法）测定方法1.1.溶出度的测定溶出度的测定131132133134（2）溶溶出出介介质质：人人工工胃胃液液、人人工工肠肠液液，蒸蒸馏馏水水等等，有有时时还还需需加加入入适适量量表表面面活活性性剂剂，有有机机溶溶剂剂等等。最最好好用用同同一批的介质，以保证溶出结果一致。一批的介质，以保证溶出结果一致。（3）操操作作条条件件：容容器器为为1000ml圆圆底底烧烧杯杯，第第三三法法采采用用250ml圆圆底底烧烧杯杯，因因为为圆圆底底烧烧杯杯搅搅拌拌的的过过程程中中

102、不不会会形形成成死死角角。转转速速的的大大小小也也应应该该保保持持一一致致，第第一一法法与与第第二二法法规规定定50200rpm，第第三三法法规规定定25100rpm。另另外外，转转篮篮或或搅搅拌拌桨桨必必须须垂垂直直平平衡衡转转动动，不不得得变变形形或或倾倾斜斜，使使溶溶出出试试验验时搅拌条件一致。时搅拌条件一致。1352.溶出度参数溶出度参数在在固固体体制制剂剂溶溶出出度度研研究究中中，常常每每隔隔一一定定时时间间取取样样一一次次，测测定定一一系系列列时时间间药药物物溶溶出出百百分分数数，对对实实验验数数据据进进行行处处理理，求算若干溶出度参数，其目的为：求算若干溶出度参数，其目的为：由由

103、体体外外实实验验求求测测出出若若干干参参数数，用用以以描描述述药药物物或或药药物物制制剂剂在体外溶出或释放的规律；在体外溶出或释放的规律；以以体体外外若若干干参参数数为为指指标标，比比较较不不同同原原料料（粒粒度度、晶晶型型等等的的不不同同）、处处方方、工工艺艺过过程程、剂剂型型等等对对制制剂剂质质量量的的影影响响关系；关系；寻寻找找能能与与体体内内参参数数密密切切相相关关的的体体外外参参数数，作作为为制制剂剂质质量量的控制标准。的控制标准。136溶出曲线溶出曲线三种不同片剂的累积溶出百分率示意图三种不同片剂的累积溶出百分率示意图137求算溶出度参数的几种方法：求算溶出度参数的几种方法：单指数

104、模型单指数模型Higuchi方程方程Ritger-Peppas模型模型溶出曲线比较溶出曲线比较138二、生物膜转运器细胞模型二、生物膜转运器细胞模型（一）（一）Caco-2细胞模型细胞模型（二）（二）MDCK-MDR1细胞模型细胞模型（三）其他细胞模型（三）其他细胞模型139三、体外吸收实验三、体外吸收实验（一）组织流动室法（一）组织流动室法（二）外翻肠囊法（二）外翻肠囊法（三）外翻环法（三）外翻环法140四、在体动物实验四、在体动物实验（一）肠（一）肠襻襻法法（二）肠灌流法（二）肠灌流法（三）其他灌流技术（三）其他灌流技术五、整体动物实验（体内法）五、整体动物实验（体内法）141作业：作业：1.易易化化扩扩散散和和主主动动转转运运的的特特点点各各是是什什么么，试比较二者的异同点。试比较二者的异同点。142