《他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展程蕴琳》由会员分享，可在线阅读，更多相关《他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展程蕴琳（117页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、他汀类药物预防动脉粥样硬化他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展的重大进展江苏省人民医院江苏省人民医院 程蕴琳程蕴琳动脉粥样硬化与心血管疾病动脉粥样硬化与心血管疾病约约45%45%的的8080岁老人患有心血管疾病岁老人患有心血管疾病58%58%的的8585岁或以上老年人死于心血管疾病岁或以上老年人死于心血管疾病其中冠心病是最常见的心血管疾病其中冠心病是最常见的心血管疾病大约大约1/31/3的急性心肌梗死的急性心肌梗死60%60%因急性心肌梗死死亡为因急性心肌梗死死亡为7575岁老年人。岁老年人。Thin, ruptured fibrous cap with thrombusDense macro
2、phage infiltration Boyle et al. J Pathol1997;181:93-9.Pathology of Acute Coronary SyndromesAdvanced AtherosclerosisIntimal smooth muscle cells become senescentActivated macrophages induce intimal smooth muscle cell death and degrade matrix in the fibrous capAdventitiaThrombusThrombus forms and exten
3、ds into the lumen and the plaque Lipid coreUnstable Coronary Artery DiseaseAdventitiaPlatelets aggregate at site of rupture/erosionUnstable Coronary Artery DiseaseLipid core根据根据FraminghamFramingham研究资料研究资料6060岁岁以以上上男男性性或或女女性性高高胆胆固固醇醇血血症症的发生率最高的发生率最高血血浆浆TC/HDL-CTC/HDL-C比比值值对对8080岁岁以以上上男男女女老年人仍可预测老年人仍
4、可预测女女性性直直至至9090岁岁血血浆浆胆胆固固醇醇水水平平仍仍可可预测冠心病的危险。预测冠心病的危险。美国每年约有美国每年约有5050万万AMIAMI患者患者其中其中40%-50%40%-50%伴伴STST段抬高段抬高25%-30%25%-30%非致死非致死MIMI患者仅在常规心电患者仅在常规心电检查或病解中发现检查或病解中发现AMIAMI总病死率总病死率5-30%5-30%之间，其中半数之间，其中半数死亡（室颤）发生于治疗之前死亡（室颤）发生于治疗之前抵达医院的患者约抵达医院的患者约25%25%死亡于起初的死亡于起初的4848h h男性首次年龄较女性年龄早男性首次年龄较女性年龄早1010
5、年年美国每年住院的不稳定型心绞痛患美国每年住院的不稳定型心绞痛患者约者约7575万万非非STST段抬高的段抬高的3535万万一、降脂治疗与减少心血管事件一、降脂治疗与减少心血管事件Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究流行病学研究10年冠心病死亡率 (死亡数/1000)血清胆固醇血清胆固醇 ( (mg/dl)mg/dl)总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇血清胆
6、固醇 ( (mg/dl)mg/dl)Framingham 研究 (n=5209)多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662)235-264235-264 265-294265-29429529515015020020025025030030050504040303020201010总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%205-234205-234205-234205-234降脂治疗：递减定律降脂治疗：递减定律降脂治疗：递减定律降脂治疗：递减定律259201510508765430.21.94.8胆固醇胆固醇 (mM)冠心病冠心病6年死亡率（）年死亡率（）每每减低减低50mg避
7、免发生的事件避免发生的事件Source : MRFIT-30-30-33-33-29-29-28-28-22-22-40-40-30-30-20-20-10-100 0LDL-CLDL-C脑卒中脑卒中总死亡率总死亡率% % *可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.降低降低 LDL-CLDL-C对冠心病事件对冠心病事件和总死亡率的影响和总死亡率的影响非致死性非致死性/ /致死性致死性冠心病冠心病心血管疾病心血管疾病死亡率死亡率即使即使TC正常，低水
8、平正常，低水平HDL胆固醇胆固醇仍能增加冠心病危险仍能增加冠心病危险 ：Framingham 心脏研究心脏研究 HDL胆固醇和TC水平对CHD危险的影响：受试者年龄为48至83岁之间。 Castelli WP et al. JAMA. 1986;256:2835-2838. 024681012144040-4950-5960240mg/dl (6.2mmol/L) 25%的男性HDL-C 35mg/dl (0.9mmol/L), 女性45mg/dl (1.2mmol/L)BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相关PRC-US Research Group, Circulation 1992;85:
9、1083-96;Tao et al., Int JEpidemiol 1992;21:893-903; Zhou et al., Int J Epidemiol 1995;24:528-3488888-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986中国人胆固醇与冠心病的关系中国人胆固醇与冠心病的关系Chen Z et al. BMJ 1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2 for trend=8.35, P0.01总胆固醇总胆固醇(mmol/L)0 00.20.20.40.40.60.60.8
10、0.81 11.21.21.41.41.61.61.81.84.63(180)危险度危险度糖尿病：危险性与冠心病相当糖尿病：危险性与冠心病相当Framingham 10年冠心病危险预测年冠心病危险预测NCEP ATP III的部分特征的部分特征NCEP ATP III 指南. JAMA. 2001;285:2486-2497.考察多种危险因素考察多种危险因素考察多种危险因素考察多种危险因素最佳水平的最佳水平的LDL胆固醇胆固醇 100 mg/dL：原为原为 100 mg/dL低水平的低水平的HDL胆固醇为胆固醇为 40 mg/dL：原为原为 200 mg/dL或或HDL 40 mg/dL，继续
11、进行脂蛋白谱检查继续进行脂蛋白谱检查筛查筛查筛查筛查/ /检测的新建议检测的新建议检测的新建议检测的新建议CHD或100 to 130等同CHD2+ 危险因素130 to 1600-1 危险因素160 to 190NCEP ATP III LDL 胆固醇治疗目标胆固醇治疗目标及治疗建议及治疗建议*权威人士对何时开始药物治疗，意见尚未统一。本类指没有冠心病的临床表现但具有冠心病事件相似危险的患者（如糖尿病、多危险因素或其他形式的动脉粥样硬化性疾病如外周动脉疾病）。 NCEP ATP III giudeline. JAMA. 2001;285:2486-2497.开始治疗性生活方开始治疗性生活方式
12、改变式改变目标目标开始药物治开始药物治疗疗*LDL 胆固醇水平（胆固醇水平（mg/dL）大多数患者没有达到大多数患者没有达到 NCEP ATP II 的治疗目标的治疗目标 达到达到 NCEP ATP II LDL 胆胆固醇治疗目标的患者固醇治疗目标的患者(%)Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.低危低危(n=1143)高危高危(n=2285)冠心病冠心病(n=1460)全部患者全部患者(N=4888)68371838020406080100降脂目标降脂目标血脂异常防治建议血脂异常防治建议治疗目标值治疗目标值动脉粥样硬化病动脉粥
13、样硬化病(-)(-)其它危险因子其它危险因子(-) (-) TC 5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C 3.64mmol/L(140mg/dl)TG 170mmol/L(150mg/dl)动脉粥样硬化病动脉粥样硬化病(-)(-) 其它危险因子其它危险因子(+)(+)TC 5.20mmol/L (200mg/dl) LDL-C 3.12mmol/L(120mg/dl)TG 170mmol/L(150mg/dl)动脉粥样硬化病动脉粥样硬化病(+)(+)TC 4.68mmol/L(180mg/dl) LDL-C 2.60mmol/L(100mg/dl)TG 1.70mmol/l(150
14、mg/dl)19991999年京、沪、穗三大城市年京、沪、穗三大城市1717家三甲医院家三甲医院（10001000例心血管、内分泌及神经内科例心血管、内分泌及神经内科 总达标只有总达标只有10%10%，心血管内科只有，心血管内科只有5.1%5.1%；20002000年年 L-TAP 12L-TAP 12省市省市22172217例高例高TCTC患者患者 总达标总达标24.8%24.8%，冠心病达标，冠心病达标15.8%.15.8%.降脂达标调查降脂达标调查20032003年发表的年发表的PROSPERPROSPER研究研究（propectivepropective Study Study ofo
15、f ProvastatinProvastatin in in the Elderly at Riskthe Elderly at Risk）入选入选58045804例例7070岁以上老年患者（岁以上老年患者（70-8270-82岁，平均岁，平均7676岁）岁）其中其中50%50%患有心血管疾病患有心血管疾病50%50%为心血管疾病高危者为心血管疾病高危者服用普伐他汀服用普伐他汀4040mg/mg/天，平均随访天，平均随访3.23.2年年结果显示结果显示冠心病死亡、非致死性心梗、致死性非致冠心病死亡、非致死性心梗、致死性非致死性脑卒中的联合临床终点降低死性脑卒中的联合临床终点降低15%15%其中
16、冠心病死亡和非致死性心梗减少其中冠心病死亡和非致死性心梗减少19%19%冠心病死亡减少冠心病死亡减少24%24%具有显著的统计学意义具有显著的统计学意义用普伐他汀治疗用普伐他汀治疗4848例老年患者可防止例老年患者可防止1 1例心例心脏事件的发生脏事件的发生首次显示首次显示在在7070岁以上老年患者降低血浆胆固醇对岁以上老年患者降低血浆胆固醇对心脑血管病防治的益处心脑血管病防治的益处也弥补了也弥补了4 4S S、CARECARE、和和LIPIDLIPID等大规模等大规模临床研究入选患者在年龄临床研究入选患者在年龄7070岁以上所受岁以上所受的限制带来的缺陷的限制带来的缺陷Post-CABGPo
17、st-CABG与与LIPSLIPS研究研究 结果说明结果说明无论是经介入方式无论是经介入方式还是手术方式接受血管重建的患者还是手术方式接受血管重建的患者只有联合使用他汀类药物只有联合使用他汀类药物才能真正地、更有效的改善预后才能真正地、更有效的改善预后减减少少主主要要血血管管事事件件的的发发生生和和再再次次行行血血管管重建术。重建术。MIRACLMIRACL研究结果显示研究结果显示 无无STST段抬高的段抬高的急性冠脉综合症患者急性冠脉综合症患者早期使用他汀类药物，可减少缺血的发生早期使用他汀类药物，可减少缺血的发生并且用药是安全的。并且用药是安全的。最近发表的心脏保护研究（最近发表的心脏保护
18、研究（HPSHPS）：）：英英 国国 历历 时时 8 8年年 研研 究究 后后 发发 表表 的的 Heart Heart protect protect studystudy（HPSHPS）时时, ,正正值值刚刚刚刚公公布布了美国的了美国的ATPATP之后之后在这在这8 8年中及更近期的大量年中及更近期的大量RCTRCT充充分分确确定定他他汀汀类类药药物物预预防防动动脉脉粥粥样样硬硬化化的重大作用。的重大作用。HPS入选入选20536例例80岁以下各种年龄段人群岁以下各种年龄段人群包括包括65岁以下、岁以下、65-69岁、岁、70-74岁岁以及以及75岁以上人群的疗效相同岁以上人群的疗效相同他
19、们中除冠心病患者外他们中除冠心病患者外还有脑卒中，周围血管疾病还有脑卒中，周围血管疾病糖尿病或高血压病人糖尿病或高血压病人其基线其基线TC和和LDL-C水平不高水平不高或轻中度升高（或轻中度升高（LDL-C3.5mmol/L）平均随访平均随访5年年结果与安慰组相比结果与安慰组相比使用辛伐他汀使用辛伐他汀40mg/天总死亡率下降天总死亡率下降13% （p=0.0003）因心血管事件死亡下降因心血管事件死亡下降27%（p0.0001）主要冠脉事件下降主要冠脉事件下降27%（p0.0001）脑卒中下降脑卒中下降25%（0.0001）心脏保护研究心脏保护研究舒降之治疗对不同血管事件的作用舒降之治疗对不
20、同血管事件的作用11.8%8.7%5.7%4.3%11.7% 9.1%发生事件发生事件 主要事件主要事件 卒中卒中 血管再通术血管再通术患者数患者数 1212 898 585 444 1205 939患者百分比%15 10 5 0相对危险性相对危险性=27%p0.007 安慰剂安慰剂（n=10.267） 舒降脂（舒降脂（n=10.269 相对危险性相对危险性=25%） p0.001相对危险性相对危险性=24%p 0.001各亚组分析结果各亚组分析结果（包包括括糖糖尿尿病病、高高血血压压、高高龄龄、脑脑卒卒中中或或PAD）与总的结果高度一致与总的结果高度一致尤尤其其对对不不同同基基线线LDL-C
21、水水平平的的亚亚组组，包包括括LDL-C3.0mmol/L的的6793例例研研究究结结果一致果一致横纹肌溶解症的发生率：横纹肌溶解症的发生率：辛伐他汀组为辛伐他汀组为0.05%安慰组为安慰组为0.03%并且与一般成年人相比老年人群组未见并且与一般成年人相比老年人群组未见药物的不良反应率的增加。药物的不良反应率的增加。REVERSAL研究2003.112003.11在在AHAAHA公布公布方法：血管内超声评估冠状动脉壁全程方法：血管内超声评估冠状动脉壁全程动脉粥样硬化斑块总负荷，结果表明，动脉粥样硬化斑块总负荷，结果表明，随访随访1818个月，普伐他汀个月，普伐他汀4040mg/d mg/d 组
22、仍组仍可见可见斑块的进展，而阿托伐他汀（斑块的进展，而阿托伐他汀（ 40 40mg/d mg/d ）强化降脂组终止了斑块进展，两组差强化降脂组终止了斑块进展，两组差异显著。异显著。 REVERSAL REVERSAL 试验证实，强化降脂能试验证实，强化降脂能阻止动脉粥样硬化的生物学进展阻止动脉粥样硬化的生物学进展 从REVERSAL到PROVE-IT 他汀革命的重大突破PROVE-IT研究2004.3.9，ACC公布PROVE-IT研究结果。该项大规模前瞻性双盲随机试验第一次直接对比两个不同他汀类药物不同剂量对心血管预后终点的影响。试验共入选4162例ACS患者，随即分组后分别接受已有试验证据
23、可延缓动脉粥样硬化斑块进展和改善预后的普伐他汀（40mg/d）和阿托伐他汀（80mg/d）强化降脂治疗，平均随访24个月（18-36月）。试验的主要终点为全因死亡率、心肌梗塞、有证据的需再次住院的不稳定心绞痛和随机后至少30天进行血管重建术的复合终点。Christopher P.Cannon,et al.N ENGL J MED 350;15.LDL-C基线106mg/dl降低10至95mg/dl降低42至62mg/dlPROVE-ITPROVE-IT研究研究C C反应蛋白在反应蛋白在PROVE-ITPROVE-IT研究中的变化比较研究中的变化比较CRPCRP普伐他汀普伐他汀4040毫克毫克阿
24、托伐他阿托伐他汀汀8080毫克毫克P P值值CRPCRP水水平平的的变化变化838389890.001正常上限3倍）者在阿托伐他汀组为3.3，多于普伐他汀组的1.1（p0.001），但因ALT升高需减少药物剂量的情况分别为1.9和1.4，无显著差异。PROVE-IT的启示（一）对于ACS这种高危患者应及早应用和足量他汀类药物早干预，早获益；充分干预，更大获益。首次把LDL-C水平降至62mg/dl，效果快而明显，未见安全性问题。对于ACS高危患者，不但要选用有效药物，同时要选择充分剂量，实现双有效有效药物有效剂量PROVE-IT的启示（二）进一步积累了阿托伐他汀80mg/dl剂量安全性的证据。
25、REVERSAL和PROVE-IT的结果将成为血脂异常干预指南的重要依据。我国进一步积累较大剂量他汀安全性研究，对于ACS和其他高危人群及早用药、合理增大他汀剂量是必要的国家九国家九五攻关五攻关课题课题血脂康调整血脂血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究对冠心病二级预防的研究新话题新话题 新贡献新贡献本研究目的与意义 在东方人群中，应用血脂康胶囊长期治疗血在东方人群中，应用血脂康胶囊长期治疗血清总胆固醇在清总胆固醇在4.404.406.476.47mmolmmol/L/L（170170250mg/dl250mg/dl）的心肌梗塞存活者。以判定：的心肌梗塞存活者。以判定： 能否降低再次心肌梗塞的发
26、生率及冠心病病死率能否降低再次心肌梗塞的发生率及冠心病病死率 能否减少脑卒中发生率与病死率能否减少脑卒中发生率与病死率 能否减少总死亡率能否减少总死亡率 能否减少冠心病事件能否减少冠心病事件 观察血脂康的长期疗效与安全性观察血脂康的长期疗效与安全性研究设计-国际接轨双盲、随机，安慰剂对照试验双盲、随机，安慰剂对照试验 研究单位：中国医科院阜外心血管病医院牵研究单位：中国医科院阜外心血管病医院牵头头 全国全国1919个省市区共个省市区共6666家医疗中心协家医疗中心协作作 观察对象：观察对象：18187575岁中国的男女心梗后存活者岁中国的男女心梗后存活者 血清血清TCTC水平水平4.404.4
27、06.476.47mmolmmol/L(170-/L(170-250mg/dl)250mg/dl)； 血清血清TGTG水平水平4.524.52mmolmmol/L(400mg/dl)/L(400mg/dl) 观察病例：观察病例：4000400060006000例例 随诊时间：随诊时间：3 36 6年，平均年，平均4 4年年研究用药研究用药A 冠心病二级预防研究（冠心病二级预防研究（4 4S S、CARECARE、LIPID)LIPID) - -均使用西方国家生产的他汀类药物。均使用西方国家生产的他汀类药物。A 本课题选用国产天然他汀本课题选用国产天然他汀 血血 脂脂 康康 胶囊胶囊胶囊胶囊 *
28、 * 从从2828个备选国际国内标书中经专家严格筛选，个备选国际国内标书中经专家严格筛选， 血脂康脱颖而出。血脂康脱颖而出。研究终点主要终点：主要终点：主要终点：主要终点： 致死性心肌再梗塞及冠心病死亡致死性心肌再梗塞及冠心病死亡 ( (致死性心梗、冠心病猝死及其他冠心病致死性心梗、冠心病猝死及其他冠心病死亡死亡) ) 次要目标：次要目标：次要目标：次要目标：F 其它心脑血管病事件其它心脑血管病事件F 非心血管病事件（癌症、意外伤亡、自杀非心血管病事件（癌症、意外伤亡、自杀等）等）F PTCAPTCA及及CABGCABG的需求的需求 F 各种原因的住院次数与天数各种原因的住院次数与天数F 总死
29、亡总死亡治疗计划 a. a. 血脂康血脂康0.60.6g g或安慰剂或安慰剂0.60.6g,Bid g,Bid ； b. 8 b. 8周及每半年检测血脂及安全指标；周及每半年检测血脂及安全指标； c. c. 随诊登记服药情况及发生的事件。随诊登记服药情况及发生的事件。入选病例基本情况：入选病例基本情况： 对照组与服药组入选时，在年龄、性别、对照组与服药组入选时，在年龄、性别、病史、基本用药及血脂水平等基本情况病史、基本用药及血脂水平等基本情况无差异，具有可比性。无差异，具有可比性。入选病例数：入选病例数： 超额完成超额完成入选病例随访情况：入选病例随访情况： 入选病例随访工作按照课题方案正在进
30、行， 最长随访时间已达4.5年（至2001年6月）。喜人的结果喜人的结果有效调节血脂有效调节血脂TCTGLDL-CHDL-C*由于观察时间尚短，死亡例数尚不足作出最后统计。 （数据待发表）不良反应事件不良反应事件血脂康胶囊毒副作用小，长期服用安全 两组共同统计两组共同统计卫生部验收结果卫生部验收结果 “治疗组在降低血TC，LDL-C，TG方面均有明显疗效，同时能升高HDL-C 取得满意效果，但由于时间尚短，冠心病及脑卒中发病死亡例数尚不足于作出最后统计。 我国中药进行如此严格、大规模、随机对照研究尚属首次，结果对发展中医药及提高国产药品在国际市场竞争力有重大作用。 建议按原计划继续进行随访研究
31、，直至得出明确结果。 通过验收 2000.11 (摘自卫生部评审意见)首次首次在东方人群中进行的大规模、长周在东方人群中进行的大规模、长周期的冠心病二级预防研究期的冠心病二级预防研究首次首次用国产药对冠心病二级预防进行的用国产药对冠心病二级预防进行的大规模试验大规模试验首次首次在中国进行的大型调脂干预试验在中国进行的大型调脂干预试验血脂康的卓越贡献血脂康的卓越贡献二、调二、调脂外脂外作用作用v 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用v 抗血栓作用抗血栓作用保护血管内膜保护血管内膜抑制平滑肌细胞增殖、迁移抑制平滑肌细胞增殖、迁移抑制抑制LDL-CLDL-C氧化修饰氧化修饰减少小而密减少小而密LDL
32、LDL抑制单核细胞聚集抑制单核细胞聚集消除动脉粥样硬化斑块消除动脉粥样硬化斑块血脂康调血脂康调脂外脂外作用（一）作用（一）更有效防治动脉粥样硬化更有效防治动脉粥样硬化内皮内皮依赖性血流介依赖性血流介导的导的舒张反应（舒张反应（FMDFMD）：）：先测定静息先测定静息状态下基础肱动脉内径，然后进行反应性充血试验评价内皮状态下基础肱动脉内径，然后进行反应性充血试验评价内皮依赖性血流介导的肱动脉舒张后的内径。数值以血管内径的依赖性血流介导的肱动脉舒张后的内径。数值以血管内径的变化率表示。变化率表示。 FMDFMD越小，内皮功能越差。越小，内皮功能越差。NONO：内皮功能减退的标志是内皮细胞的内皮功能
33、减退的标志是内皮细胞的NONO产生减少。产生减少。 NONO下降，代表内皮功能衰退下降，代表内皮功能衰退内皮素（内皮素（ETET）：）：血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。内皮细胞损伤是缩血管物质。内皮细胞损伤是ETET释放的一个重要机制。释放的一个重要机制。 ETET增加，代表内皮损伤增加，代表内皮损伤Statin改善内皮功能改善内皮功能心脏心脏X综合症综合症（心绞痛性胸痛、运动试验阳性等）心绞痛性胸痛、运动试验阳性等），被认为是冠脉微血管内皮功能受损导致血液灌，被认为是冠脉微血管内皮功能受损导致血液灌流不畅所致。流不畅所致。40例心脏例心脏X
34、综合症病人（排除综合症病人（排除LVH、高血压、糖高血压、糖尿病、尿病、LDL160mg/dl），），以以pravastatin (40 mg/day) 治疗治疗 3个月，微血管血流显著改善、个月，微血管血流显著改善、 运运动试验后有动试验后有26%者心肌缺血症状和者心肌缺血症状和1mm-ST压低压低完全消失。完全消失。上述证据表明，上述证据表明，Statin治疗有益于内皮功能改善治疗有益于内皮功能改善。 Kayikcioglu M. Eur Heart J. 2003 24(22):1999-2005. 改善内皮功能改善内皮功能他他汀汀类类药药物物能能改改变变高高胆胆固固醇醇血血症症时时血血
35、管管内内皮皮的的旁旁分分泌泌功功能能，使使内内皮皮从从主主要要是是促促血血栓栓形形成成和和血血管管痉痉挛向抗血栓和扩张血管方向转变。挛向抗血栓和扩张血管方向转变。他他汀汀类类治治疗疗改改善善高高胆胆固固醇醇血血症症患患者者内内皮皮功功能能的的机机理与理与NO(上调上调eNOS)有关有关。NO调调节节血血管管内内皮皮抗抗动动脉脉粥粥样样硬硬化化功功能能，包包括括抑抑制制白白细细胞胞和和血血小小板板的的黏黏附附、调调节节血血管管张张力力，以以及及血血流与血管壁之间抗血栓界面的产生和维持。流与血管壁之间抗血栓界面的产生和维持。血脂康改善血脂康改善FMDFMD12.91*12.91* *与与对照组及治
36、疗前比较对照组及治疗前比较 P0.01P0.01 治疗前治疗前 治疗治疗8 8w w血血流流介介导导舒舒张张反反应应( (% %) )内内皮皮依依赖赖性性中国动脉硬化杂志2001，9（3）：235血脂康提高血脂康提高NONO水平水平42.2842.28 12.12.686851.8651.86 13.86*13.86* 治疗前治疗前 治疗后治疗后n=50n=50例，血脂康例，血脂康 0.6 0.6g g/d,8W *P0.01/d,8W *P0.01血脂康降低血脂康降低ETET水平水平85.4685.46 23.23.484860.6860.68 19.42*19.42* 治疗前治疗前 治疗后
37、治疗后单位单位: : mol/L mol/L 单位单位: : ngng/L /L StatinStatin的抗炎和抗氧化应激作的抗炎和抗氧化应激作用用选择高血脂但不伴有冠心病患者，选择高血脂但不伴有冠心病患者，atorvastatinatorvastatin (10 mg/d)(10 mg/d)治疗治疗1212周，比较其治疗前后动脉粥样硬周，比较其治疗前后动脉粥样硬化中氧化应激通路的血浆特异性分子指纹（硝基酪化中氧化应激通路的血浆特异性分子指纹（硝基酪氨酸氨酸NO2TyrNO2Tyr、氯化酪氨酸、二酪氨乙脂等）、脂蛋氯化酪氨酸、二酪氨乙脂等）、脂蛋白、白、C C反应蛋白反应蛋白StatinSt
38、atin治疗使氯化酪氨酸治疗使氯化酪氨酸, , NO2Tyr, andNO2Tyr, and二酪氨乙二酪氨乙脂显著降低脂显著降低 (30%, 25%, (30%, 25%, and 32%, P0.02 each)and 32%, P0.02 each)，总胆固醇和总胆固醇和apoBapoB-100-100降低降低 (25% (25% and 29%, and 29%, P0.001 each). P0.10 each). and 11%,P0.10 each). StatinStatin诱导的氧化指标的降低，与脂质和脂蛋白的诱导的氧化指标的降低，与脂质和脂蛋白的降低没有相关性，而是可能与髓过
39、氧化物酶系统有降低没有相关性，而是可能与髓过氧化物酶系统有关。关。 ShishehborShishehbor MH. Circulation 2003 108(4):426-31. MH. Circulation 2003 108(4):426-31. 抗炎和抗抗炎和抗免疫作用免疫作用CD40-CD40LCD40-CD40L信号通路在血管各细胞对炎症的反应信号通路在血管各细胞对炎症的反应中有重要作用中有重要作用StatinStatin可降低可降低 IFN- IFN- 诱导的人血管细胞诱导的人血管细胞 （包包括血管内皮细胞括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞、巨噬细胞和巨噬细胞和成纤维细
40、胞成纤维细胞 ）CD40 CD40 表达。表达。用用重组人重组人 CD40L CD40L 激活血管细胞，给予激活血管细胞，给予StatinStatin能能显著减少显著减少 IL-6, IL-8 IL-6, IL-8 和和 MCP-1MCP-1（单核细胞趋化单核细胞趋化蛋白）表达。蛋白）表达。对人颈对人颈动脉粥样硬化病变作免疫染色研究，发现动脉粥样硬化病变作免疫染色研究，发现StatinStatin治疗组治疗组CD40 CD40 表达显著少于对照组。表达显著少于对照组。提示它汀类药物抗动脉粥样硬化作用的可能机理。提示它汀类药物抗动脉粥样硬化作用的可能机理。可能作为免疫调节剂用于器官移植后。可能作
41、为免疫调节剂用于器官移植后。 MulhauptMulhaupt. .CardiovascCardiovasc Res.2003 Res.2003；59(3):755-66.59(3):755-66. 血脂康显著减少冠心病患者炎性反应血脂康显著减少冠心病患者炎性反应* *与治疗前比较与治疗前比较 P0.01P0.01血脂康增加纤溶储备功能血脂康增加纤溶储备功能t-PAt-PA10102 2IU/mlIU/ml 注：t-PAt-PA（恢复血流即刻t-PA活性）（阻断血流前t-PA活性）反映纤溶储备功能，数值越大，抗血栓能力越强与服药前相比P0.05与安慰剂组比较P0.05中国煤炭工业医学杂志200
42、2，5（1）：6162血脂康降低血脂康降低PAIPAI活性活性97.598.370.196.565.394.9中国煤炭工业医学杂志2002，5（1）：6162与服药前相比P0.05与安慰剂组比较P0.0534.2%34.2%8.4%8.4%0.10.10.20.20.30.30.40.4血脂康血脂康 吉非罗齐吉非罗齐血脂康减低血脂康减低TXBTXB2 2、升高升高6-6-KetoKeto-PGF-PGF1a1a0.50.5TXBTXB2 2治疗前治疗前 治疗后治疗后65.4%65.4%11.7%11.7%0.110.110.120.120.130.130.140.14血脂康血脂康 吉非罗齐吉非
43、罗齐0.150.156-6-6-6-KetoKetoKetoKeto-PGF-PGF-PGF-PGF1a1a治疗前治疗前 治疗后治疗后0.160.160.170.170.180.18 0 25 50 100 200 0 25 50 100 200 浓度浓度( (g/ml) g/ml) 10102020303051.651.635.335.323.523.514.114.19.29.240405050中华内科杂志1998，37（6）：400 0 25 50 100 200 0 25 50 100 200 浓度浓度( (g/ml) g/ml) 100100200200300300657.42657
44、.42327.67327.67141.92141.9290.9290.92400400500500中华内科杂志1998，37（6）：400600600141.92141.92血脂康明显减少小而密血脂康明显减少小而密LDL-CLDL-C的的含量含量治疗前治疗前治疗后治疗后* *与治疗前比较与治疗前比较 P0.05P0.05阜外医院研究成果 第二届全国血脂异常学术研讨会论文汇编小小而而密密低低密密度度脂脂蛋蛋白白( (% %) )血脂康抑制血脂康抑制LDL-CLDL-C氧化修饰氧化修饰对照组对照组血脂康组血脂康组中华内科杂志1999，38（8）：520 8 12 24 36 48 8 12 24
45、36 48 时间时间( (小时小时) ) REMREM1.51.52.02.02.52.52.002.001.771.772.152.151.771.772.542.541.691.692. 582. 581.901.902.752.752.002.00血脂康抑制高脂血症患者单核细胞粘附血脂康抑制高脂血症患者单核细胞粘附单核单核细胞表面细胞表面CD11bCD11b的相对荧光强度和平均荧的相对荧光强度和平均荧光强度均下降；光强度均下降；淋巴细胞表面淋巴细胞表面CD11bCD11b的相对荧光强度和平均荧的相对荧光强度和平均荧光强度以及表达百分率也降低；光强度以及表达百分率也降低；单核细胞与内皮细胞
46、的粘附率从单核细胞与内皮细胞的粘附率从5.50% 5.50% 2.30%2.30%降低到降低到1.75% 1.75% 0.85%0.85%血管内皮细胞管腔面活性凝血调节物血管内皮细胞管腔面活性凝血调节物（thrombomodulinthrombomodulin，TM)TM)的表达，对血管抗血栓形成至关的表达，对血管抗血栓形成至关重要。重要。 atorvastatinatorvastatin显著增加人脐静脉内皮细胞、人冠显著增加人脐静脉内皮细胞、人冠状动脉内皮细胞、内皮细胞株状动脉内皮细胞、内皮细胞株EA.hy926 EA.hy926 表达表达thrombomodulin thrombomodu
47、lin 表明表明statinstatin存在降脂以外保护的作用。存在降脂以外保护的作用。 Shi J. BloodShi J. Blood Coagul Fibrinolysis Coagul Fibrinolysis. 2003 Sep;14(6):575-85. . 2003 Sep;14(6):575-85. StatinStatin抑制血栓形成抑制血栓形成抗栓抗栓作用作用降低血小板反应性（血小板降低血小板反应性（血小板 TXATXA2 2 产生减少）产生减少） 可能逆转高胆固醇血症时血栓形成可能逆转高胆固醇血症时血栓形成- -纤溶失衡。纤溶失衡。在凝血瀑布的各阶段抑制促凝活性，包括组织
48、因在凝血瀑布的各阶段抑制促凝活性，包括组织因子活性、凝血酶原转化为凝血酶，以及凝血酶的子活性、凝血酶原转化为凝血酶，以及凝血酶的活性和降低纤维蛋白原水平。并通过影响活性和降低纤维蛋白原水平。并通过影响tPAtPA 和和PAI-1 PAI-1 活性刺激纤溶作用。活性刺激纤溶作用。在人脐静脉内皮细胞、冠脉内皮细胞的体外研究在人脐静脉内皮细胞、冠脉内皮细胞的体外研究中，阿托伐它汀和辛伐它汀中被证实能明显增加中，阿托伐它汀和辛伐它汀中被证实能明显增加 thrombomodulinthrombomodulin （TMTM） 的表达和活性。的表达和活性。斑块斑块稳定作用稳定作用它汀类药物能防止它汀类药物能
49、防止LDLLDL的氧化，其机理可能是通过的氧化，其机理可能是通过保存内源性抗氧化系统保存内源性抗氧化系统( (超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶) )的活性。的活性。减少巨噬细胞摄取氧化型减少巨噬细胞摄取氧化型LDLLDL。减少黏附分子在血管中的表达。减少黏附分子在血管中的表达。抑制巨噬细胞活化抑制巨噬细胞活化, ,减少金属蛋白酶等的产生减少金属蛋白酶等的产生, , 使使斑块不易破裂。影响巨噬细胞抑制组织因子的表斑块不易破裂。影响巨噬细胞抑制组织因子的表达，减少血栓性事件的发生。达，减少血栓性事件的发生。抑制血管平滑肌细胞增生和移行，抑制斑块生长抑制血管平滑肌细胞增生和移行，抑制斑块生长和新病变的形
50、成，抑制动脉粥样硬化发展。和新病变的形成，抑制动脉粥样硬化发展。 稳定粥样斑块和抑制血栓形成稳定粥样斑块和抑制血栓形成斑块稳定性和成血栓能力是决定斑块稳定性和成血栓能力是决定ASAS发生发展、有无发生发展、有无临床表现的决定因素临床表现的决定因素选择选择3232例高胆固醇血症伴冠心病患者，例高胆固醇血症伴冠心病患者，simvastatinsimvastatin 20 mg/day 20 mg/day 治疗治疗1414周周与治疗前相比，与治疗前相比，simvastatinsimvastatin显著降低了：显著降低了：脂蛋脂蛋白水平白水平( (all P0.01)all P0.01)，血浆血浆MM
51、P-9MMP-9（金属蛋白酶金属蛋白酶-9-9，可使粥样斑块破裂、继而形成血栓、导致急性冠脉事件），可使粥样斑块破裂、继而形成血栓、导致急性冠脉事件）、 TFTF（组织因子，启动凝血）组织因子，启动凝血）和和 PAI-1 (P=0.009, PAI-1 (P=0.009, P=0.032, and P=0.007)P=0.032, and P=0.007)水平。水平。试验结果还显示，斑块稳定性和血栓形成与血浆脂试验结果还显示，斑块稳定性和血栓形成与血浆脂蛋白间无相关性。蛋白间无相关性。 Son JW,Son JW, Int Int J J Cardiol Cardiol. 2003 Mar;8
52、8(1):77-82. 2003 Mar;88(1):77-82稳定动脉粥样硬化斑块稳定动脉粥样硬化斑块抗炎作用、抑制巨噬细胞分泌抗炎作用、抑制巨噬细胞分泌MMP-2MMP-2抗血小板作用抗血小板作用 抗凝血作用抗凝血作用 改善内皮功能改善内皮功能 血脂康调血脂康调脂外脂外作用（二作用（二）抗血栓作用，防治急性冠状综合症抗血栓作用，防治急性冠状综合症 冠状动脉粥样硬化斑块破裂诱发的局部血栓形冠状动脉粥样硬化斑块破裂诱发的局部血栓形成是急性冠状动脉综合征最重要的病理基础。成是急性冠状动脉综合征最重要的病理基础。血脂康改善颈动脉斑块血脂康改善颈动脉斑块1.771.77 0.49 0.491.691
53、.69 0.50* 0.50*n=30 n=30 * *P0.01P0.01 治疗前治疗前 治疗后治疗后颈颈动动脉脉内内- -中中膜膜厚厚度度( (m mm m) )血脂康治疗血脂康治疗6 6个月后个月后, ,颈动脉内颈动脉内- -中膜厚度明显降低中膜厚度明显降低 平均减少平均减少0.080.08mm (P0.01)mm (P0.01)中国临床药学杂志2002年5期：263-2651.51.51.61.61.71.71.81.8血脂康改善颈动脉斑块血脂康改善颈动脉斑块中国临床药学杂志2002年5期：263-265血脂康治疗血脂康治疗6 6个月后个月后, ,颈总动脉、颈内动脉、颈外动颈总动脉、颈
54、内动脉、颈外动脉血流阻力指数脉血流阻力指数RIRI明显降低明显降低( (P0.01)P0.01)0.720.75*0.630.65*0.770.81*n=30 n=30 * *P0.01P0.01StatinStatin应用早期有益于血管功能应用早期有益于血管功能（应用（应用1212W W）快速增加快速增加NONO合成，改善血管舒张和血流合成，改善血管舒张和血流氧化应激降低，使氧化应激降低，使LDLLDL胆固醇氧化减少胆固醇氧化减少 抑制巨噬细胞迁移、抑制巨噬细胞迁移、SMCSMC增殖，稳定粥样斑块增殖，稳定粥样斑块 抗炎作用包括：血清抗炎作用包括：血清C C反应蛋白水平降低、炎症细胞因反应蛋
55、白水平降低、炎症细胞因子（子（e.g. IL-6, IL-8)e.g. IL-6, IL-8)水平降低、黏附分子水平降低、黏附分子 ( (e.g. e.g. ICAM-1, VCAM-1) ICAM-1, VCAM-1) 和其他炎症急性期蛋白水平降低和其他炎症急性期蛋白水平降低可能会改善血流动力学可能会改善血流动力学 改善微蛋白尿和肾功能，改善高血压和动脉壁硬度改善微蛋白尿和肾功能，改善高血压和动脉壁硬度下调组织因子表达，降低血小板活性促进纤溶活性下调组织因子表达，降低血小板活性促进纤溶活性减轻颈动脉中层厚度（减轻颈动脉中层厚度（TMTTMT） Tsiara Tsiara S, S, Curr
56、 Curr Med Res Med Res Opin Opin. 2003;19(6):540-56. 2003;19(6):540-56. StatinStatin促进冠脉侧枝形成促进冠脉侧枝形成9494例经冠脉造影确诊心梗者至少有例经冠脉造影确诊心梗者至少有1 1根主冠状动脉根主冠状动脉完全堵塞、或被血栓堵塞完全堵塞、或被血栓堵塞95%95%（TIMITIMI评分评分11）。）。（TIMITIMI：ThrombolysisThrombolysis In Myocardial Infarction In Myocardial Infarction）5151例接受例接受StatinStatin
57、者冠脉侧枝评分形成较未接受者冠脉侧枝评分形成较未接受StatinStatin者显著增加（者显著增加（2.05 2.05 vsvs 1.52, P =.005 1.52, P =.005）、）、LVLV射血分数显著升高（射血分数显著升高（51% 51% vsvs 44%, P .05 44%, P .05）多变量统计分析显示，多变量统计分析显示，statin statin 的促进冠脉侧枝循环的促进冠脉侧枝循环形成、改善形成、改善LV LV 射血分数的作用，与射血分数的作用，与LDLLDL水平无关（水平无关（r r = -0.06, P =.64= -0.06, P =.64） 冠脉侧枝评分：按冠
58、脉侧枝评分：按 Cohen-Cohen-Rentrop Rentrop 法分为法分为0-30-3级。级。 PouratiPourati I, Am Heart J. 2003 Nov;146(5):876-81. I, Am Heart J. 2003 Nov;146(5):876-81. 抗缺血作用抗缺血作用 高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀类药物治疗类药物治疗6 6个月后已有冠脉血管运动功能的个月后已有冠脉血管运动功能的改善，改善，4 4周后即有前臂血流的改善，提示血管周后即有前臂血流的改善，提示血管痉挛减少。痉挛减少。它汀类治疗它汀类治疗3
59、 3月后心肌灌注改善，可能与血管月后心肌灌注改善，可能与血管痉挛减轻有关。痉挛减轻有关。2424小时动态心电图的定量小时动态心电图的定量STST段监测发现而它汀段监测发现而它汀类治疗后心肌缺血减轻。类治疗后心肌缺血减轻。血血流动力学作用流动力学作用两种高血压大鼠模型（两种高血压大鼠模型（SHRSHR和和WKYWKY）在血脂无显著变化的情况下，在血脂无显著变化的情况下，RosuvastatinRosuvastatin治疗治疗6 6周后系统血压下降，血管扩张，局部周后系统血压下降，血管扩张，局部血流增加。血流增加。SusicSusic D D，2003 JACC2003 JACC糖尿病大鼠模型糖尿
60、病大鼠模型西力伐它汀给药西力伐它汀给药4 4周周有效地预防肾小球损伤有效地预防肾小球损伤可能通过抗炎作用可能通过抗炎作用: : 在在DNDN肾病的早期阶肾病的早期阶段减轻氧化应激、段减轻氧化应激、NF-BNF-B活性，活性，ICAM-1ICAM-1表表达，以及巨噬细胞侵润。达，以及巨噬细胞侵润。 UsuiUsui H. H. Nephrol Nephrol Dial Transplant (2003) Dial Transplant (2003)对对肾脏的保护作用肾脏的保护作用三、老年人中他汀类药物其他有益的作用三、老年人中他汀类药物其他有益的作用1.1.减低骨折危险减低骨折危险动动物物实实验
61、验表表明明，他他汀汀类类药药物物能能持持续续增增加加骨骨的形成的形成20002000年年WangWang等采用病例等采用病例- -对照方法对照方法以以1 1：4 4比比例例观观察察分分析析12221222例例曾曾因因髋髋骨骨骨骨折折于于19941994年年行行髋髋关关节节修修复复术术的的6565岁岁以以上上的的老老年人年人与与48884888例例年年龄龄相相配配的的非非骨骨折折老老年年人人作作为为对对照照分析使用他汀类药物对髋骨骨折的影响分析使用他汀类药物对髋骨骨折的影响结果显示校正了雌激素替代治疗等变量后结果显示校正了雌激素替代治疗等变量后入选前入选前180180天和天和3 3年使用他汀类药
62、物者发生髋骨骨年使用他汀类药物者发生髋骨骨折的危险性降低折的危险性降低OROR值分别为值分别为0.500.50、0.570.57入选时正在使用他汀类药物者髋骨骨折的风险降入选时正在使用他汀类药物者髋骨骨折的风险降低近低近71%,71%,疗效达疗效达3 3年之久年之久而使用非他汀类降脂药物骨折的风险不变而使用非他汀类降脂药物骨折的风险不变提示他汀类药物至少能持续降低老年人髋骨骨折提示他汀类药物至少能持续降低老年人髋骨骨折的危险。的危险。降低糖尿病的危险降低糖尿病的危险 对对WOSCOPSWOSCOPS研究的亚组分析发现研究的亚组分析发现59745974例无糖尿病证据者例无糖尿病证据者随机分为普伐
63、他汀组和安慰组，随机分为普伐他汀组和安慰组，4 4年随访年随访其中共有其中共有139139例发生糖尿病例发生糖尿病服服用用普普伐伐他他汀汀能能使使罹罹患患糖糖尿尿病病的的危危险险性性降降低低30%30%。减少深静脉血栓形成减少深静脉血栓形成体体外外实实验验发发现现他他汀汀类类药药物物具具有有提提高高纤纤溶溶活活性性, ,抑抑制制血血栓形成的作用栓形成的作用RayRay等等回回顾顾性性分分析析125862125862例例6565岁岁以以上上接接受受甲甲状状腺腺激激素素替代治疗的老年人替代治疗的老年人其中其中7799377993例同时服用他汀类药物例同时服用他汀类药物与与3597835978例例单
64、单纯纯接接受受甲甲状状腺腺激激素素替替代代治治疗疗的的老老年年患患者相比者相比深静脉血栓形成的危险性下降近深静脉血栓形成的危险性下降近22%22%。对老年痴呆（对老年痴呆（AlzheimerAlzheimer）作用作用已已有有越越来来越越多多的的有有关关生生化化和和流流行行病病学学研研究究，以以及及数数项项非非随随机机的的临临床床试试验验提提示示，减低胆固醇水平可延缓老年痴呆的发病减低胆固醇水平可延缓老年痴呆的发病新新近近有有报报道道，利利用用PSAPPPSAPP转转基基因因鼠鼠建建立立AlzheimerAlzheimer病病的的动动物物模模型型，显显示示大大脑脑有有淀淀粉样蛋白沉积粉样蛋白沉
65、积用用阿阿托托伐伐汀汀治治疗疗使使大大鼠鼠脑脑AA蛋蛋白白的的沉沉积积减轻减轻他汀类药物对老年痴呆的确切作用仍需他汀类药物对老年痴呆的确切作用仍需要临床前和临床资料的验证要临床前和临床资料的验证PROSPERPROSPER研究未发现普伐他汀对老年认知研究未发现普伐他汀对老年认知功能的影响，可能与研究期限还未足够功能的影响，可能与研究期限还未足够长有关。长有关。四、老年人降脂治疗的不良反应四、老年人降脂治疗的不良反应调查研究表明调查研究表明年龄、所患疾病的严重程度和慢性疾病年龄、所患疾病的严重程度和慢性疾病是药物发生相互作用的主要危险因素是药物发生相互作用的主要危险因素另统计显示：服药数量的增多
66、另统计显示：服药数量的增多发生药物相互作用的几率显著增加发生药物相互作用的几率显著增加服两种药物发生药物相互作用为服两种药物发生药物相互作用为18%18%4 4种药物增加到种药物增加到50%50%8 8种药物可高达种药物可高达90%90%。大大规规模模的的临临床床试试验验未未发发现现他他汀汀类类药药物物在在老年患者中的不良反应增加的证据老年患者中的不良反应增加的证据在在LIPIDLIPID研究中研究中老老年年组组患患者者伴伴有有其其他他严严重重不不良良事事件件的的数数量量显显著著增增高高，如如癌癌症症、呼呼吸吸和和胃胃肠肠疾疾病病、肾病引起的事件肾病引起的事件但并没有证据显示使用普伐他汀患者比
67、但并没有证据显示使用普伐他汀患者比安慰剂者上述事件的发生率显著增高安慰剂者上述事件的发生率显著增高2.4%2.4%使用普伐他汀的老年患者因怀疑治使用普伐他汀的老年患者因怀疑治疗不良反应而停药疗不良反应而停药而使用安慰剂的患者有而使用安慰剂的患者有2.1%2.1%停药。停药。1. 1. 他汀类所致肌病的发生率他汀类所致肌病的发生率 他他汀汀类类的的药药物物不不良良反反应应，其其主主要要为为肝肝脏脏毒毒性性，可可损损坏坏肝肝功功能能，以以及及肌肌肉肉毒毒性性，可可导导致致横横纹纹肌肌溶溶解解症症，甚甚至至引引起死亡。起死亡。19911991年至年至19971997年英国所做得年英国所做得3 3个队
68、列研究个队列研究1721917219例高血脂患者接受一种降脂药物例高血脂患者接受一种降脂药物2897428974例患者为高血脂症未为给予药物治疗例患者为高血脂症未为给予药物治疗5000050000例选自无高血脂症的普通人群例选自无高血脂症的普通人群结果肌病的发生率：结果肌病的发生率：无高脂血症一般人群组无高脂血症一般人群组0.20.2例例/ /年年/ /万万高血脂症未用药高血脂症未用药0 0例例/ /年年/ /万万应用降脂药组应用降脂药组2.32.3例例/ /年年/ /万万后者较前者的发生率高约后者较前者的发生率高约1010倍倍口服贝特类药物者发生肌病危险最高，为口服贝特类药物者发生肌病危险最
69、高，为不服药者的不服药者的42.242.2倍倍他汀类药物肌病发生率为不服药者的他汀类药物肌病发生率为不服药者的7.67.6倍。倍。他他汀汀类类药药物物中中不不同同的的类类型型肌肌溶溶解解症症的的发发生率可能有差异。生率可能有差异。美美国国FDAFDA药药物物不不良良反反应应监监测测中中心心分分析析19981998年至年至20002000年的资料和数据表明年的资料和数据表明每百万张处方中有横纹肌溶解症报告的每百万张处方中有横纹肌溶解症报告的西力伐他汀为西力伐他汀为8888例例其他他汀类药物仅见其他他汀类药物仅见4 4例例其其发发生生率率西西力力伐伐他他汀汀较较其其他他他他汀汀类类药药物物高达高达
70、2020倍。倍。在在西西力力伐伐他他汀汀上上市市之之前前，截截止止于于19981998年年的资料的资料他他汀汀类类药药物物引引起起的的横横纹纹肌肌溶溶解解症症仅仅见见不不到到4040例例 5 5项降脂治疗的大型随机对照临项降脂治疗的大型随机对照临床试验，包括床试验，包括2 2项冠心病一级预防试验即项冠心病一级预防试验即WOSCOPSWOSCOPS试验和试验和AFCAPS/AFCAPS/ TexCAPS TexCAPS试验，试验，以及以及3 3项冠心病二级预防试验既项冠心病二级预防试验既4 4S S试验、试验、CARECARE试验和试验和LIPIDLIPID试验，合计观察病例数试验，合计观察病例
71、数2982029820例，观察时间达例，观察时间达5 5年以上，且均用年以上，且均用他汀类药物为主要治疗药物他汀类药物为主要治疗药物结果出现胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、结果出现胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、皮疹、失眠和肌肉疼痛者仅占皮疹、失眠和肌肉疼痛者仅占2%2%证实为横纹肌溶解症者仅证实为横纹肌溶解症者仅1 1例，且停药后例，且停药后即迅速恢复即迅速恢复由此可见，他汀类药物所致的横纹肌溶由此可见，他汀类药物所致的横纹肌溶解症不良反应确实客观存在的，但其发解症不良反应确实客观存在的，但其发生率并不高，如及时发现有可能避免发生率并不高，如及时发现有可能避免发生严重后果。生严重后果。2.2.他汀类
72、药物引起横纹肌溶解的机制他汀类药物引起横纹肌溶解的机制 他他汀汀类类药药物物属属于于羟羟甲甲基基戊戊二二酰酰辅辅酶酶A A（HMG-HMG-CoACoA）还还原原酶酶抑抑制制剂剂，其其抑抑制制HMG-HMG-CoACoA还还原原酶酶的的活活性性，使使细细胞胞内内的的胆胆固固醇醇合合成成减减少少，而而这这又又同同时时使使一一些些与与胆胆固固醇醇合合成成有有关关的的中中间间物物质质甲甲羟羟戊戊酸酸生生成成减减少甚至缺乏。少甚至缺乏。甲甲羟羟戊戊酸酸为为合合成成辅辅酶酶Q10Q10的的必必需需原原料料，当当缺缺乏乏时时，细细胞胞合合成成辅辅酶酶Q10Q10的的功功能能发发生生障障碍碍，能能量量产产生
73、生受受抑抑制制，细细胞胞可可能能因因能能量量耗耗竭竭而而导导致致死死亡亡，其其他他的的代代谢谢产产物物例例如如法法尼尼醇醇可可和和G G蛋蛋白白等等减减少少时时，这这些些蛋蛋白白质质的的合合成成便便明明显显受受到到影影响响。此此外外还还可可影影响响细细胞胞内内的的钙钙平平衡衡，使使细细胞胞内内的的钙钙超超负负荷荷，亦可导致细胞死亡。亦可导致细胞死亡。总之，上述的诸机制均会引起平滑肌细总之，上述的诸机制均会引起平滑肌细胞受损和死亡，最终导致横纹肌溶解。胞受损和死亡，最终导致横纹肌溶解。实际上拜斯亭所致的横纹肌溶解症和死实际上拜斯亭所致的横纹肌溶解症和死亡的病例中，至少有一部分患者在西力亡的病例中
74、，至少有一部分患者在西力伐他汀（拜斯亭）基础上合用了吉非贝伐他汀（拜斯亭）基础上合用了吉非贝齐等其他药物。齐等其他药物。3.横纹肌溶解症的诊断和处理横纹肌溶解症的诊断和处理应应用用他他汀汀类类药药物物的的患患者者如如出出现现以以下下状状况况应考虑横纹肌溶解症的可能应考虑横纹肌溶解症的可能有有肌肌肉肉无无力力、疼疼痛痛，甚甚至至出出现现跛跛行行而而无无其他原因可解释。其他原因可解释。血血清清肌肌酸酸激激酶酶（CKCK）水水平平明明显显升升高高，超超过过正正常常值值上上限限1010倍倍以以上上，如如超超过过正正常常上上限限5 5倍以上，亦应高度怀疑。倍以上，亦应高度怀疑。肌电图上有肌肉病变的表现。
75、肌电图上有肌肉病变的表现。尿中出现肌球蛋白。尿中出现肌球蛋白。肌肉活检呈非特异性炎症性改变肌肉活检呈非特异性炎症性改变确确诊诊为为横横纹纹肌肌溶溶解解症症者者，必必须须立立即即停停止止他汀类药物他汀类药物一般在停药后短期内一般在停药后短期内CKCK即可恢复正常即可恢复正常肌肌痛痛可可在在数数天天至至3 3个个月月左左右右逐逐渐渐缓缓解解和和消消失失肌肌无无力力症症状状持持续续时时间间较较长长，有有的的需需1 1年年左左右时间才完全消失右时间才完全消失据报告据报告3838例横纹肌溶解症患者停用他汀类药物例横纹肌溶解症患者停用他汀类药物后，未给予特殊治疗后，未给予特殊治疗其中其中3232例自行恢复；例自行恢复；1 1例应用辅酶例应用辅酶Q Q1010250mg/d250mg/d口服，口服，3 3个月后即个月后即获痊愈获痊愈如患者原有肾功能受损，则预后较差，如患者原有肾功能受损，则预后较差，有可能因进行性肾功能衰竭而死亡。有可能因进行性肾功能衰竭而死亡。Thank you for your attendance
