脑梗死诊治进展

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1、脑梗死诊治进展n n流行病学调查显示，脑梗死发病率为110/10万人口，约占全部脑卒中的60-80%。n n高发病率、高死亡率和高致残率不仅严重危害人民的健康和生活质量，同时也给国家和家庭带来沉重的医疗，经济和社会负担。背景背景n n脑神经元的储备能力极低，对缺血缺氧损害极为敏感；n n脑血流阻断30秒，脑代谢即可发生改变；n n1分钟，神经元停止功能活动；n n5分钟，供血区神经元死亡。脑缺血损伤的主要病理生理改变（1）能量耗竭和酸中毒 在缺血缺氧状态下，线粒体的能量代谢转为无氧代谢，所需能量几乎全依赖无氧酵解，最终产物是乳酸。 严重缺血区产生过多的乳酸，可导致神经胶质和内皮细胞严重破坏，加

2、重缺血性损害。脑缺血损伤的主要病理生理改变（2）细胞内钙离子超载 脑缺血引起严重钙离子内流，神经组织内大量钙离子蓄积，诱发一系列病理反应，促发和加剧缺血性脑损害，是神经细胞死亡的最后共同通路。脑缺血损伤的主要病理生理改变 急性脑缺血时自由基清除机制破坏，氧自由基蓄积，引发瀑布式自由基连锁反应，导致神经胶质细胞和内皮细胞损伤。 （3）氧自由基损伤自由基：外层轨道含一个或多自由基：外层轨道含一个或多个不配对电子的分子、离子、个不配对电子的分子、离子、原子和原子团的总称。原子和原子团的总称。氧诱发的自由基称氧自由基。氧诱发的自由基称氧自由基。脑缺血损伤的主要病理生理改变（4）兴奋性氨基酸毒性 脑缺血

3、引起中枢神经系统兴奋性氨基酸（如：谷氨酸）大量释放，过度激活兴奋性氨基酸受体，使神经元过度兴奋，溃变，坏死。脑缺血损伤的主要病理生理改变（5）炎症细胞因子损害 脑缺血可引起炎症细胞反应，破坏血脑屏障，脑水肿，神经元坏死。（1）能量耗竭和酸中毒（2） 钙超载（3） 自由基损伤（4） 兴奋性氨基酸毒性（5） 炎症细胞因子损害脑缺血损伤的主要病理生理改变影像学检查（1）CTn nCT是评价疑为卒中患者的首选脑成像诊断工具。n n但它对小的早期皮质或皮质下梗死，特别是后颅窝病变不太敏感。影像学检查（2）常规MRI检查n n常规MRI序列检查（T1加权、T2加权和质子密度）在卒中发病最初几小时内的急性缺

4、血性改变不太敏感，仅能在不到50%的患者中发现异常。影像学检查（3）MRI-DWI / PWI检查n n缺血早期脑组织内即有水分子弥散降低的改变，缺血早期脑组织内即有水分子弥散降低的改变，弥散加权成像（弥散加权成像（DWIDWI）可在症状出现后几分钟内）可在症状出现后几分钟内发现发现缺血区缺血区缺血区缺血区，能在早期确定病灶体积、部位和病，能在早期确定病灶体积、部位和病灶存在的时间，能检测到相对较小的皮质或皮质灶存在的时间，能检测到相对较小的皮质或皮质下病变，包括脑干或小脑的病变。下病变，包括脑干或小脑的病变。n n灌注加权成像（灌注加权成像（PWIPWI）通常在快速静脉注射顺磁）通常在快速静

5、脉注射顺磁性对比剂后进行，可提供脑血流动力学状态的相性对比剂后进行，可提供脑血流动力学状态的相对测量值。发现脑组织对测量值。发现脑组织坏死区。坏死区。坏死区。坏死区。n n缺血半暗带在缺血半暗带在MRIMRI上通常表现为有弥散改变但无上通常表现为有弥散改变但无相应灌注异常的区域（相应灌注异常的区域（PWI-DWIPWI-DWI不一致区不一致区）。）。脑缺血区的梯级改变外层区（W)周边区（1-3d)中心区（1h)缺血半暗区（缺血半暗区（3h3h)贫血半暗区（24h)脑梗死n n脑缺血缺氧后神经元的死亡包括坏死和凋亡两种方式n n严重缺血缺氧的中心区以坏死为主，周边区（半暗带）的迟发性神经元死亡则

6、以凋亡为主。影像学检查（4）脑血管造影n n采用数字减影血管造影(DSA)技术，应用数字计算与程序将组织图像变成数字信号输入储存，经动脉或静脉注入造影剂后获得第二次图像，输入计算机后减影处理，保留充盈造影剂的血管图像。影像学检查n n缺血性卒中行DSA指征 脑血栓形成疑与动脉瘤或血管畸形有关，需确诊的疑难病例，准备行血管内介入治疗者。禁忌证 碘过敏、病情危重、老年人、多脏器 功能衰竭、出血凝血功能障碍者和穿刺部位感染者。当前研究的重点n n治疗的重点 挽救缺血半暗带n n研究的重点 加强神经元保护以 减轻脑组织损伤脑梗死的治疗n n（1 1）超早期治疗）超早期治疗 首先要提高全民的急救意识，发

7、病后应立即首先要提高全民的急救意识，发病后应立即就诊，力争超早期合理治疗，包括在就诊，力争超早期合理治疗，包括在3-63-6小时治疗小时治疗时间窗内溶栓治疗和综合性保护治疗等。时间窗内溶栓治疗和综合性保护治疗等。 临床超早期诊断和治疗可挽救病人的神经功临床超早期诊断和治疗可挽救病人的神经功能，急性期正确处理可减少病人的死亡率、致残能，急性期正确处理可减少病人的死亡率、致残率和并发症，提高生存率。率和并发症，提高生存率。时间就是大脑脑梗死的治疗n n（2）个体化治疗 应根据病人的年龄缺血性卒中类型病情程度和基础疾病等采取最适当的治疗和处理。脑梗死的治疗n n（3）整体化治疗 脑部病变是整体的一部

8、分，脑与心脏及其它器官功能相互影响，如脑心综合症、多脏器衰竭等。 此外，感染卒中后焦虑症和抑郁症等都应及时对症治疗，并对高血压、糖尿病和心脏病等均应采取有效的预防性干预。脑梗死的治疗n n（4）防治并发症 积极防治并发症，采取支持治疗。 重症病例应密切监控病人的血压呼吸等生命体征，保证充足营养和水分，及时纠正水电解质及酸碱代谢紊乱，预防和处理并发症，如：坠积性肺炎、泌尿系感染、褥疮、肢体深静脉血栓形成、消化道出血和癫痫等。急性脑梗死治疗的现状vv 溶栓治疗溶栓治疗vv 卒中单元卒中单元vv 抗血小板聚集抗血小板聚集vv 抗凝治疗抗凝治疗n n 降纤治疗降纤治疗n n 血液稀释疗法血液稀释疗法n

9、 n 脑保护治疗脑保护治疗n n 其他疗法其他疗法 脑梗死的治疗(1) 超早期溶栓治疗 目的：恢复梗死区血流灌注，减轻神经元损伤，挽救缺血半暗带。脑梗死的治疗n n静脉溶栓疗法n n适应症适应症: :目前尚无统一标准目前尚无统一标准(1)(1)年龄通常年龄通常1818岁和岁和7575岁的急性缺血性卒中患者岁的急性缺血性卒中患者(2)(2)发病发病3-63-6小时内小时内(3)(3)无意识障碍无意识障碍(4)(4)治疗收缩压治疗收缩压180mmHg180mmHg和舒张压和舒张压110mmHg200/120mmHg200/120mmHg(4)CT(4)CT检查发现出血水肿和占位效应检查发现出血水肿

10、和占位效应(5)(5)患者患者1414日内做过大手术或有创伤，日内做过大手术或有创伤，7 7日内做过动日内做过动 脉穿刺，有活动性出血等脉穿刺，有活动性出血等(6)(6)女性月经期女性月经期(7)(7)病史有血液疾病凝血障碍或正在用抗凝剂或卒中病史有血液疾病凝血障碍或正在用抗凝剂或卒中前前4848小时曾用肝素治疗小时曾用肝素治疗脑梗死的治疗常用药物常用药物: :(1)(1) 重组组织型纤溶酶原激活物重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)(rt-PA) ：一次用量：一次用量0.9mg/kg0.9mg/kg，最大剂量，最大剂量90mg180/100mmHg、出血倾向、肝肾疾病等禁忌症，以下情况可考

11、虑选择性使用抗凝药:n n(1)人工瓣膜、心房颤动、心肌梗死拌附壁血栓等患者的心源性脑栓塞n n(2)有症状的颅外夹层动脉瘤n n(3)颅内外动脉狭窄n n(4)脑梗死卧床患者预防深静脉血栓形成和肺栓塞脑梗死的治疗n n低分子肝素:4000-5000U，2次/日，腹部皮下注射n n华法令:10-15mg/d，维持量为2-10mg/d注意:必须密切监测出凝血时间相应调整剂量脑梗死的治疗(5) 降纤治疗n n 缺血性卒中急性期血浆纤维蛋白原和血液粘滞性增高，蛇毒制剂可显著降低血浆纤维蛋白原水平，具有增加纤溶活性和抑制血栓形成的作用，更适于合并纤维蛋白原血症患者。n n 可以在脑梗死早期(12小时内

12、)应用，但应严格掌握适应证和禁忌证。脑梗死的治疗n n巴曲酶在国内已应用多年，积累了一定的临床经验。 每疗程通常应用10U、5U、5U等3次，隔日一次，静脉滴注。脑梗死的治疗(6) 血管扩张剂n n急性期不宜使用，因缺血区血管处于麻痹和过度灌流状态，可导致脑内盗血和加重脑水肿。脑梗死的治疗(7) 神经保护治疗n n有效脑保护治疗的关键点缺血半暗带是治疗的目标 确定有无缺血半暗带 脑保护窗内应用寻找确切有效的脑保护剂达到有效的血药浓度要到达靶目标脑梗死的治疗n n在脑梗死超早期缺血瀑布启动前，使用神经保护剂针对自由基损伤，细胞内钙超载，兴奋性氨基酸毒性，代谢性细胞酸中毒和磷脂代谢障碍等，可能减轻

13、细胞损伤，加强溶栓效果或改善脑血流。n n但目前临床疗效尚不肯定，也无成功的临床试验。脑梗死的治疗n n主要的神经保护药主要的神经保护药: : 胞二磷胆碱胞二磷胆碱 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 神经节苷脂，神经营养因子神经节苷脂，神经营养因子 谷氨酸盐拮抗剂，谷氨酸盐拮抗剂，GABAGABA激动剂激动剂 过氧化酶抑制剂过氧化酶抑制剂 阿片受体阻断剂钠洛酮和镁离子等阿片受体阻断剂钠洛酮和镁离子等n n上述药物在动物试验均有一定的效果，但临床试上述药物在动物试验均有一定的效果，但临床试验均以无效告终。验均以无效告终。多数神经保护剂临床试验结果令人失望多数神经保护剂临床试验结果令人失望Norio Ta

14、nahashiNorio Tanahashi，Yasuo Fukuuchi,Internal Medicine, 2002, Yasuo Fukuuchi,Internal Medicine, 2002, Vol 41, No.5, 337-343.Vol 41, No.5, 337-343.药物种类药物种类 药物药物作用机制作用机制 试验阶段试验阶段状况状况谷氨酸盐拮抗剂谷氨酸盐拮抗剂CGS 19755CGS 19755竞争性竞争性NMDANMDA拮抗剂拮抗剂 三期三期无效无效 YM-872YM-872AMPAAMPA受体拮抗剂受体拮抗剂 三期三期正在进行正在进行 ApiganelApiga

15、nelNMDANMDA通道阻滞剂通道阻滞剂 三期三期无效无效 镁镁NMDANMDA受体拮抗剂受体拮抗剂 三期三期正在进行正在进行 GV 150526GV 150526NMDANMDA拮抗剂拮抗剂 三期三期无效无效电压门钙通道拮抗剂电压门钙通道拮抗剂尼莫地平尼莫地平减少钙离子内流减少钙离子内流 三期三期无效无效电压依赖钾通道激动剂电压依赖钾通道激动剂 BMS-204352BMS-204352减少钙离子内流减少钙离子内流 三期三期正在进行正在进行钠通道拮抗剂钠通道拮抗剂磷酸苯妥英磷酸苯妥英降低兴奋性和谷氨酸盐释放降低兴奋性和谷氨酸盐释放 三期三期无效无效5 5羟色胺能受体激动剂羟色胺能受体激动剂

16、RepinotanRepinotan 三期三期正在进行正在进行伽马氨基丁酸激动剂伽马氨基丁酸激动剂氯美噻唑氯美噻唑降低兴奋性和谷氨酸盐释放降低兴奋性和谷氨酸盐释放 三期三期正在进行正在进行自由基清除剂自由基清除剂替拉扎特替拉扎特降低自由基团的损伤降低自由基团的损伤 三期三期无效无效 依布硒啉依布硒啉 三期三期正在进行正在进行 依达拉奉依达拉奉 三期三期有效有效 NYX-059NYX-059 三期三期正在进行正在进行星形胶质细胞抑制剂星形胶质细胞抑制剂ONO-2506ONO-2506 三期三期正在进行正在进行一氧化氮供体一氧化氮供体硝酸甘油硝酸甘油 二期二期正在进行正在进行一氧化氮阻滞剂一氧化氮

17、阻滞剂芦贝鲁唑芦贝鲁唑减少谷氨酸盐释放或者减少一氧化氮介导的损伤减少谷氨酸盐释放或者减少一氧化氮介导的损伤 三期三期 无效无效脑保护剂动物实验有效，临床疗效有限脑保护剂动物实验有效，临床疗效有限为什么？为什么？n n剂量不足或者药物达到病灶部位的时间太长；剂量不足或者药物达到病灶部位的时间太长；n n药物穿透性差；药物穿透性差；n n试验设计方面的缺陷，例如病例太少，使用药前试验设计方面的缺陷，例如病例太少，使用药前的基础变量不平衡；的基础变量不平衡；n n动物模型往往同质化，而临床病例异质化，临床动物模型往往同质化，而临床病例异质化，临床脑卒中的变异也许降低了做为一个整体的治疗效脑卒中的变异

18、也许降低了做为一个整体的治疗效果；果；n n人类脑组织与动物脑组织之间的形态学和功能差人类脑组织与动物脑组织之间的形态学和功能差异。异。n n对梗塞部位的脑保护效果是时间相关的，临床给对梗塞部位的脑保护效果是时间相关的，临床给药时间往往比动物研究中晚得多。药时间往往比动物研究中晚得多。脑梗死的治疗n n作为引起缺血性神经细胞坏死的机制作为引起缺血性神经细胞坏死的机制“ “谷氨酸谷氨酸-Ca-Ca假说假说” ”是最引人注意的，因此开发了各种谷氨酸是最引人注意的，因此开发了各种谷氨酸受体拮抗剂，但到目前为止，还没有被临床试验受体拮抗剂，但到目前为止，还没有被临床试验证明书有效的谷氨酸受体拮抗剂。证

19、明书有效的谷氨酸受体拮抗剂。n n最新研究表明，缺血性卒中急性期应用大剂量胞最新研究表明，缺血性卒中急性期应用大剂量胞二磷胆碱二磷胆碱2g2g静脉滴注，可取得较好疗效。静脉滴注，可取得较好疗效。n n神经节苷脂神经节苷脂(GM1)(GM1)可改善急性脑梗死神经缺损症可改善急性脑梗死神经缺损症状。状。脑梗死的治疗n n在这种状态下，推测能够对脑缺血的级联反应和在灌注是的分子病理机制中的几个步骤发挥作用的自由基清除剂引起了人们的注意。临床试验证明了edaravone ebselen nicaraven等自由基清除剂确实有效。n n新型自由基清除剂依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗死的进展，抑制迟发性神经

20、元死亡,改善急性脑梗死神经功能缺失，提高患者远期日常生活能力。脑梗死的治疗(8) 神经细胞营养剂n n急性期不宜使用，可使缺血缺氧的脑细胞耗氧增加，加重神经细胞损伤。n n宜在亚急性期(2-4周)后使用。脑梗死的治疗(9) 血管内介入性治疗n n是治疗颅外段颈动脉及颈内动脉狭窄的有效方法 颅内动脉成型术(PTA)适应证:a.有症状的老年患者(75岁)，伴有其 它外科手术的高度风险 b.进行性脑卒中伴有严重的系统性疾病 c.配合溶栓治疗 脑梗死的治疗(10) 外科开颅去骨片减压术n n能增加颅脑的容积，减轻颅内压，增加脑组织的有效灌注和改善缺血n n其疗效目前尚缺乏系统性评价结论n n脑梗死伴有

21、占位效应和进行性神经功能恶化者，为挽救生命，可考虑行去骨片减压术脑梗死的治疗对症治疗：(1) 高血压的处理n n美国心脏学会(AHA)卒中专家委员会制定的急性缺血性卒中治疗指南(1994年)指出，卒中后高血压可能有多方面原因：卒中应激反应、膀胱充盈和机体对脑缺氧及颅内压增高的反应等。n n建议:平均动脉压130mmHg或收缩压220mmHg，可谨慎给予口服降压药。n n过度降压可导致症状加重。脑梗死的治疗n n欧洲急性缺血性卒中治疗指南(2000年)指出，在发病1小时内，如伴有心肌缺血，心功能不全，急性肾衰竭和急性高血压脑病等应立即降压。n n发病后24-48小时内收缩压220mmHg，舒张压

22、130mmHg可用降压药。n n建议用卡托普利6.2512.5mg含服切记：过度降压会使脑灌注压降低，导致脑缺血加重。脑梗死的治疗(2) 颅内压增高n n发病后48小时-5天为脑水肿高峰期，应脱水降颅压治疗。n n脱水剂用量不宜过大，时间不宜过长。脑梗死的治疗(3) (3) 其他并发症其他并发症n n意识障碍和呼吸道感染者应选用适当抗生素控制意识障碍和呼吸道感染者应选用适当抗生素控制感染感染n n保持呼吸道通畅保持呼吸道通畅n n吸氧吸氧n n预防尿路感染和褥疮预防尿路感染和褥疮n n控制癫痫发作控制癫痫发作n n处理卒中后抑郁和焦虑处理卒中后抑郁和焦虑n n血糖宜控制在血糖宜控制在6-9mmol/L6-9mmol/Ln n维持水电解质平衡维持水电解质平衡结语和展望1. 许多问题亟待解决, 探索仍然任重而道远2. 今后的方向： 溶栓治疗和神经保护治疗联合应用 不同作用机制的神经保护剂联合应用