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1、世界首创低分子肝素Frax par neiiNADROPARINCALCIUM速 碧 林低 分 子 肝 素 钙R1963: Jean Choay发明肝素钙1978: 取得第一个制造作为抗栓药物的LMWH的专 利（CHOAY）1985: 速碧林上市，用于血透的适应症1987: 上市速碧林用于普外科手术的血栓栓塞症 的预防1992: 骨科手术预防的适应症得到批准1993: 速碧林 DVT治疗的适应症上市1997: 速碧林第一个提供安全套装注射器1998: 速碧林 DVT治疗的一天一次剂型上市1998: 速碧林开拓急性冠脉综合症市场速碧林速碧林的研发和应用历史的研发和应用历史M.PetitouJ.C
2、.LormeauJeanChoay1923-1993q1992年首先在中国注册，1995年在中国正式上市q目前国内发表的速碧林(Fraxiparine)临床应用论文已达数百篇，对速碧林（Fraxiparine)疗效、安全性及优势作了广泛的验证速碧林 独树一帜的低分子肝素最早进入中国市场，目前中国医生使用最多，临床用药最早进入中国市场，目前中国医生使用最多，临床用药经验最广泛的低分子肝素经验最广泛的低分子肝素IMS data在血栓领域葛兰素史克制药有限公司具有独特的系列产品在血栓领域葛兰素史克制药有限公司具有独特的系列产品名称:l速碧林l速碧林多剂型(Fraxiparine Multidose
3、vial)l速碧林浓缩剂(Fraxiparine Forte)l lArixtraArixtraArixtraArixtra (即将上市的划时代的、全新的抗凝药物)速碧林 独树一帜的低分子肝素高科技、人性化的先进装置高科技、人性化的先进装置q独特气泡设计，保证所有药物进入体内，剂量更准确q唯一附有安全套装的低分子肝素、避免交叉感染、更安全q针头长1厘米，保证药品准确到达皮下q剂型更全，给药方便 q备有不同规格的预灌装注射器（0.3ml,0.4ml,0.6ml)，适应不同体重，更节省费用q皮下注射，给药极为方便速碧林 独树一帜的低分子肝素动脉内皮受损后，血小板聚集，红细胞黏附，形成血栓 血栓形成
4、生理性止血过程血管损伤血管内皮下组织暴露血管收缩血小板激活（黏附、聚集、释放）凝血系统激活血小板止血栓形成（初步止血）血凝块形成（有效止血）纤维蛋白形成白色血栓内源性凝血系统外源性凝血系统内皮损伤内皮损伤:胶原胶原组织损伤组织损伤:暴露出组织因子暴露出组织因子TFXIXIaXIIaIXVIIXXa(-)(-)IIaIXaXaXIaXIIaIXa-VIIIaPL-Ca2+VIIa-TFCa2+Xa-VPL-Ca2+(1)组织因子途径抑制物TFPI(2)抗凝血酶凝血酶原凝血酶原(II)凝血酶凝血酶(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白肽纤维蛋白肽A纤维蛋白多聚体血栓调节蛋白(+)(+)(-)(-
5、)(-)XIIIXIIIa(3)蛋白质C系统VVVIIIa蛋白StPAuPAPAI交联的纤维蛋白多聚体纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物(D-二聚体二聚体)a2-抗纤溶酶内、外凝血系统示意图Xa活化血小板作用机理作用机理-速碧林速碧林的抗凝活性的抗凝活性主要的抗主要的抗XaXa活性活性抑制抑制Xa抑制凝血酶抑制凝血酶抑制凝血酶抑制凝血酶ActivatedActivatedATIIIATIII活化的活化的活化的活化的ATIIIATIIIXaXa活化的活化的活化的活化的ATIIIATIII凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶ATIII+速碧林速碧林:MW5400道尔顿道尔顿(=15%的速碧林的速碧
6、林)ATIIIATIII速碧林速碧林:MW抑制凝血酶作用机理作用机理 1-1-速碧林与普通肝素分子量比较15,000daltonsFRAXIPARINEUH10010 9 8 7Frequency4500daltons6 53214速碧林Technicalbrochure.Pharmacologyandpharmacokine,11分子量：103dalton作用机理作用机理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-XaactivityAnti-IIaactivityAnti-IIaactivity.5,00010,00015,00020,00
7、02001000MWAcivity(U/mg)低分子肝素与普通肝素特点比较普通肝素低分子肝素分子量大小和抗凝活性平均分子量12,00015,0004,0006500糖单位(平均)40501322抗Xa:抗IIa活性1:14:12:1生物利用度和药物动力学蛋白结合高低与内皮细胞结合结合不结合剂量依赖型清除是否低剂量时生物利用度低高血小板功能和出血抑制血小板功能强弱冯仁田,王福清.低分子量肝素的作用机制及其临床研究进展.中华生化药物杂志,1998,19(5):217-219各种低分子肝素抗凝活性的比较各种低分子肝素抗凝活性的比较低分子肝素抗抗XaXa抗抗IIIXaIIIXa平均分子量平均分子量分子
8、量范围分子量范围那屈肝素依诺肝素达肝素3.2:12.7:12.0:14500450050002000-80003000-80002000-9000许俊堂，胡大一如何理解低分子肝素在治疗不稳定性冠状动脉疾病随机对照试验中结果的不同中国医药导刊，2000,2(3):19-22药代动力学药代动力学静脉和皮下注射速碧林 (100AXaICU/kg)抗Xa活性的变化皮皮 下下静静 脉脉048121620240.011010.1抗Xa活性(U/ml)时间(小时)12抗Xa活性(U/ml)0369时间(小时)0.011010.1药代动力学药代动力学静脉和皮下注射速碧林(100AXaICU/kg)抗Xa活性的
9、变化皮下注射速碧林（100AXaICU/kg）34小时达到最大抗Xa作用，持续18小时。药代动力学药代动力学皮下注射后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物利用度UH7,500IUFraxiparine7,500AXaICU99%FareedFareedetaletal. . SeminSemin ThrombThromb HemostHemost1996;22(1):77-911996;22(1):77-91速碧林速碧林的的 分子量分子量75007500道尔顿的长链的比例最少道尔顿的长链的比例最少:20% :75007500道尔顿道尔顿道尔顿道
10、尔顿(%)(%)低分子量代表抗-Xa/抗-IIa的比值较大，抗血栓的作用更强5400道尔顿的链易与蛋白质结合而丧失部分抗栓活性FareedFareedetaletal. . SeminSemin ThrombThromb HemostHemost1996;22(1):77-911996;22(1):77-91不同不同LMWHLMWH的长链所占比重情况的长链所占比重情况( (75007500道尔顿道尔顿) )速碧林速碧林速碧林速碧林是是皮下注射生物利用度最高的皮下注射生物利用度最高的LMWH(灵长类模型 99%).Harenberg在人类的研究中得到了相同的结果在人类的研究中得到了相同的结果(1
11、986)0 02020404060608080100100速碧林速碧林依诺肝素依诺肝素达肝素达肝素tinzaparinUFH皮下注射给药皮下注射给药(%)Fareedetal.Haemostasis1988;18(S):3-15速速碧林碧林的生物利用度最高的生物利用度最高速碧林速碧林在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高FareedFareedetaletal. .Haemostasis1988;18Haemostasis1988;18(S)(S): :33-15-15404060600 01010202030305050707
12、080809090速碧林速碧林依诺肝素依诺肝素达肝素达肝素达肝素达肝素tinzaparin对照对照抑制血栓的%速碧林速碧林抗血栓活性最强抗血栓活性最强速碧林速碧林皮下注射较高的抗皮下注射较高的抗XaXa活性持续时间活性持续时间速碧林抗Xa活性时间比达肝素持续更长CollignonCollignonetal.1995;afterscadministrationetal.1995;afterscadministration(studyinhealthyvolunteers)(studyinhealthyvolunteers)速碧林速碧林静脉注射后的粘膜出血时间最短静脉注射后的粘膜出血时间最短 (兔
13、模型)MatthiassonMatthiassonetal.1995etal.1995 粘膜粘膜粘膜粘膜出血时间（分钟）出血时间（分钟）出血时间（分钟）出血时间（分钟） 速速碧林是与血小板相互作用最少的碧林是与血小板相互作用最少的 LMWHLMWH。这种结果具有重。这种结果具有重要的临床意义，正如：要的临床意义，正如： Fernandez (1986) Fernandez (1986) 研究已证实与血小板相互作用少则出血研究已证实与血小板相互作用少则出血少少FareedFareedetaletal. . AnnNYAcadSciAnnNYAcadSci1989;1989;556:333-353
14、556:333-35310100 020203030404050506060707080809090速碧林速碧林速碧林速碧林依诺肝素依诺肝素依诺肝素依诺肝素达肝素达肝素达肝素达肝素tinzaparintinzaparinUFHUFHcontrolcontrol血小板活化血小板活化血小板活化血小板活化 (%)(%)Tinzaparin和达肝素和达肝素比其他比其他LMWH接近接近UFH速碧林速碧林与血小板的相互作用最少与血小板的相互作用最少速碧林在注射部位的局部耐受性最佳AlbaneseC,BellaniM,LongattiS,etal.两种皮下用低分子肝素：那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较Cu
15、rrenttherapeuticresearch1992;51(3)6050403020100%血肿血肿肿胀肿胀水肿水肿疼痛疼痛灼热灼热瘙痒瘙痒P0.05P7500Dal分子链比例生物利用度抗血栓活性与血小板相互作用抗Xa活性持续时间皮下注射后出血时间注射部位耐受性N-No含量速碧林*0.1ppm依诺肝素*达肝素*国产LMWH*Internal USE药理作用药理作用速碧林与普通肝素特点比较普通肝素速碧林分子量大小和抗凝活性分子量大小和抗凝活性平均分子量12,00015,0004,500糖单位(平均)40501322抗Xa:抗IIa活性1:14:1生物利用度和药物动力学生物利用度和药物动力学蛋
16、白结合+与内皮细胞结合+剂量依赖型清除是否低剂量时生物利用度差好抗Xa因子半衰期2小时4小时血小板功能和出血血小板功能和出血抑制血小板功能+增加血管通透性是否增加微血管出血+不同低分子肝素的比较分析不同低分子肝素的比较分析速碧林速碧林的的N-NON-NO含量远低于正常标准含量远低于正常标准n n亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素中的含量应严格控制。速碧林在欧洲的法定控制标准是中的含量应严格控制。速碧林在欧洲的法定控制标准是中的含量应严格控制。速碧
17、林在欧洲的法定控制标准是中的含量应严格控制。速碧林在欧洲的法定控制标准是低于低于低于低于0.25ppm 0.25ppm 0.25ppm 0.25ppm （亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质）低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质）低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质）低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质）REFERENCESREFERENCES(1)M.Mochizuki.JournalofthePharmaceuticalSocietyofJa
18、pan120(10):997-1005,(1)M.Mochizuki.JournalofthePharmaceuticalSocietyofJapan120(10):997-1005,2000Oct.2000Oct.(2)EuropeanPharmacopeia(2)EuropeanPharmacopeia(4(4ththEdition)2002;nadroparinEdition)2002;nadroparincalciummonographcalciummonograph(3)W.Lijinsky(3)W.Lijinsky.MutationResearch443:129-38,1999.M
19、utationResearch443:129-38,1999商品名（通用名）商品名（通用名）有效期有效期制造商制造商原产国原产国盐盐亚硝酸化合物亚硝酸化合物速碧林速碧林（那屈肝素（那屈肝素)2个批号个批号03/2004;05/2004GSK法国法国Ca+0.1ppm*（2个批个批号）号）诺易平诺易平(Reviparin)1个批号个批号09/2003基诺基诺德国德国Na+6ppm法安明浓缩剂型法安明浓缩剂型(达肝素达肝素)2个批号个批号04/2004;04/2004PFIZER德国德国Na+分别是分别是7&8ppmMONOEMBOLEX(Certoparine)2个批号个批号08/2003;09
20、/2003诺华诺华德国德国Na+分别是分别是20&24ppm法安明法安明(达肝素达肝素)1个批号个批号07/2002PFIZER法国法国Na+4ppm*博璞青博璞青2个批号个批号10/2003天津红日制药天津红日制药中国中国Ca+9ppm吉派林吉派林2个批号个批号有效期不详有效期不详杭州九源生物工程杭州九源生物工程中国中国Na+11ppm立迈青立迈青2个批号个批号有效期不详有效期不详合肥兆峰合肥兆峰中国中国Ca+分别是分别是38&41ppm低分子肝素钙低分子肝素钙3个批号个批号有效期不详有效期不详广东天普制药广东天普制药中国中国Ca+分别是分别是33&5ppm不同低分子肝素的比较分析：不同低分
21、子肝素的比较分析：不同低分子肝素的比较分析：不同低分子肝素的比较分析：(*ppm(*ppm=partspermillion)=partspermillion)Internal Use速碧林速碧林 拥有广泛的适应症拥有广泛的适应症q治疗性用药：1.已形成的深静脉栓塞的治疗2.联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治疗q预防性用药：在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病q在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成详细处方资料可向讲课代表现场索取，用药前请参照详细处方资料使用用法使用用法皮下注射速碧林方法患者易取卧位。用提供的注射器和针头，在远离伤口
22、或压痛点的前外或后外侧腹壁注入皮下组织，左右交替。清洁注射点，用拇指和食指捏起皮肤呈皱褶 。保持皮肤皱褶，垂直刺入针头至全部进入，回抽注射针栓，确信没有刺伤血管，然后注入速碧林。保持皮肤皱褶，并抽出针头。详细处方资料可向讲课代表现场索取，用药前请参照详细处方资料初始的一次性静脉推注皮下注射（每隔12小时）体重(kg)速碧林注射剂量500.4ml0.4ml50590.5ml0.5ml60690.6ml0.6ml70790.7ml0.7ml80890.8ml0.8ml90990.9ml0.9ml1001.0ml1.0ml治疗不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞治疗性用药剂量推荐治疗性用药剂量推荐治疗性
23、用药剂量推荐详细处方资料可向讲课代表现场索取，用药前请参照详细处方资料速碧林皮下注射，每天2次(每12小时1次)，通常持续6天，剂量根据体重调整。同时联用阿斯匹林.剂量与用法剂量与用法骨科手术预防DVT骨科手术皮下注射每天一次速碧林量体重(kg)术前至术后第3天术后第4天起500.2ml0.3ml50690.3ml0.4ml700.4ml0.6ml首剂应在术前12小时及术后12小时给予。此后每天一次，总共持续10天。剂量与用法剂量与用法血透时预防血凝块形成血透时预防血凝块形成体重(kg)血透开始时注射速碧林剂量2g/dl的有症状出血； 腹膜后 出血或颅内出血；需要输血的出血或致死性出血) 严重
24、的血小板减少症严重的血小板减少症 (血小板计数 100 000/mm3 或 降低 40% 并伴临床体征等) 其他严重不良事件其他严重不良事件The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-15624周3个月临床检查6天2心梗死亡PTCACABG安全性14天肝素静注速碧林静注第二阶段肝素IVaPTT调整FRAXIPARINESC86anti-XaIU/kgbid查询随机分组第三阶段第一阶段临床检查临床检查临床检查FRAXIPARINE
25、SC86anti-XaIU/kgbid+阿司匹林第1组第2组第3组+阿司匹林速碧林静注+阿司匹林FRAX.I.S.：研究方案研究方案q两组的疗程相同q根据不同试剂和不同医院校正UFH组的aPTT，是确保病人最佳抗凝效果的唯一方法The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562FRAXIS study report 1998; CSRBDY-P2628-EN-E01, p 57-115UFHFRX6Dn11401158平均天数(SD)5.2(1.3)5.2(1.3)中位数中位数 5.05.0FRAX.I.S.FRAX.I.S.：速碧林
26、速碧林与最佳管理的与最佳管理的与最佳管理的与最佳管理的UFHUFHUFHUFH对照治疗对照治疗对照治疗对照治疗FRAXIS study report 1998; CSRBDY-P2628-EN-E01, p 57-115FRAX.I.S.:速碧林速碧林与最佳管理的与最佳管理的UFHUFH治疗的比较治疗的比较如果aPTT没有按不同的试剂和不同的临床中心进行校正，会发生什么后果？62%的特异性指数将超出正常允许的范围-无法确保达到最佳的aPTT水平试剂(n=68)StagePTTLTStagePTTAOrganonTeknikaABiomerieuoxS PTTAILSilicaStagoCKOt
27、hers合计合计%1.5-2.5366241235.3 2.0-3.01466312450.02.5-3.511030007.4 3.0-4.002000014.4aPTTaPTT延长时间延长时间The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562FRAX.I.S短期：复合终点6天14.914.913.813.8%18.118.117.817.814天UFH速碧林6天组p=nsFRAX.I.S.FRAX.I.S.研究结果：研究结果： 速碧林速碧林速碧林速碧林 0.1ml/10kg 0.1ml/10kg 0.1ml/10kg 0.1ml/
28、10kg bidbidbidbid达到达到达到达到 “ “金标准金标准金标准金标准” ”的疗效，的疗效，的疗效，的疗效，速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH治疗效果相同The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562FRAX.I.S短期*：硬性终点-死亡或心梗UFH速碧林6天组p=ns6天3.13.13.13.1%4.54.55.35.314天FRAX.I.S.FRAX.I.S.研究结果：研究结果：96.9% 病人在第病人在第6 6天无心梗或死亡天无心梗或死亡* *延长治疗时间至延长治疗时间至1414天没有显示额外益处天没有显示额外益
29、处The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562FRAX.I.S短期*：大出血6天1 10.70.7%1.61.61.41.414天UFH速碧林6天组p=nsFRAX.I.S.FRAX.I.S.研究结果：研究结果：99.3% 的病人在第的病人在第6 6天无大出血天无大出血* *延长治疗时间至延长治疗时间至1414天没有显示额外益处天没有显示额外益处FRAX.I.S.FRAX.I.S.：研究结论研究结论qq速碧林速碧林速碧林速碧林 短期治疗短期治疗可以预防可以预防可以预防可以预防 96.9%96.9%96.9%96.9%不稳定性心绞
30、痛或非不稳定性心绞痛或非Q Q波心肌梗死波心肌梗死病人发生病人发生心梗和死亡心梗和死亡心梗和死亡心梗和死亡。目前为止，还没有其他还没有其他 LMWHLMWH对相似病人有更好的疗效。(Eikelboometal,Lancet2000;355:1936-42)qq速碧林速碧林短期治疗可使可使 99.3%99.3%的急性冠状动脉综合征病人避免大出血避免大出血qFRAX.I.S.研究是在UA/NQWMI病人中进行的唯一的唯一的LMWH(速碧林速碧林)与最有效最有效UFHUFH治疗治疗(通过两组相同的治疗时间，以及根据不同中心和不同的试剂个体化校正aPTT来确保最佳的UFH疗效)相比较的相比较的试验试验
31、qq速碧林速碧林0.1ml/10kgbid0.1ml/10kgbid是有效且具备良好耐受性是有效且具备良好耐受性，使用简便的治疗方案使用简便的治疗方案FRAX.I.S.FRAX.I.S.与其它研究的区别与其它研究的区别入组病人的不同入组病人的不同qFRAX.I.S入组的是在48小时内有胸痛的病人qESSENCS,TIMIT-IIB入组的是24小时内有典型胸痛发作的病人，且有静息胸痛，时间5分钟（以早期高危患者为主，获益更多）终点的不同终点的不同qTIMI-11B的综合终点中包括了血运重建这个作用弱并且有争议的终点qFRAX.I.S.中包括了顽固性心绞痛(更为严谨)研究设计的差别研究设计的差别q
32、FRAX.I.S和TIMI-11B中有LMWH静脉推注给药。ESSENCE中是UFH静脉推注给药。FRIC的LMWH组没有静脉推注给药The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52 Antman EM et al. Circulation 1999:100:1593-601Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Noviasky e
33、t al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52FRAX.I.S.FRAX.I.S.与其它研究的区别与其它研究的区别q不同研究的aPTT监测方案不同FRAX.I.S.FRAX.I.S.中是根据每种试剂校正目标值范围，而其他研究则中是根据每种试剂校正目标值范围，而其他研究则采用统一的标准范围采用统一的标准范围q疗程不同FRAX.I.S.FRAX.I.S.和和 FRICFRIC是是5-65-6天疗程天疗程ESSENCEESSENCE和和 TIMI-11BTIMI-11B中是中是2-32-3天疗程天疗程用UFH5-6天并调整和维持最佳的aPTT值是非常重要的因为治疗
34、的前因为治疗的前2 2天，天， aPTTaPTT经常达不到最佳的目标值经常达不到最佳的目标值The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52 Antman EM et al. Circulation 1999:100:1593-601Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Noviasky et al, Pharmacotherapy
35、 2001;21(10):1250-52Gurfinkelet alFRICESSENCETIMI11BFRAXIS合并结果n=1380.130.02-0.97n=14821.090.64-1.87n=31710.830.49-1.58n=39120.790.50-1.24n=34680.950.63-1.44n=121710.880.69-1.12LMWH较好UFH较好1.0100.1RR95%CIEikelboom, Lancet 2000;355:1936-42Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52FRAX.I.S.FRAX
36、.I.S.与其它研究的荟萃分析：与其它研究的荟萃分析：短期LMWH治疗，总体趋势优于UFH(Eikelboom - LMWH vs(Eikelboom - LMWH vs UFH UFH )在硬性终点(死亡或MI)无区别FRAX.I.S.FRAX.I.S.与其它研究的区别与其它研究的区别：硬性终点(死亡和心梗)没有差异， UFH组的结果在依诺肝素的研究中较差FRICFRICESSENCE/TIMI-11BESSENCE/TIMI-11B FRAXISFRAXIS上次胸痛72h24h48h静脉注射UFH组是是是LMWH组否否(ESSENCE)是是(TIMI11B)LMWH剂量120IU/kg/b
37、id100IU/kg/bid86IU/kg/bid目标aPTT1.5-2.5（倍）55-85s按各中心所用试剂校正用UFH的天数62.6(ESSENCE)5.23(TIMI11B)第6-8天的事件发生率:UFH达肝素UFH依诺肝素UFH速碧林6天死亡或MI无区别3.6%3.9%5.3%4.1%3.1%3.1%复合终点7.6%9.3%13.5%11.0%14.9%13.8%死亡/心梗/顽固性心绞痛死亡/心梗/顽固性心绞痛心源性死亡/心梗/血运重建/血运重建复发/顽固性心绞痛The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein
38、W et al. Circulation 1997;96:61-8Antman EM et al. Circulation 1999:100:1602-1608Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38Eikelboom, Lancet 2000;355:1936-42荟萃分析的数据研究机构：研究机构：欧洲多中心(27个中心)研究方法：研究方法：开放的前瞻性研究入选标准：入选标准：患UA或NQWMI，适合用速碧林治疗病例数：病例数：302例速碧林治
39、疗的病人ANGIOFRAX 研究：评估评估速碧林速碧林在进行在进行 PCIPCI治疗的治疗的不稳定性心绞痛或非不稳定性心绞痛或非Q Q波心肌梗死波心肌梗死病人中的疗效和安全性病人中的疗效和安全性比利时法国希腊匈牙利意大利波兰西班牙CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7伴有下列因素的各种明显出血伴有下列因素的各种明显出血血红蛋白降低幅度5g/dl腹膜后出血，颅内出血或其他重要脏器内部出血输血量2个单位出血引起死亡ANGIOFRAX 研究：主要终点CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19
40、(2):1-7安全性指标q各种出血：大出血和小出血q小出血(由委员会裁定)q各种输血q血管修复q所有死亡疗效指标q心绞痛的复发q顽固性心绞痛q心肌梗死q需要紧急PTCA和/或CABG手术CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7 ANGIOFRAX 研究：次要终点次要终点ANGIOFRAX：入选病人的各种不同合并用药情况第第3治疗组治疗组(n=149)病例数病例数阿司匹林阿司匹林98UFH100噻氯匹定或氯吡格雷噻氯匹定或氯吡格雷81阿昔单抗阿昔单抗7CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;
41、19(2):1-7ANGIOFRAX 研究设计q最后一次注射速碧林和应用UFH治疗的间隔时间：至少至少8h8hqq注射注射UFHUFH的病人的病人只要aPTTaPTT对照值的对照值的2 2倍倍，即重新开始注射速碧林q所有的病人接受最大口服剂量的阿司匹林325mg/天（冠脉造影）（冠脉造影）CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7（入组）（入组）ANGIOFRAX结果：速碧林 已被证实的安全性及 疗效在接受PCI的病人保持不变q冠状动脉造影病人无论是否行冠状动脉造影病人无论是否行PCI，其大出血的总体，其大出血的总体发生率为发生率为1
42、.3%q小出血发生率为小出血发生率为23.5%，不行，不行PCI的病人小出血发生的病人小出血发生率率10.7%q所有病人冠脉血栓事件的总体发生率为所有病人冠脉血栓事件的总体发生率为9.3%，疗效与其他已发表，疗效与其他已发表的研究相比没有显示不同。的研究相比没有显示不同。CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7*因果关系评价：研究者排除了与速碧林的关系 ANGIOFRAXANGIOFRAX结果：速碧林结果：速碧林 的安全性在进行的安全性在进行PCIPCI的病人依然稳定的病人依然稳定大出血大出血( (主要终点主要终点) )的发生率没有
43、增加且与其他已发表的数据相当的发生率没有增加且与其他已发表的数据相当病例组大出血N(%)事件的性质第2组 (N=140)2(1.4)1例黑便需要输血1例死于出血性休克*(N=149)2(1.3)2例穿刺部位发生血肿需要输血第3组CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7qUA或或NQWMI急性期用速碧林急性期用速碧林治疗期间治疗期间,病人可以安全耐受地病人可以安全耐受地进行冠状动脉造影，行或不行进行冠状动脉造影，行或不行PTCAl前提是最后一次注射前提是最后一次注射速碧林速碧林和开始手术操作要相隔至少和开始手术操作要相隔至少8小时以上
44、小时以上l无论无论PTCA期间是否合并使用其他的抗栓药物期间是否合并使用其他的抗栓药物q大出血的发生率低大出血的发生率低(1.3%)，该结果与其他已发表数据是相似的，该结果与其他已发表数据是相似的q总体上看，出血多数是穿刺部位的小出血总体上看，出血多数是穿刺部位的小出血ANGIOFRAX结论: 速碧林兼顾安全性和疗效，应用更有利CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7不稳定性心绞痛、急性非Q波心肌梗死不同抗栓疗法的对比研究中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol,February2000,Vol.28No
45、.1低分子量肝素临床研究协作组(胡大一崔亮许俊堂 整理)研究机构：研究机构：研究机构：研究机构：低分子量肝素临床研究协作组低分子量肝素临床研究协作组研究方法：研究方法：研究方法：研究方法：前瞻性、多中心、随机开放试验前瞻性、多中心、随机开放试验作者：作者：作者：作者：胡大一胡大一 崔亮崔亮 许俊堂许俊堂 整理整理病例数：病例数：病例数：病例数：402例中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol,February2000,Vol.28No.1不稳定性心绞痛、急性非不稳定性心绞痛、急性非不稳定性心绞痛、急性非不稳定性心绞痛、急性非Q Q Q Q波心肌梗死不同抗栓疗法的对比
46、研究波心肌梗死不同抗栓疗法的对比研究波心肌梗死不同抗栓疗法的对比研究波心肌梗死不同抗栓疗法的对比研究研究目的q本研究为前瞻性、多中心、随机开放试验q入选患者随机分入静脉滴注普通肝素组和皮下注射低分子量肝素商品名速碧林速碧林(Fraxiparine)观察不同抗凝方案治疗UA/NQWMI的疗效和安全性中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol,February2000,Vol.28No.1入选标准1.不稳定性心绞痛:初发劳力型和恶化型心绞痛患者,入选前48小时内有1次以上的心绞痛发作2.诊断或疑为非Q波心肌梗死者,标准为肌酸激酶-同功酶(CK-MB) 正常上限的2倍3.发
47、作时心电图缺血性ST段下降1mm, 或原倒置T波假性正常化符合1+3或2+3即可入选中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol,February2000,Vol.28No.1给药方法qq肝素组肝素组100U/kg静脉推注，接着约1000U/h静脉滴入，维持APTT于6085s或ACT于250300s，连续7dqq速碧林速碧林组组每次0.6ml(如体重60kg为0.4ml)，每日两次皮下注射，连续7d中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol,February2000,Vol.28No.1肝素速碧林两组治疗近期两组治疗近期(7(7天后天后) )
48、疗效比较疗效比较结果：速碧林结果：速碧林显著降低复合终点事件的发生例数显著降低复合终点事件的发生例数051015202530心肌梗死血管重建死亡复合终点P0.05例数中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期ChinJCardiol,February2000,Vol.28No.1结果：速碧林可明显减少急性冠状动脉综合征30天后死亡和复合心脏事件的发生率两组抗栓治疗后两组抗栓治疗后3030日随访结果日随访结果05101520心肌梗死血管重建死亡复合终点P1818岁岁, , 且且855g/dl或需要输血 b.腹膜后出血或颅内出血 c.出血引起死亡 严重的血小板减少症（血小板计数7万/mm3(65
49、y，完全卧床，能接受小剂量肝素或其他抗凝药物预防DVT的老年患者)qA组： 那屈肝素3075抗Xa因子IU(0.3ml)B组： 依诺肝素20mg(0.2ml)C组： 依诺肝素40mg(0.4ml)按照厂方推荐的标准方式由医生每天上午8时用药，3/8英寸长的25 号针头，于臀部外上方脂肪垫垂直进针9.5mm。每24h皮下注射一次，连续两天。 CURRENTTHERAPEUTICRESEARCHVOL.51.NO.3.MARCH1992那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较 ALBANESE,M.BELLANI. Italy ALBANESE,M.BELLANI. I
50、taly 观察目标q观察注射部位血肿出现及其范围的症状和体征评判标准：0=0=较小血肿，较小血肿，1=1=中等的血肿，中等的血肿，2=2=较大的血肿较大的血肿 3=3=大的血肿大的血肿q评估局部疼痛、肿胀、水肿、灼热和瘙痒的程度评判标准：0=0=轻微，轻微，1=1=轻度，轻度，2=2=中度，中度，3=3=重度，重度，4=4=极重度极重度q医生和患者每天对注射部位的局部耐受性做一次评估评判标准：0=0=差，差，1=1=一般，一般，2=2=好，好，3=3=很好很好 CURRENTTHERAPEUTICRESEARCHVOL.51.NO.3.MARCH1992研究结果体征和症状出现的频率体征和症状出
51、现的频率那屈肝素依诺肝素20mg 依诺肝素40mg血肿5040302010060肿胀水肿疼痛灼热瘙痒%P0.05P0.01那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较ALBANESE,M.BELLANI.Italy结 论:速碧林速碧林 局部耐受性明显优于钠盐制剂局部耐受性明显优于钠盐制剂依诺肝素那屈肝素(速碧林)引起注射部位血肿、疼痛、灼烧感、和瘙痒等明显少于依诺肝素，有统计学差异q依诺肝素引起注射部位的症状和体征的严重程度也明显高于那屈肝素(速碧林)q本研究证实了以往的临床发现：皮下注射速碧林比依诺肝素更少引起疼痛和血肿q低分子肝素局部耐受性的差异与不同盐制剂引起注射
52、部位对药物的吸收速率不同及那屈肝素无须使用稳定剂有关那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较 ALBANESE,M.BELLANI. Italy ALBANESE,M.BELLANI. Italy Competitorsoverview问题讨论-心血管不同不同LMWH,LMWH,临床试验结果不同的原因有哪些临床试验结果不同的原因有哪些? ?依诺肝素依诺肝素有有FDAFDA批准的适应症批准的适应症依诺肝素依诺肝素有更多的研究结果有更多的研究结果只有只有依诺肝素依诺肝素有临床证据比普通肝素好有临床证据比普通肝素好依诺肝素依诺肝素注册了注册了ACSACS的适应症的适应症依
53、诺肝素依诺肝素在国际指南中被提到在国际指南中被提到为什么说速碧林为什么说速碧林符合符合UAUA和和 NQWMINQWMI现代治疗的要求现代治疗的要求? ?1.不同的LMWH,临床试验结果不同的原因有哪些?终点的不同终点的不同? ? qTIMI-11B的综合终点中包括了血运重建这个作用弱并且有争议的终点qFRAX.I.S.中包括了顽固性心绞痛(更为严谨)研究设计的差别研究设计的差别? ? qFRAX.I.S.和TIMI-11B中有 LMWH静脉推注给药。ESSENCE中是UFH静脉推注给药。 FRIC 的LMWH组没有静脉推注给药 The FRAXIS Study Group. Eur Hear
54、t J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52 Antman EM et al. Circulation 1999:100:1593-601Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52不同LMWH,临床试验结果不同的原因有哪些?UFHUFH对照治疗的不同对照治疗的不同? ? q不同研究的aPTT监测
55、方案不同FRAX.I.S.FRAX.I.S.中是根据每种试剂校正目标值范围，而其他研究则中是根据每种试剂校正目标值范围，而其他研究则采用统一的标准范围采用统一的标准范围q疗程不同 FRAX.I.S.FRAX.I.S.和和 FRIC FRIC 是是5-65-6天疗程天疗程ESSENCEESSENCE和和 TIMI-11B TIMI-11B 中是中是2-32-3天疗程天疗程q用UFH 5-6 天并调整和维持最佳的aPTT值是非常重要的因为治疗的前因为治疗的前2 2天，天， aPTTaPTT经常达不到最佳的目标值经常达不到最佳的目标值The FRAXIS Study Group. Eur Heart
56、 J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52 Antman EM et al. Circulation 1999:100:1593-601Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-520.10.40.71.01.31.6FRICESSENCEFRAXISTotalCochranQhet.p=0.55R
57、el.Risk1.0860.646;1.8250.646;1.8250.8010.9520.8860.600;1.0700.600;1.0700.640;1.4160.640;1.4160.716;1.0970.716;1.097RR死亡和心梗(短期)不同的试验间没有差异95%CIThe FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Klein W et al. Circulat
58、ion 1997;96:61-8Antman EM et al. Circulation 1999:100:1593-601Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52Gurfinkelet alFRICESSENCETIMI11BFRAXIS合并结果n=1380.130.02-0.97n=14821.090.64-1.87n=31710.830.49-1.58n=39120.790.50-1.24n=34680.950.63-1.44n=121710.880.69-1.12LMWH较好UFH较好短期LMWH治疗：总体趋势优于UFH，单
59、个LMWH相比UFH没有明显的优势1.0100.1RR95%CI硬性终点死亡或MIEikelboom, Lancet 2000;355:1936-42Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52FRAX.I.S.FRAX.I.S.与其它研究的区别与其它研究的区别：硬性终点(死亡和心梗)没有差异， UFH组的结果在依诺肝素的研究中较差FRICFRICESSENCE/TIMI-11BESSENCE/TIMI-11B FRAXISFRAXIS上次胸痛72h24h48h静脉注射UFH组是是是LMWH组否否(ESSENCE)是是(TIMI11B)
60、LMWH剂量120IU/kg/bid100IU/kg/bid86IU/kg/bid目标aPTT1.5-2.5（倍）55-85s按各中心所用试剂校正用UFH的天数62.6(ESSENCE)5.23(TIMI11B)第6-8天的事件发生率:UFH达肝素UFH依诺肝素UFH速碧林 6天死亡或MI无区别3.6%3.9%5.3%4.1%3.1%3.1%复合终点7.6%9.3%13.5%11.0%14.9%13.8%死亡/心梗/顽固性心绞痛死亡/心梗/顽固性心绞痛心源性死亡/心梗/血运重建/血运重建复发/顽固性心绞痛The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20:
61、 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Antman EM et al. Circulation 1999:100:1602-1608Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38Eikelboom, Lancet 2000;355:1936-42荟萃分析的数据2.2.依诺肝素依诺肝素有有FDAFDA批准的适应症批准的适应症, ,而速碧林无而速碧林无答答: :速碧林速碧林未进入在美国市场未进入
62、在美国市场, ,所以无所以无FDAFDA批准的适应症批准的适应症, ,根据根据公司的产品线的发展公司的产品线的发展, ,已在美国上市的是最先进的抗凝产品已在美国上市的是最先进的抗凝产品ARIXTRA.ARIXTRA.3.3.依诺肝素依诺肝素有更多的研究结果有更多的研究结果LMWHLMWH应用于心血管科有两大方面即在应用于心血管科有两大方面即在:UA/NQWMI:UA/NQWMI和和PCIPCI中的应用中的应用, ,而而速碧林在这两方面均有良好的临床结果速碧林在这两方面均有良好的临床结果; ; 相反相反依诺肝素依诺肝素有更多的有更多的研究结果并不能说明是更好的产品研究结果并不能说明是更好的产品.
63、 . 另外另外, ,对安万特公司来说对安万特公司来说, ,将更多的资源投资到将更多的资源投资到依诺肝素依诺肝素是相对是相对容易的容易的, ,因为它在因为它在5 5年内无相关后续新产品年内无相关后续新产品. .但是我们公司今天有但是我们公司今天有速碧林速碧林, ,明天会有最先进的抗凝产明天会有最先进的抗凝产ARIXTRAARIXTRA所以选择速碧林不仅所以选择速碧林不仅选择了一个好产品选择了一个好产品, ,还有更好合作的未来还有更好合作的未来. . 只有只有依诺肝素依诺肝素有临床证据比普通肝素好有临床证据比普通肝素好1 1、依诺肝素依诺肝素的临床结果是这样的的临床结果是这样的, , 但重要的是要
64、看结果出自于怎样的研究设计但重要的是要看结果出自于怎样的研究设计. . 在在NQWMINQWMI研究中研究中, ,依诺肝素依诺肝素使用使用5 5天与天与UFHUFH使用使用2 2天的结果作比较天的结果作比较, ,很容易得到很容易得到阳性结果阳性结果, ,因为因为UFUFH H使用使用2 2天的时间达不到好的效果天的时间达不到好的效果. . 相反相反, ,速碧林速碧林的的Frax.I.SFrax.I.S研究中研究中,UFH,UFH是通过中心到中心、试剂试剂个体化是通过中心到中心、试剂试剂个体化APTTAPTT的调整的调整, ,且且与速碧林的使用天数相同、均为与速碧林的使用天数相同、均为5 5为天
65、的时间，这意味着与速碧相比的为天的时间，这意味着与速碧相比的UFHUFH达到了最优化的治疗效果。因此，如果要做一个公正的比较，不知您的观达到了最优化的治疗效果。因此，如果要做一个公正的比较，不知您的观点是样的？点是样的？2 2、 再者，再者，依诺肝素依诺肝素研究的复合终点中，血运重建这个较易达到且有争议的研究的复合终点中，血运重建这个较易达到且有争议的终点也被包括在当中，将意味着终点也被包括在当中，将意味着依诺肝素依诺肝素更易出阳性结果。更易出阳性结果。 3 3、被更多临床医生和专家认可的硬重点：死亡和心梗，到目前为止未发现、被更多临床医生和专家认可的硬重点：死亡和心梗，到目前为止未发现LMW
66、HLMWH之间的不同。（参照汇翠分析）之间的不同。（参照汇翠分析） 依诺肝素依诺肝素是否比是否比UFHUFH有优势有优势4 4、GurfinkelGurfinkel 研究中研究中, , 速碧林速碧林与与APTTAPTT调整过的调整过的UFHUFH相比（无中心到中心的相比（无中心到中心的调整，且与调整，且与依诺肝素依诺肝素相相 同将血运重建包括在终点中），同样速碧林与同将血运重建包括在终点中），同样速碧林与UFHUFH相比也显示出了明显的优势。相比也显示出了明显的优势。5 5、在其它适应症，无证据证明、在其它适应症，无证据证明依诺肝素依诺肝素比速碧林比速碧林优越，为什么仅在优越，为什么仅在ACS
67、ACS中中会有？会有？依诺肝素注册了依诺肝素注册了ACSACS的适应症的适应症鉴于鉴于速碧林速碧林丰富临床经验、广泛的应用于丰富临床经验、广泛的应用于100100多个国家及出色的多个国家及出色的临床结果，最早进入了中国并注册了治疗血栓栓塞性疾病这个适临床结果，最早进入了中国并注册了治疗血栓栓塞性疾病这个适应症（同样在欧洲）。很显然应症（同样在欧洲）。很显然ACSACS是血栓栓塞性疾病，速碧林很是血栓栓塞性疾病，速碧林很明确有明确有ACSACS适应症，然而为适应医生的心理，更加明确这一点我适应症，然而为适应医生的心理，更加明确这一点我们特别又注册了们特别又注册了ACSACS的适应症，已于的适应症
68、，已于20042004年年8 8月得到批准。月得到批准。依诺肝素依诺肝素在国际指南中被提到在国际指南中被提到 依诺肝素依诺肝素之所以在美国的指南中被提到，是因为在美之所以在美国的指南中被提到，是因为在美国克塞注册了国克塞注册了ACSACS的适应症，且美国的医生在应用于的适应症，且美国的医生在应用于ACSACS中也只有中也只有依诺肝素依诺肝素的经验。的经验。为什么说速碧林 符合UA和 NQWMI现代治疗的要求?q速碧林 短期治疗可以预防 96.9%不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死病人发生心梗和死亡。目前为止，还没有其他 LMWH 对同样病人 的效果比速碧林 更好。 (Eikelboom et al
69、, Lancet 2000;355:1936-42)q速碧林 短期治疗可使 99.3% 的急性冠状动脉综合征病人避免大出血qFRAX.I.S. 研究是在UA/NQWMI 病人中进行的唯一的 LMWH (速碧林)与最有效UFH治疗 (通过两组相同的治疗时间，以及根据不同中心和不同的试剂个体化校正aPTT来确保最佳的UFH疗效)相比较的试验 q速碧林 0.1ml/10 kg bid 是有效且具备良好耐受性，使用简便的治疗方案。The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Eikelboom et al, Lancet 2000;355:1936-42)Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52
