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1、化学毒物在体内的生化学毒物在体内的生物转运物转运 外源化学物生物转化酶所催化的外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为两大类，称为反应一般分为两大类，称为相反相反应和应和相反应。相反应。 相反应包括水相反应包括水解反应、还原反应和氧化反应，这解反应、还原反应和氧化反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能基些反应涉及暴露或引入一个功能基团，如团，如-OH-OH、-NH2-NH2、-SH-SH或或-COOH-COOH，通常仅导致水溶性少量的增加。通常仅导致水溶性少量的增加。相反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸相反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基
2、酸结合，如甘氨酸、结合以及与氨基酸结合，如甘氨酸、牛磺酸和谷氨酸。这些反应的辅助牛磺酸和谷氨酸。这些反应的辅助因素与外源化学物功能基团反应，因素与外源化学物功能基团反应，功能基团可以是外源化学物原有组功能基团可以是外源化学物原有组成成分，也可以是经成成分，也可以是经相反应引入相反应引入或暴露的。大多数或暴露的。大多数相反应可导致相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加，且外源化学物的水溶性显著增加，且加速其排泄。加速其排泄。 外源化学物生物转化的另一结果是改变其外源化学物生物转化的另一结果是改变其毒效学性质。大多数情况是生物转化终止毒效学性质。大多数情况是生物转化终止了药物的药效作用或降低了外源
3、化学物的了药物的药效作用或降低了外源化学物的毒性，但对有的毒物却可使毒性增强，甚毒性，但对有的毒物却可使毒性增强，甚至产生致癌、致突变和致畸效应，又称为至产生致癌、致突变和致畸效应，又称为代谢活化代谢活化(metabolic activation)(metabolic activation)或生物或生物活化。活化。 经代谢活化生成的活性代谢产物可以分为经代谢活化生成的活性代谢产物可以分为4 4类：类： 生成亲电子剂，最为常见，苯并生成亲电子剂，最为常见，苯并(a)(a)芘和芘和2-2-乙酰氨基芴的代谢活化；乙酰氨基芴的代谢活化； 生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥生成自由基，如百草枯、硝化呋喃妥
4、英经催化还原，四氯化碳还原脱卤，醌经英经催化还原，四氯化碳还原脱卤，醌经单电子还原，生成自由基等；单电子还原，生成自由基等； 生成亲核剂，少见，如苦杏仁苷经肠生成亲核剂，少见，如苦杏仁苷经肠菌群酶催化生成氰化物，二卤甲烷经氧化菌群酶催化生成氰化物，二卤甲烷经氧化脱卤生成一氧化碳；脱卤生成一氧化碳； 生成氧化还原剂，少见，如硝酸盐经生成氧化还原剂，少见，如硝酸盐经肠菌群酶催化生成亚硝酸盐，还原酶催化肠菌群酶催化生成亚硝酸盐，还原酶催化Cr(VI)Cr(VI)生成生成Cr(V)Cr(V)，Cr(V)Cr(V)再催化生成再催化生成HOHO。 ( (二二) )毒物代谢酶的基本特性毒物代谢酶的基本特性
5、生生物物转转化化酶酶类类底底物物特特异异性性广广泛泛，一一类类或或一一种种酶酶可可代代谢谢几几种种外外源源化化学学物物，而而且且还还可可代代谢谢内内源源性性化化学学物物如如乙乙醇醇、丙丙酮酮、甾甾体体激激素素、维维生生素素A A和和D D、胆胆红红素素、胆胆酸酸、脂肪酸及花生酸等。脂肪酸及花生酸等。 生生物物转转化化酶酶类类在在体体内内持持续续地地少少量量表表达达，可可称称为为结结构构酶酶；外外源源化化学学物物可可刺刺激激( (诱诱导导) )很很多多生生物物转转化化酶酶类类合合成成，可可称称为为诱诱导酶。导酶。某些某些生物转化酶具有多态性生物转化酶具有多态性，其结构，其结构( (即氨基酸序列即
6、氨基酸序列) )和活性不同。不同个体和活性不同。不同个体的生物转化酶多态性。的生物转化酶多态性。造成外源化学物造成外源化学物生物转化速度的个体差异。生物转化速度的个体差异。化学物生物化学物生物转化酶中氨基酸改变对催化活力的影响转化酶中氨基酸改变对催化活力的影响通常存在底物依赖性，例如，生物转化通常存在底物依赖性，例如，生物转化酶的等位变体可与某些底物及抑制剂正酶的等位变体可与某些底物及抑制剂正常地相互作用，但对于其他底物则反应常地相互作用，但对于其他底物则反应异常。异常。有有些些外外源源化化学学物物的的生生物物转转化化具具有有立立体体选选择择性性，即即一一种种对对映映体体( (或或立立体体异异
7、构构体体) )的的生生物物转转化化速速率率要要快快于于另另一一对对映映体体。例例如如，抗抗癫癫痫痫药药物物麦麦山山妥妥英英，它它是是R-R-和和S-S-型型外外消消旋旋混混合合物物，其其在在人人体体 S-S-对对映映体体迅迅速速由由细细胞胞色色素素2C192C19羟羟化化并并排排泄泄；而而R-R-对对映映体体则则较较慢慢。有有些些手手性性外外源源化化学学物物具具有有抑抑制制生生物物转转化化酶酶的的能能力力，也也具具有有立立体体选选择择性性。而而且且，在在某某些些情情况况非非手手性性分分子子( (或或非非手手性性中中心心) )可可转转变变成成对对映映体体代代谢谢物物的的混混合合物物，代代谢谢产产
8、物物也也有有立立体体选选择择性性，即即一一种种对对映映体体要要优优于于其其另另一一对映体的形成。对映体的形成。外源化学物生物转化酶的命名，由外源化学物生物转化酶的命名，由于其具有广泛的和交叉的底物特异于其具有广泛的和交叉的底物特异性，如按其催化反应来命名，不可性，如按其催化反应来命名，不可避免地造成混乱。现在，许多生物避免地造成混乱。现在，许多生物转化酶已被克隆和测序，基于单个转化酶已被克隆和测序，基于单个酶的氨基酸一级序列而建立的命名酶的氨基酸一级序列而建立的命名系统可避免在命名上的混乱。系统可避免在命名上的混乱。 ( (三三) )毒物代谢酶的分布毒物代谢酶的分布 毒物代谢过程主要在肝脏进行
9、，但肝外组毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等皮肤等( (表表3 3一一1)1)。在脊椎动物，肝脏是含外源。在脊椎动物，肝脏是含外源化学物生物转化酶最丰富组织，次之为皮肤、化学物生物转化酶最丰富组织，次之为皮肤、肺脏、鼻粘膜、眼及胃肠道。此外，其他组织肺脏、鼻粘膜、眼及胃肠道。此外，其他组织如肾脏、肾上腺、胰、脾、心、大脑、睾丸、如肾脏、肾上腺、胰、脾、心、大脑、睾丸、卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、淋巴细卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、淋巴细胞及大动脉等均有生物转化酶。肠道菌群在某胞及大动脉等均有生物转
10、化酶。肠道菌群在某些外源化学物生物转化中起着重要的作用。由些外源化学物生物转化中起着重要的作用。由胃肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限胃肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用，制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用，称为首过消除。称为首过消除。 不不同同的的组组织织对对外外源源化化学学物物生生物物转转化化能能力力的的显显著著区区别别对对于于解解释释化化学学物物损损伤伤的的组组织织特异性具有重要的毒理学意义。特异性具有重要的毒理学意义。 外外源源化化学学物物生生物物转转化化酶酶广广泛泛分分布布于于全全身身组组织织，在在细细胞胞则则分分布布于于几几种种
11、亚亚细细胞胞组组分分。在在肝肝脏脏及及大大多多数数组组织织中中，外外源源化化学学物物生生物物转转化化酶酶主主要要位位于于内内质质网网( (微微粒粒体体) )或或脂脂质质的的可可溶溶部部分分( (胞胞浆浆) )，在在线线粒粒体体、细细胞胞核核及及溶溶酶酶体体则则较较少少分分布布。内内质质网网富富含含生生物物转转化化酶酶是是因因为为经经尿尿液液或或胆胆汁汁排排泄泄的的外外源源化化学学物物多多为为脂脂溶溶性性，在在内内质质网网脂脂质质双双层中易于溶解进行生物转化。层中易于溶解进行生物转化。 生生物物转转化化的的I I相相反反应应(phase (phase biotransformation biot
12、ransformation ) )主主要要包括氧化、还原和水解反应包括氧化、还原和水解反应 二、二、相反应相反应反反应应胞胞 浆浆线粒线粒体体微粒体微粒体溶酶溶酶体体其其 他他 氧氧化化醇脱氢酶、脱氢醇脱氢酶、脱氢酶、醛氧化酶、酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶、黄嘌呤氧化酶、双胺氧化酶双胺氧化酶 醛脱氢醛脱氢酶、酶、 单单胺氧化胺氧化酶酶前列腺素前列腺素H H合成酶、合成酶、黄素加单氧酶、黄素加单氧酶、细胞色素细胞色素P-450P-450 / /还还原原偶氮和硝基还原、偶氮和硝基还原、羰基还原、二硫羰基还原、二硫还原、硫氧化物还原、硫氧化物还原、醌还原还原、醌还原 / /偶氮和硝基还原、偶氮和硝基还
13、原、羰基还原、醌还羰基还原、醌还原、还原性脱卤原、还原性脱卤 / /肠道菌群：肠道菌群：偶氮偶氮和硝基还和硝基还原血：羰原血：羰基还原基还原水水解解 酯酶、环氧水酯酶、环氧水化酶化酶 / / 酯酶、环氧水酯酶、环氧水化酶化酶酯酶、酯酶、肽酶肽酶血：酯酶、血：酯酶、肽酶肽酶( (一一) )氧化作用氧化作用 1 1细胞色素细胞色素P-450P-450酶系酶系 微粒体细胞色素微粒体细胞色素P-450P-450酶系又称为微粒体混合功能氧化酶酶系又称为微粒体混合功能氧化酶(microsomal mixed function oxidasem(microsomal mixed function oxida
14、sem，MFO)MFO)，或单加氧酶，或单加氧酶(monooxygenase)(monooxygenase)。该酶该酶系主要由三部分组成，系主要由三部分组成，即即血红素蛋白类血红素蛋白类( (细细胞色素胞色素P-450P-450和细胞色素和细胞色素b b5 5) )、黄素蛋白类黄素蛋白类(NADPH-(NADPH-细胞色素细胞色素P-450P-450还原酶和还原酶和NADH-NADH-细胞细胞色素色素b b5 5还原酶还原酶) )和和磷脂类磷脂类。其中以细胞色素。其中以细胞色素P-450(P-450(以下简称为以下简称为P-450)P-450)最为重要。最为重要。用用苯苯巴巴比比妥妥(PB)(
15、PB)和和3-3-甲甲基基胆胆蒽蒽(3-MC)(3-MC)处处理理动动物物，对对大大鼠鼠肝肝微微粒粒体体的的药药物物氧氧化化代代谢谢有有不不同同的的作作用用，将将诱诱导导型型P-450P-450分分为为PBPB型型和和3-MC3-MC型型。后后者者又又称称为为 P-448P-448，主主要要存存在在于于肝肝外外组组织织，其其催催化化的的底底物物及及其其他他性性质质不不同同于于P-450P-450。目目前前已已确确定定，P-450P-450是是一一个个蛋蛋白白质质超超家家族族，其其每每一一种种对对底底物物专专一一性性有有特特征征性性谱谱，其其中中某某些些是是P-450P-450结结构构型型的的，
16、其其他他的的是是诱诱导导型型的的。很很多多P-450P-450的的cDNAcDNA和和基基因因结结构构已已经经阐阐明明。这这些些蛋蛋白白质根据结构的相似性组成家族和亚族。质根据结构的相似性组成家族和亚族。目前已定位了人类目前已定位了人类目前已定位了人类目前已定位了人类P-450P-450P-450P-450基因组的基因组的基因组的基因组的17171717个基因亚个基因亚个基因亚个基因亚族和小鼠的族和小鼠的族和小鼠的族和小鼠的15151515个基因亚族，每个亚族代表着一个基因亚族，每个亚族代表着一个基因亚族，每个亚族代表着一个基因亚族，每个亚族代表着一紧密连接的基因簇。紧密连接的基因簇。紧密连接
17、的基因簇。紧密连接的基因簇。P-450P-450P-450P-450的命名是用斜体词的命名是用斜体词的命名是用斜体词的命名是用斜体词根根根根CYPCYPCYPCYP代表除小鼠之外所有物种的细胞色素代表除小鼠之外所有物种的细胞色素代表除小鼠之外所有物种的细胞色素代表除小鼠之外所有物种的细胞色素P-P-P-P-450450450450的基因和的基因和的基因和的基因和cDNA(cDNA(cDNA(cDNA(小鼠用小鼠用小鼠用小鼠用Cyp)Cyp)Cyp)Cyp)，词根后的阿拉，词根后的阿拉，词根后的阿拉，词根后的阿拉伯数字代表基因族，大写英文字母代表基因亚伯数字代表基因族，大写英文字母代表基因亚伯数
18、字代表基因族，大写英文字母代表基因亚伯数字代表基因族，大写英文字母代表基因亚族，字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一族，字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一族，字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一族，字母后的阿拉伯数字代表基因亚族中的一个基因。如个基因。如个基因。如个基因。如 CYPlAl CYPlAl CYPlAl CYPlAl表示表示表示表示P-450P-450P-450P-450的的的的l l l l基因族基因族基因族基因族A A A A亚族亚族亚族亚族第第第第1 1 1 1基因。所有物种基因。所有物种基因。所有物种基因。所有物种P-450P-450P-450P-450的的的的mRNAm
19、RNAmRNAmRNA和酶都用大写和酶都用大写和酶都用大写和酶都用大写字母表示。人肝脏主要含字母表示。人肝脏主要含字母表示。人肝脏主要含字母表示。人肝脏主要含15151515种以上不同的生物种以上不同的生物种以上不同的生物种以上不同的生物转化毒物和转化毒物和转化毒物和转化毒物和( ( ( (或或或或) ) ) )内源性底物的内源性底物的内源性底物的内源性底物的P-450(CYPlA2P-450(CYPlA2P-450(CYPlA2P-450(CYPlA2，2A6,2862A6,2862A6,2862A6,286，2C82C82C82C8，2C92C92C92C9，2C182C182C182C1
20、8，2C192C192C192C19，2D62D62D62D6，2El2El2El2El，3A43A43A43A4，3A53A53A53A5，3A73A73A73A7，4A94A94A94A9，和，和，和，和4A11)4A11)4A11)4A11)。 P-450P-450的催化机制：的催化机制：氧化型细胞色素氧化型细胞色素P-P-450(Fe450(Fe3+3+) )首先与首先与RHRH结合形成一种复合物；结合形成一种复合物；再在再在NADPHNADPH细胞色素细胞色素P-450P-450还原酶的作还原酶的作用下，由用下，由NADPHNADPH提供一个电子使其转变为提供一个电子使其转变为还原型
21、细胞色素还原型细胞色素P-450(FeP-450(Fe2+2+) )复合物；复合物；此复合物和一个分子氧结合形成含氧复此复合物和一个分子氧结合形成含氧复合物；合物；FeFe2 2+O+O2 2复合物再加上一个质子复合物再加上一个质子(H+)(H+)和由和由NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P-450P-450还原酶或还原酶或由细胞色素由细胞色素 b b5 5提供的第二个电子，转变提供的第二个电子，转变成成FeFe2 2+OOH+OOH复合物；复合物；第二个质子的加入使第二个质子的加入使FeFe2 2+OOH+OOH复合物裂复合物裂解，形成水和解，形成水和(FeO)(FeO)3 3+ +复
22、合物；复合物；(FeO)(FeO)3 3+ +复合物将氧原子转移到底物，生成复合物将氧原子转移到底物，生成ROHROH，并提供一个电子，使其中的并提供一个电子，使其中的O O2 2活化，活活化，活化氧；化氧；释放释放ROHROH产物，此时产物，此时P-450(FeP-450(Fe2+2+) )变为变为P-450(FeP-450(Fe3+3+），可再次参与氧化过程。），可再次参与氧化过程。P-450P-450的催化机制还有些附加反应，如果的催化机制还有些附加反应，如果催化循环在不同的步骤中断催化循环在不同的步骤中断( (解偶联解偶联) )，则可分别产生单电子还原、生成超氧阴则可分别产生单电子还原
23、、生成超氧阴离子、生成过氧化氢和过氧化物旁路。离子、生成过氧化氢和过氧化物旁路。 细细胞胞色色素素P-450P-450催催化化下下面面几几种种类类型型的的氧氧化化反应：反应： (1) (1)脂肪族或芳香族碳的羟基化；脂肪族或芳香族碳的羟基化； (2) (2)双键的环氧化作用；双键的环氧化作用； (3) (3)杂原子杂原子(S-(S-、N-N-、I-)I-)的氧化和的氧化和N-N-羟羟 基化；基化； (4)(4)杂杂原原子子(O-(O-、S-S-、N-N-和和Si-)Si-)脱脱烷烷基基作作用用 (5) (5)氧化基团的转运；氧化基团的转运； (6) (6)酯的裂解；酯的裂解； (7) (7)脱
24、氢作用。脱氢作用。 P-450 P-450 P-450 P-450催化的反应类型举例如下。催化的反应类型举例如下。催化的反应类型举例如下。催化的反应类型举例如下。 (1)(1)(1)(1)脂脂脂脂肪肪肪肪族族族族和和和和芳芳芳芳香香香香族族族族的的的的羟羟羟羟化化化化(hydroxylation (hydroxylation (hydroxylation (hydroxylation of of of of all all all all aliphatic aliphatic aliphatic aliphatic or or or or aromatic aromatic aromatic
25、 aromatic carbon)carbon)carbon)carbon)：又又又又可可可可称称称称为为为为碳碳碳碳羟羟羟羟化化化化反反反反应应应应。脂脂脂脂肪肪肪肪族族族族在在在在体体体体内内内内的的的的羟羟羟羟化化化化往往往往往往往往是是是是末末末末端端端端的的的的或或或或倒倒倒倒数数数数第第第第二二二二个个个个碳碳碳碳原原原原子子子子被被被被氧氧氧氧化化化化成成成成羟羟羟羟基基基基。例例例例如如如如：有有有有机机机机磷磷磷磷农农农农药药药药八八八八甲甲甲甲磷磷磷磷(schradane(schradane(schradane(schradane，OMPA)OMPA)OMPA)OMPA)末
26、末末末位位位位甲甲甲甲基基基基羟羟羟羟化化化化生生生生成成成成N-N-N-N-羟羟羟羟基基基基八八八八甲甲甲甲磷磷磷磷，后后后后者者者者在在在在体体体体内内内内毒毒毒毒性性性性增增增增高高高高，抑抑抑抑制制制制胆胆胆胆碱碱碱碱酯酯酯酯酶酶酶酶的的的的能能能能力力力力较较较较八八八八甲甲甲甲磷磷磷磷强强强强10101010倍倍倍倍。大大大大多多多多数数数数芳芳芳芳香香香香族族族族毒毒毒毒物物物物被被被被羟羟羟羟化化化化为为为为酚酚酚酚类类类类。例例例例如如如如苯苯苯苯胺胺胺胺可可可可氧氧氧氧化化化化为为为为对对对对氨氨氨氨基基基基酚、邻氨基酚或羟基苯胺。酚、邻氨基酚或羟基苯胺。酚、邻氨基酚或羟基
27、苯胺。酚、邻氨基酚或羟基苯胺。(2)(2)双键的环氧化双键的环氧化(epoxidation of a (epoxidation of a double bond)double bond)：黄曲霉毒素：黄曲霉毒素B1(AFBI)B1(AFBI)和和氯乙烯等含双键的芳香族和烯烃类毒物氯乙烯等含双键的芳香族和烯烃类毒物氧化时，常常形成环氧化中间产物，环氧化时，常常形成环氧化中间产物，环氧化物不稳定可重排而成酚类。如苯环氧化物不稳定可重排而成酚类。如苯环上有卤素取代，或是多环芳烃进行环氧上有卤素取代，或是多环芳烃进行环氧化时，则能形成较稳定的环氧化物。很化时，则能形成较稳定的环氧化物。很多环氧化物是亲
28、电子剂，毒性高于母体多环氧化物是亲电子剂，毒性高于母体毒物。毒物。环氧化的解毒过程包括：环氧化的解毒过程包括：非酶催化的水化；非酶催化的水化；非酶催化的与非酶催化的与 GSH GSH反应；反应；环氧化物水化酶催化的水化反应；环氧化物水化酶催化的水化反应；谷胱甘肽谷胱甘肽s-s-转移酶催化的结合反应。转移酶催化的结合反应。 终致癌物致癌物 (3)(3)(3)(3)杂原子杂原子杂原子杂原子(S-(S-(S-(S-，N-N-N-N-和和和和I-)I-)I-)I-)氧化和氧化和氧化和氧化和N-N-N-N-羟化羟化羟化羟化(heteroatom oxygenation and N-(heteroatom
29、 oxygenation and N-(heteroatom oxygenation and N-(heteroatom oxygenation and N-hydroxylation)hydroxylation)hydroxylation)hydroxylation)：含有硫醚键：含有硫醚键：含有硫醚键：含有硫醚键(-C-S-C-)(-C-S-C-)(-C-S-C-)(-C-S-C-)的有机的有机的有机的有机磷毒物，可在磷毒物，可在磷毒物，可在磷毒物，可在MFOMFOMFOMFO的催化下进行的催化下进行的催化下进行的催化下进行S-S-S-S-氧化反应，转氧化反应，转氧化反应，转氧化反应，转化
30、成亚砜或砜，这些氧化产物毒性可增高化成亚砜或砜，这些氧化产物毒性可增高化成亚砜或砜，这些氧化产物毒性可增高化成亚砜或砜，这些氧化产物毒性可增高5-105-105-105-10倍。倍。倍。倍。例如内吸磷在体内通过此反应而毒性增强。例如内吸磷在体内通过此反应而毒性增强。例如内吸磷在体内通过此反应而毒性增强。例如内吸磷在体内通过此反应而毒性增强。 对芳香胺毒物，可在其对芳香胺毒物，可在其对芳香胺毒物，可在其对芳香胺毒物，可在其NHNHNHNH3 3 3 3基上进行基上进行基上进行基上进行N-N-N-N-羟化羟化羟化羟化生成羟氨基毒物，毒性往往较母体毒物高。如苯生成羟氨基毒物，毒性往往较母体毒物高。如
31、苯生成羟氨基毒物，毒性往往较母体毒物高。如苯生成羟氨基毒物，毒性往往较母体毒物高。如苯胺进行胺进行胺进行胺进行N-N-N-N-羟化生成羟化生成羟化生成羟化生成N-N-N-N-羟基苯胺，后者可导致血红羟基苯胺，后者可导致血红羟基苯胺，后者可导致血红羟基苯胺，后者可导致血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，引起组织缺氧。蛋白氧化成高铁血红蛋白，引起组织缺氧。蛋白氧化成高铁血红蛋白，引起组织缺氧。蛋白氧化成高铁血红蛋白，引起组织缺氧。(4)(4)杂杂 原原 子子 (O-(O-， S-S-和和 N-)N-)脱脱 烷烷 基基(heteroatom (heteroatom dealkylation)dealkyla
32、tion)：氮氮、氧氧和和硫硫原原子子上上带带有有烷烷基基的的毒毒物物，可可以以发发生生脱脱烷烷基基反反应应。这这些些反反应应过过程程是是先先使使烷烷基基氧氧化化为为羟羟烷烷基基毒毒物物，后后者者又又分分解解产产生生醛醛或或酮酮。如如：氨氨基基比比林林的的N-N-脱脱烷烷基基过过程程，可可以产生甲醛。以产生甲醛。 二甲基亚硝胺通过二甲基亚硝胺通过P-450P-450的催化作用，的催化作用，进行进行N-N-脱烷基反应，进一步产生有亲电脱烷基反应，进一步产生有亲电子剂子剂CHCH3+3+( (碳宾离子碳宾离子) )，可使，可使DNADNA发生烷化发生烷化作用，致癌和致突变。作用，致癌和致突变。 (
33、5)(5)氧氧 化化 基基 团团 转转 移移 (oxidative (oxidative group group transfer)transfer)：氧氧化化基基团团转转移移是是经经P-450P-450催催化化的的氧氧化化脱脱氨氨、氧氧化化脱脱硫硫、氧氧化化脱脱卤卤素素作作用用。如如苯苯丙丙胺胺经经P-450P-450催催化化氧氧化化脱脱氨氨生生成成苯苯丙丙酮酮，释释出出氨氨；氧氧化化脱脱氨氨作作用用也也可可由由单单胺胺氧氧化化酶酶(MAO)(MAO)催催化化，但但苯苯丙丙胺胺不不是是MAOMAO的的良良好好的的底底物物。有有机机磷磷农农药药对对硫硫磷磷经经氧氧化化脱脱硫硫后后形形成成对对氧
34、氧磷磷，对对氧氧磷磷的的大大鼠鼠经经口口LD50LD50值约为对硫磷的值约为对硫磷的1 13 3，即毒性大，即毒性大3 3倍。倍。(6)(6)酯酯裂裂解解(cleavage (cleavage of of esters)esters)：P-450P-450催催化化磷磷酸酸酯酯裂裂解解，如如对对硫硫磷磷氧氧化化生生成成中中间间产产物物，此此中中间间产产物物也也可可裂裂解解生生成成对对硝硝基基酚酚和和二二乙乙基基硫硫代代磷磷酸酸。P-450P-450催催化化羧羧酸酸酯酯裂裂解解可可生生成成羧羧酸酸和和醛醛，而而酯酯酶酶水水解解生生成成羧羧酸酸和醇。和醇。 R R1 1COOCHCOOCH2 2R
35、R2 2+O-R+O-R1 1COOH+RCOOH+R2 2CHO CHO (7)(7)脱脱氢氢(dehydrogenation)(dehydrogenation)：P-450P-450也也催催化化很很多多毒毒物物的的脱脱氢氢反反应应，如如尼尼古古丁丁，对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚(acetaminophen(acetaminophen，扑扑热热息息痛痛) )。对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚可可脱脱氢氢活活化化成成肝肝毒毒物物N-N-乙乙酰酰苯醌亚胺。苯醌亚胺。 2 2微微粒粒体体含含黄黄素素单单加加氧氧酶酶肝肝、肾肾、肺肺等等组组织织微微粒粒体体含含一一种种或或几几种种含含黄黄素素单单加加氧氧酶酶(m
36、icrosomal (microsomal flavineontaining flavineontaining monoxygenasemonoxygenase，FMO)FMO)可可氧氧化化多多种种毒毒物物的的亲亲核核性性氮氮、硫硫和和磷磷杂杂原原子子。此此酶酶以以黄黄素素腺腺嘌嘌呤呤二二核核苷苷酸酸(FAD)(FAD)为为辅辅酶酶，需需要要NADPHNADPH和和O O2 2。由由FMOFMO催催化化的的很很多多反反应应也也可可为为P-450P-450催催化。化。 与与P-450P-450酶酶系系的的不不同同之之处处是是此此酶酶不不能能在在碳碳位位上上催催化化氧氧化化反反应应。FMOFMO可
37、可催催化化亲亲电电子子的的胺胺氧氧化化生生成成N-N-氧氧化化物物，催催化化伯伯胺胺氧氧化化生生成成羟羟胺胺和和肟肟。如如苯苯异异丙丙胺胺、苄苄达达明明、氯氯丙丙嗪嗪、氯氯氮氮平平、胍胍乙乙啶啶、丙丙咪咪嗪嗪、甲甲苯苯丙丙胺胺、奥奥氮氮平平及及三三苯苯氧氧胺胺等等含含氮氮药药物物，可可经经FMOFMO进进行行N-N-氧氧化化，但但大大多多数数情情况况经经细细胞胞色色素素P-450P-450进进行行N-N-氧氧化化。FMOFMO还还可可氧氧化化含含硫硫的的外外源源化化学学物物( (如如硫硫醇醇、硫硫醚醚、硫硫酮酮、硫硫代代氨氨去去甲甲酸酸盐盐、甲甲氰氰咪咪呱呱和和舒舒林林酸酸硫硫化化物物) )和
38、和磷磷化化氢氢分分别别生生成成S-S-和和P-P-氧氧化化物物。肼肼类类化化合合物物、碘碘化化物物、硒硒化化物物和和含含硼硼化化合合物物也也是是FMOFMO的底物。的底物。经经NADPHNADPH将将 FADFAD分分子子还还原原成成FADHFADH2 2后后，氧氧化化性性辅辅助助因因子子 NADPNADP仍仍结结合合在在酶酶上上，FADHFADH2 2然然后后结结合合氧氧产产生生过过氧氧化化物物( (即即FADFAD的的4a-4a-氢氢化化过过氧氧化化黄黄素素) )这这种种过过氧氧化化物物相相对对稳稳定定，可可能能是是因因为为FMOFMO的的活活性性中中心心由由非非亲亲核核性性，亲亲脂脂性性
39、氨氨基基酸酸残残基基组组成成。在在外外源源化化学学物物氧氧化化期期间间，4a-4a-氢氢过过氧氧化化黄黄素素蛋蛋白白转转变变成成4a-4a-羟羟基基黄黄素素蛋蛋白白，并并将将黄黄素素蛋蛋白白过过氧氧化化物物的的氧氧转转送送到到底底物物上上，FMOFMO产产生生的的代代谢谢物物是是在在外外源源化化学学物物与与过过氧氧化化物物或或过过酸酸化化物物之之间间反反应应的的产产物物。与与P-450P-450不不同同，FMOFMO在在与与底底物物结结合合前前就就与与分分子子氧氧结结合合并并使使之之活活化化。催催化化循循环环的的最最后后一一步步涉涉及及4a-4a-羟羟基基黄黄素素蛋蛋白白的的脱脱氢氢作作用用，
40、并并释释放放NADPNADP+ +。因因为为它它是是限限速速反反应应，且且在底物氧化后完成。在底物氧化后完成。3 3醇、醛、酮氧化醇、醛、酮氧化- -还原系统和胺氧化还原系统和胺氧化 (1) (1)醇脱氢酶：醇脱氢酶醇脱氢酶：醇脱氢酶(ADH)(ADH)是一种是一种含锌酶，位于胞浆，分布于肝脏含锌酶，位于胞浆，分布于肝脏( (含量最含量最高高) )、肾脏、肺脏及胃粘膜。人、肾脏、肺脏及胃粘膜。人ADHADH是由是由两个两个40kDa40kDa亚单位组成二聚体蛋白质，其亚单位组成二聚体蛋白质，其亚单位有亚单位有6 6个不同的基因位点个不同的基因位点(ADHl-(ADHl-ADH6)ADH6)编码
41、，它们是编码，它们是a a、p p、r r、和和以以及第及第6 6个亚单位个亚单位8 8与或者与或者。 ADHADH依不同的分子分为四类。依不同的分子分为四类。I I型型(-ADH(-ADH、-ADH-ADH和和r-ADH)r-ADH)主要存在于主要存在于肝脏和肾上腺等，包括肝脏和肾上腺等，包括ADHADHl l、ADHADH2 2和和ADHADH3 3，它们是同工酶，催化乙醇及其他短链脂，它们是同工酶，催化乙醇及其他短链脂肪醇的氧化过程，吡唑可抑制酶活性。肪醇的氧化过程，吡唑可抑制酶活性。 型型(-ADH)(-ADH)主要表达在肝脏，而在胃的主要表达在肝脏，而在胃的量较低。在肝脏它主要催化长
42、链脂肪醇和量较低。在肝脏它主要催化长链脂肪醇和芳香醇的氧化，芳香醇的氧化，型型ADHADH对乙醇和甲醇的对乙醇和甲醇的氧化几乎不起作用，且不受吡唑的抑制。氧化几乎不起作用，且不受吡唑的抑制。型型ADH-(-ADH)ADH-(-ADH)的底物是长链醇的底物是长链醇( (戊醇戊醇和更长和更长) )及芳香醇及芳香醇( (如肉桂醇如肉桂醇) )。型型ADHADH是是普遍存在于全身组织，包括脑，它在甲醛普遍存在于全身组织，包括脑，它在甲醛的解过程在起着重要作用。的解过程在起着重要作用。型和型和型型ADHADH均不受吡唑的抑制。均不受吡唑的抑制。型型 ADH ADH在成人的肝脏中没有表达，它主在成人的肝脏
43、中没有表达，它主要在胃肠道的上部，与慢性乙醇中毒者导要在胃肠道的上部，与慢性乙醇中毒者导致肿瘤有关。其原因是致肿瘤有关。其原因是型型ADHADH使乙醇转使乙醇转变成乙醛变成乙醛( (乙醛可能导致上胃肠道肿瘤乙醛可能导致上胃肠道肿瘤) )；乙醇中毒抑制乙醇中毒抑制型型ADHADH代谢维生素代谢维生素A A的活性，的活性，而维生素而维生素A A在上皮细胞生长和分化中有重在上皮细胞生长和分化中有重要作用。要作用。 (2)(2)乙醛脱氢酶：乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶：乙醛脱氢酶(ALDH)(ALDH)以以NADNAD+ +为辅助因子将乙醛氧化成羧酸。几种为辅助因子将乙醛氧化成羧酸。几种ALDHALDH酶类涉
44、及醛类化合物的氧化过程，亦具有酶类涉及醛类化合物的氧化过程，亦具有酯酶的活性。在人体，有酯酶的活性。在人体，有1212种种ALDHALDH基因被基因被鉴定，即鉴定，即 ALDH l-10 ALDH l-10，SSDHSSDH和和MMSDHMMSDH。已在。已在人体证实了人体证实了ALDHALDH的遗传多态性，在日本人、的遗传多态性，在日本人、中国人、韩国人和越南人中约有中国人、韩国人和越南人中约有4545-53-53的人因为点突变的人因为点突变(Glu487 Ly8487)(Glu487 Ly8487)而缺乏而缺乏ALDHALDH2 2的活性。许多亚洲人在饮酒后易产生的活性。许多亚洲人在饮酒后
45、易产生红晕综合征，其原因是乙醛的迅速堆积，红晕综合征，其原因是乙醛的迅速堆积，造成局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。造成局部血管因释放儿茶酚胺而扩张。 (3)(3)二二氢氢二二醇醇脱脱氢氢酶酶：除除几几种种羟羟化化类类固固醇醇脱脱氢氢酶酶和和醛醛糖糖还还原原酶酶外外，醛醛- -酮酮还还原原酶酶(AKR)(AKR)超家族还包括几种二氢二醇脱氢酶。超家族还包括几种二氢二醇脱氢酶。 (4)(4)钼钼水水解解酶酶(molybdozymes)(molybdozymes)：醛醛氧氧化化酶酶和和黄黄素素脱脱氢氢酶酶黄黄素素氧氧化化酶酶(XD(XDXO)XO)为为有有含含钼钼酶酶，钼钼酶酶的的最最适适底底物物不不
46、是是细细胞胞色色素素P-450P-450的的底底物物。醛醛氧氧化化酶酶能能氧氧化化许许多多取取代代基基团团如如吡吡咯咯、吡吡啶啶、嘧嘧啶啶、嘌嘌呤呤、蝶蝶啶啶及及碘碘离离子子。由由醛醛氧氧化化酶酶催催化化的的外外源源化化学学物物还还原原反反应应需需要要无无氧氧条条件件或或者者有有还还原原性性底底物物，如如N-N-甲甲基基尼尼古古丁丁胺胺、2-2-羟羟基基嘧嘧啶啶或或者者苯苯甲甲醛的存在。醛的存在。(5)(5)单单胺胺氧氧化化酶酶、二二胺胺氧氧化化酶酶：在在肝肝、肾肾、肠肠、神神经经等等组组织织的的线线粒粒体体中中有有单单胺胺氧氧化化酶酶，胞胞液液中中有有二二胺胺氧氧化化酶酶，这这些些酶酶能能使
47、使各各种种胺胺类类氧氧化化脱脱氨氨生生成成醛醛和和氨氨。单单胺胺氧氧化化酶酶有有两两种种形形式式，称称为为MAOMAOA A和和MAO-BMAO-B。MAO-AMAO-A主主要要氧氧化化5-5-羟羟色色胺胺，去去甲甲肾肾上上腺腺素素和和萘萘心心胺胺的的脱脱烷烷基基代代谢谢物物。ClorgylineClorgyline可可抑抑制制MAO-AMAO-A的的活活性性。而而MAO-BMAO-B主主要要氧氧化化-苯苯乙乙胺胺和和苄苄胺胺，可可受受1-1-司司来来吉吉兰兰的的抑抑制制。 MAO-BMAO-B敲敲除除小小鼠鼠在在给给予予MPTPMPTP后后，未未发发现现黑黑质质纹纹状状体体多多巴巴胺胺神神经
48、经元元的的选选择择性性损损害害，证证实实此此观观点点。MAO-BMAO-B是是可可影影响响帕帕金金森病易感性的遗传因素之一。森病易感性的遗传因素之一。 4 4过氧化物酶依赖性的共氧化过氧化物酶依赖性的共氧化反应反应 氧化物酶催化的外源化学物氧化物酶催化的外源化学物生物转化。它包括氢过氧化物的还生物转化。它包括氢过氧化物的还原和其他底物氧化生成脂质氢过氧原和其他底物氧化生成脂质氢过氧化物，这一过程称为共氧化。化物，这一过程称为共氧化。 几种不同的过氧化物酶可催化几种不同的过氧化物酶可催化外源化学物的生物转化，它们见于外源化学物的生物转化，它们见于各种组织和细胞内。各种组织和细胞内。例如，肾脏髓质
49、、血小板、血管内皮细例如，肾脏髓质、血小板、血管内皮细胞、胃肠道、脑、肺及尿膀胱上皮细胞胞、胃肠道、脑、肺及尿膀胱上皮细胞含有前列腺素含有前列腺素H H合成酶合成酶(PHS)(PHS)，乳腺上皮，乳腺上皮细胞的乳过氧化物酶，以及白细胞的髓细胞的乳过氧化物酶，以及白细胞的髓过氧化物酶。过氧化物酶。PHSPHS具有两个催化活性：具有两个催化活性：一为环加氧酶，可将花生四烯的转变成一为环加氧酶，可将花生四烯的转变成环状内氢过氧化物环状内氢过氧化物PGGPGG2 2，该过程涉及，该过程涉及2 2个个氧分子加到花生四烯酸的每个分子上；氧分子加到花生四烯酸的每个分子上；另一是过氧化物酶，将氢过氧化物转变另
50、一是过氧化物酶，将氢过氧化物转变成相应的醇成相应的醇PGHPGH2 2，它通过外源化学物的，它通过外源化学物的氧化来完成。氧化来完成。 例如氨基比林的例如氨基比林的N-N-脱甲基反应、对乙酰脱甲基反应、对乙酰氨基酚的脱氢反应、苯并氨基酚的脱氢反应、苯并(a)(a)芘羟化反芘羟化反应和应和7 7，8-8-二氢二醇苯并二氢二醇苯并(a)(a)芘的环氧化、芘的环氧化、黄曲霉毒素黄曲霉毒素B B1 1的的8 8，9-9-环氧化反应等都可环氧化反应等都可通过共氧化作用而完成。通过共氧化作用而完成。肾髓质和膀胱上皮的肾髓质和膀胱上皮的P-450P-450含量较含量较低，而低，而PHSPHS含量相对较高。在
51、肾髓含量相对较高。在肾髓质质PHSPHS活化黄曲霉毒素和乙酰胺基活化黄曲霉毒素和乙酰胺基苯可产生肾毒性，尿膀胱上皮的苯可产生肾毒性，尿膀胱上皮的PHSPHS能活化芳香胺，如联苯胺、能活化芳香胺，如联苯胺、4-4-氨基联苯和乙氨基联苯和乙- -氨基蒽，形成氨基蒽，形成DNADNA反应性代谢物，引起某些物种如反应性代谢物，引起某些物种如人和狗的膀胱癌。人和狗的膀胱癌。 ( (二二) )还原作用还原作用 在在哺哺乳乳动动物物组组织织中中还还原原反反应应活活性性较较低低，但在肠道菌群内还原酶的活性较高。但在肠道菌群内还原酶的活性较高。 1 1硝基和偶氮还原偶氮还原和硝基还硝基和偶氮还原偶氮还原和硝基还
52、原是经肠道菌群和两种肝脏酶，如细胞色素原是经肠道菌群和两种肝脏酶，如细胞色素P-450P-450和和NADPHNADPH醌氧化还原酶催化。在某些情醌氧化还原酶催化。在某些情况下，醛氧化酶也参与偶氮还原反应和硝基况下，醛氧化酶也参与偶氮还原反应和硝基还原反应。其反应需要还原反应。其反应需要NAD(P)HNAD(P)H，可被氧抑，可被氧抑制。胃肠道下段的无氧条件很适合偶氮还原制。胃肠道下段的无氧条件很适合偶氮还原和硝基还原反应，所以这些反应主要由肠道和硝基还原反应，所以这些反应主要由肠道菌群催化的。而在低氧分压时，细胞色素菌群催化的。而在低氧分压时，细胞色素P-P-450450也能催化外源化学物的
53、还原反应。也能催化外源化学物的还原反应。 二二硝硝基基甲甲苯苯经经肝肝P-450P-450氧氧化化后后与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合成成葡葡糖糖苷苷排排入入胆胆汁汁，由由肠肠道道菌菌群群进进行行生生物物转转化化，一一个个或或两两个个硝硝基基被被硝硝基基还还原原酶酶还还原原成成胺胺，葡葡糖糖苷苷为为-葡葡糖糖苷苷酶酶水水解解。水水解解后后的的代代谢谢物物被被重重吸吸收收转转运运至至肝肝，新新生生成成的的氨氨基基由由P-450P-450催催化化N-N-羟羟化化，并并可可乙乙酰酰化化或或与与硫硫酸酸结结合合。这这些些结结合合物物可可裂裂解解生生成成高高度度反反应应性性的的氮氮宾宾离离子子，氮氮宾宾
54、离离子子可可攻攻击击DNADNA，引引起起肝肝细细胞胞突突变变和和肝肝癌。癌。因此，某些化学致癌物的代谢活化涉因此，某些化学致癌物的代谢活化涉及几个不同的生物转化酶，并可需要及几个不同的生物转化酶，并可需要几个器官组织的配合。因而，几个器官组织的配合。因而，2 2，6-6-二二硝苯甲苯与硝苯甲苯与DNADNA反应并引起突变，在大反应并引起突变，在大多数评价化学物遗传毒性的短期试验多数评价化学物遗传毒性的短期试验中是观察不到的。因为这些体外的遗中是观察不到的。因为这些体外的遗传毒性试验缺乏肠道菌群的生物转化传毒性试验缺乏肠道菌群的生物转化或者或者相相( (结合结合) )酶的作用。酶的作用。 2
55、2羰羰基基还还原原作作用用 某某些些醛醛类类还还原原成成伯伯醇醇和和酮酮类类还还原原成成仲仲醇醇的的过过程程是是经经醇醇脱脱氢氢酶酶和和羰羰基基还还原原酶酶催催化化。羰羰基基还还原原酶酶是是单单聚聚体体，依依赖赖NADPHNADPH的的酶酶，分分布布于于血血液液和和肝肝脏脏、肾肾脏脏、大大脑脑及及其其他他神神经经细细胞胞的的胞胞浆浆中中。经经羰羰基基还还原原酶酶还还原原的的外外源源化化学学物物有有氟氟哌哌啶啶醇醇( (抗抗精精神神病病药药物物) )、己己酮酮可可可可碱碱、乙乙酰酰苯苯磺磺环环乙乙脉脉、柔柔红红霉霉素素、依依他他尼尼酸酸、华华法法林林、甲甲萘萘醌醌以以及及4-4-硝硝基基苯苯乙乙
56、酮酮等等。前前列列腺腺素素可可能是羰基还原酶的生理性底物。能是羰基还原酶的生理性底物。 肝脏的羰基还原酶活性主要在胞浆，而在肝脏的羰基还原酶活性主要在胞浆，而在微粒体则有不同的羰基还原酶。胞浆和微粒体微粒体则有不同的羰基还原酶。胞浆和微粒体羰基还原酶的区别在于它们立体选择由酮还原羰基还原酶的区别在于它们立体选择由酮还原成仲醇的程度不同。成仲醇的程度不同。 3 3二二硫硫化化物物、硫硫氧氧化化物物和和N-N-氧氧化化物物还还原原 含含硫硫基基团团还还原原反反应应在在体体内内较较少少。二二硫硫化化物物还还原原并并裂裂解解成成巯巯基基毒毒物物，如如戒戒酒酒硫硫由由肝肝、肾肾细细胞胞胞胞浆浆中硫氧化还
57、原依赖性酶催化还原。中硫氧化还原依赖性酶催化还原。 在在肝肝、肾肾细细胞胞胞胞浆浆中中硫硫氧氧还还蛋蛋白白依依赖赖性性酶酶类类可可还还原原硫硫氧氧化化物物( (如如亚亚砜砜) )，硫硫氧氧化化物物又又可可通通过过 P-450P-450或或FMOFMO而而形形成成的的，通通过过这这些些相相反反作作用用的的酶酶系系统统的的再再循循环环可可能能延延长长某某些些外外源源化化学学物物的的生生物半减期。物半减期。 N- N-氧化物本身毒性不高，由细胞色素氧化物本身毒性不高，由细胞色素P-450P-450和和NADPHNADPH细胞色素细胞色素P-450P-450还原酶催化经单电子还还原酶催化经单电子还原迅
58、速活化生成氧化性氮氧的自由基，转变成原迅速活化生成氧化性氮氧的自由基，转变成细胞毒性或与细胞毒性或与DNADNA结合的毒物。结合的毒物。 4 4醌醌还还原原 醌醌由由NAD(P)H-NAD(P)H-醌醌氧氧化化还还原原酶酶催催化化还还原原成成氢氢醌醌，此此酶酶是是黄黄素素蛋蛋白白，又又称称为为DT-DT-黄黄递递酶酶，催催化化醌醌双双电电子子还还原原。醌醌双双电电子子还还原原还还可可由由羰羰基基还还原原酶酶催催化化。醌醌的的双双电电子子还还原原是是无无毒毒性性的的。但但醌醌经经NADPH-P-450NADPH-P-450还还原原酶酶催催化化单单电电子子还还原原，生生成成半半醌醌自自由由基基。半
59、半醌醌自自由由基基可可经经自自氧氧化化，伴伴有有氧氧化化应应激激，生生成成具具有有细细胞胞毒毒性性的的超超氧氧阴阴离离子子、过过氢氢氧氧自自由由基基、过过氧氧化化氢氢、羟羟基基自自由由基基( (图图3-13)3-13)。氧氧化化应应激激是是某某些些含含醌醌或或可可转转变变为为醌醌的的毒毒物物毒毒作作用用的的重重要要机机制制，如如多多柔柔比比星星和和柔柔红红霉霉素素的的心心脏脏毒毒性性、百百草草枯枯和和硝硝基基呋呋喃喃妥妥因因的的肺肺毒性、毒性、6-6-羟基多巴胺的神经毒性。羟基多巴胺的神经毒性。5 5脱脱卤卤反反应应 有有三三种种机机制制涉涉及及脱脱卤卤素素反反应应，即即还还原原脱脱卤卤反反应
60、应、氧氧化化脱脱卤卤反反应应和和脱脱氢氢脱脱卤卤反反应应。还还原原脱脱卤卤反反应应和和氧氧化化脱脱卤卤反反应应由由P-450P-450催催化化，脱脱氢氢脱脱卤卤反反应应由由P-450P-450和和GSH GSH S-S-转转移移酶酶催催化化。这这些些反反应应在在一一些些卤卤代代烷烷烃烃的的生生物物转转化化和和代代谢谢活活化化中中起起重重要要的的作作用用。如如肝肝脏脏毒毒物物四四氯氯化化碳碳经经还还原原脱脱卤卤反反应应代代谢谢活活化化，单单电电子子还还原原生生成成三三氯氯甲甲烷烷自自由由基基(CCl(CCl3 3) )，后后者者启启动动脂脂质质过过氧氧化化作作用用并并产产生生各各种种其其他他代代
61、谢物。谢物。( (三三) )水解作用水解作用 外外源源化化学学物物的的水水解解作作用用(hydrolysis)(hydrolysis)主主要要由由酯酯酶酶和和酰酰胺胺酶酶、肽肽酶酶、环环氧氧水水化化酶酶催化。催化。 1 1酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶 哺乳动物含有许哺乳动物含有许多种水解酶，包括各种酯酶多种水解酶，包括各种酯酶(esterase)(esterase)和和酰胺酶酰胺酶(amidabe)(amidabe)，可水解含有羧酸酯，可水解含有羧酸酯( (普普鲁卡因鲁卡因) )、酰胺、酰胺( (普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺) )、硫酯、硫酯( (螺螺甾内酯甾内酯) )、磷酸酯、磷酸酯( (对氧磷对氧
62、磷) )及酸酐等功能及酸酐等功能基团的外源化学物。酯类毒物被酯酶催化基团的外源化学物。酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催化水解水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺，硫酯被分解为羧酸和硫醇。成酸和胺，硫酯被分解为羧酸和硫醇。 羧羧酸酸、酰酰胺胺及及硫硫酯酯的的水水解解主主要要由由位位于于各各种种组组织织和和血血清清中中羧羧酸酸酯酯酶酶和和血血液液中中真真性性乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶及及假假性性胆胆碱碱酯酯酶酶催催化化。真真性性乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶位位于于红红细细胞胞膜膜上上，与与神神经经组组织织中中的的为为同同一一酶酶类类。有有机机磷磷农农药药及及氨氨基基甲甲酸酸酯酯杀
63、杀虫虫剂剂的的中中毒毒机机制制是是通通过过修修饰饰大大脑脑的的乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶活活性性中中心心的的丝丝氨氨酸酸抑抑制制其其活活性性，该酶水解神经递质乙酰胆碱。该酶水解神经递质乙酰胆碱。 假性胆碱酯酶又名丁酰胆碱酯酶，位假性胆碱酯酶又名丁酰胆碱酯酶，位于血清中，可水解琥珀酰胆碱、肌肉松弛于血清中，可水解琥珀酰胆碱、肌肉松弛剂米库氯铵、普鲁卡因、丁卡因、可卡因、剂米库氯铵、普鲁卡因、丁卡因、可卡因、二醋吗啡及其他药物等。二醋吗啡及其他药物等。 2 2肽肽酶酶 在在血血液液和和组组织织中中有有许许多多肽肽酶酶(peptidase)(peptidase)可可水水解解肽肽类类。例例如如，氨氨基基
64、肽肽酶酶和和羧羧基基肽肽酶酶，分分别别在在N-N-末末端端和和C-C-末末端端水水解解氨氨基基酸酸，而而内内肽肽酶酶则则在在肽肽内内部部特特定定部部位位裂裂解解肽肽类类，如如胰胰蛋蛋白白酶酶水水解解肽肽类类C-C-末末端端的的精精氨氨酸酸残残基基或或者者赖赖氨氨酸酸残残基基。肽肽酶酶可可裂裂解解邻邻近近氨氨基基酸酸之之间间的酰胺键，因此其功能是酰胺酶。的酰胺键，因此其功能是酰胺酶。 3 3 环环 氧氧 水水 化化 酶酶 环环 氧氧 水水 化化 酶酶 (epoxide (epoxide hydrodasehydrodase，EH) EH) 催催化化由由环环氧氧化化物物与与水水的的反反式式加加成成
65、物物，其其水水合合产产物物是是具具有有反反式式构构型型的的邻邻位位二二醇。醇。 在在哺哺乳乳动动物物，环环氧氧水水化化酶酶有有五五种种形形式式：微微粒粒体体环环氧氧水水化化酶酶(mEH)(mEH)、可可溶溶性性环环氧氧水水化化酶酶(sHE)(sHE)、胆胆固固醇醇环环氧氧水水化化酶酶、LTALTA4 4水水解解酶酶及及hepoxilinhepoxilin水水解解酶酶，后后三三种种酶酶似似乎乎仅仅仅仅水水解解内内源源性性氧氧环环化化酶酶。mEHmEH与与sEHsEH在在氨氨基基酸酸序序列列上上完完全全不不同同，故故在在免免疫疫化化学学方方面面，亦亦是是完完全全不不同同的的蛋蛋白白质质。虽虽然然两
66、两种种酶酶可可以以水水解解广广谱谱化化合合物物，但但它它们有自己的底物特异性。们有自己的底物特异性。 EHEH在在苯苯并并(a)(a)芘芘4 4，5-5-氧氧化化物物解解毒毒过过程程中中起起主主要要作作用用，但但在在苯苯并并(a)(a)芘芘转转变变成成终终致致癌癌物物苯苯并并(a)(a)芘芘-7-7，8-8-二二氢氢二二醇醇-9-9，10-10-氧氧化化物物的的过过程程还还是是起起一一定的作用。定的作用。 环环氧氧水水化化酶酶是是肝肝脏脏微微粒粒体体中中可可诱诱导导的的酶酶类类之之一一，几几种种细细胞胞色色素素P-450P-450诱导剂均可诱导环氧水化酶的活性。诱导剂均可诱导环氧水化酶的活性。
67、相相反反应应(phase (phase biotransformation)biotransformation)又又称称为为结结合合作作用用(conjugation)(conjugation)。相相反反应应中中，毒毒物物原原有有的的功功能能基基因因或或由由I I相相反反应应引引入入( (暴暴露露) )的的功功能能基基因因与与内内源源性性辅辅因因子子反反应应。除除了了甲甲基基化化和和乙乙酰酰化化结结合合反反应应外外，其其他他相相反反应应显显著著增增加加毒毒物物的的水水溶溶性性，促促进进其其排排泄泄。葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合、硫硫酸酸结结合合、乙乙酰酰化化作作用用、甲甲基基化化作作用用涉涉及及活活
68、结结合合则则是与活化的毒物反应。是与活化的毒物反应。 三、三、相反应相反应相相反反应应可可引引起起代代谢谢活活化化，如如致致癌癌物物2-2-乙乙酰酰氨氨基基芴芴(2-acetylaminofluorene(2-acetylaminofluorene，2-AAF)2-AAF)和和2-2-氨氨基基芴芴，可可以以在在N-N-乙乙酰酰转转移移酶酶和和脱脱乙乙酰酰酶酶催催化化互互相相转转化化，并并均均可可经经P450P450和和黄黄素素加加单单氧氧酶酶催催化化形形成成 N-N-羟羟基基芳芳酰酰胺胺和和N-N-羟羟基基芳芳胺胺。这这两两种种毒毒物物是是近近致致癌癌物物，与与硫硫酸酸结结合合、乙乙酰酰化化和
69、和葡葡糖糖苷苷酸酸结结合合( (反反应应途途径径见见图图3-14)3-14)，结结合合物物在在酸酸性性pHpH尿尿可可水水解解或或由由小小肠肠菌菌丛丛的的-葡葡糖糖苷苷酸酸酶酶催催化化水水解解，生生成成N-N-羟羟基基芳芳香香胺胺，后后者者可可自自发发性性生生成成芳芳基基氮氮宾宾离离子子( (亲亲电电子子剂剂) )，攻击，攻击DNADNA，引起膀胱癌和结肠癌。，引起膀胱癌和结肠癌。( (一一) )葡糖醛酸结合葡糖醛酸结合 葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合(glucuronidation)(glucuronidation)是是相相反反应应中中最最普普遍遍进进行行的的一一种种，由由UDP-UDP-葡葡糖糖
70、醛醛酸酸基基转转移移酶酶(UDP-glucuronytransferase(UDP-glucuronytransferase，UDPGT)UDPGT)催催化化对对毒毒物的代谢物的代谢( (解毒和活化解毒和活化) )具有重要的作用。具有重要的作用。 葡糖醛酸结合反应中葡萄糖醛酸供体是来自葡糖醛酸结合反应中葡萄糖醛酸供体是来自胞液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸胞液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(ufidine diphos- (ufidine diphos- ophate glucuric acidophate glucuric acid，UDPGA)UDPGA)。外源性底物包。外源性底物包括羟基、羧基、胺基和巯
71、基毒物。括羟基、羧基、胺基和巯基毒物。UDPGTUDPGT催化的结催化的结合反应中，合反应中，UDPGAUDPGA的葡糖醛酸部分的葡糖醛酸部分C-1C-1碳原子被活碳原子被活化受到底物中化受到底物中O O、N N、S S或或C C原子的亲核攻击，形成原子的亲核攻击，形成有有构型的糖苷酸结合物构型的糖苷酸结合物, ,并释出并释出UDPUDP。葡糖苷酸。葡糖苷酸结合物是高度水溶性，易于从尿和胆汁排泄。结合物是高度水溶性，易于从尿和胆汁排泄。 ( (二二) )硫酸结合硫酸结合 硫酸结合硫酸结合(sulfate conjugation)(sulfate conjugation)反应反应的供体是的供体是
72、3-3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5-磷酰硫酸磷酰硫酸(PAPS)(PAPS)在磺基转移酶在磺基转移酶(sulfotransferase)(sulfotransferase)作用下，生成硫酸酯：作用下，生成硫酸酯： 此反应从此反应从PAPSPAPS转移转移-SO-SO3 3- -( (不是不是-S0-S04 4- -) )至毒物。至毒物。结合反应涉及亲核性氧或氮原子攻击结合反应涉及亲核性氧或氮原子攻击 PAPS PAPS分子中的亲电性硫原子，磷硫脂链断裂。分子中的亲电性硫原子，磷硫脂链断裂。磺基转移酶不被典型的诱导剂磺基转移酶不被典型的诱导剂(PB(PB和和3MC)3MC)所所诱导。诱导。 由由于
73、于PAPSPAPS的的前前体体自自由由半半胱胱氨氨酸酸浓浓度度有有限限，细细胞胞PAPSPAPS浓浓度度( (75 75 mol/L)mol/L)显显著著低低于于UDPGA(UDPGA(350mol/L)350mol/L)和和GSH(GSH(0 0 m m mol/L)mol/L)。硫硫酸酸结结合合与与葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合的的底底物物功功能能基基团团相相似似，对对于于酚酚类类，硫硫酸酸结结合合亲亲和和力力高高、代代谢谢容容量量低低，而而葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合亲亲和和力力低低、代代谢谢容容量量高高。因因此此同同一一种种毒毒物物与与硫硫酸酸和和葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合的的相相对对量量取取决决
74、于于染染毒毒剂剂量量。在在低低剂剂量量时时主主要要的的代代谢谢产产物物为为硫硫酸酸结结合合物物，剂剂量量增增加加则则与与葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合的的比比例例增增加加。外外源源外外学学物物的的硫硫酸酸结结合合物物主主要要经经尿尿排排泄泄，少少部部分分从从胆胆汁汁排排泄泄。毒毒物物与与硫硫酸酸结结合合后后尿尿中中有有机机硫硫酸酸酯酯与与无无机机硫硫酸酸盐盐比比值值明明显显增增加加，可可以以用用作作一一些毒物的接触指标。些毒物的接触指标。( (三三) )乙酰化作用乙酰化作用 乙乙酰酰化化作作用用(acetylation)(acetylation)涉涉及及酶酶催催化化或或非非酶酶催催化化的的从从乙乙酰
75、酰辅辅酶酶A A将将乙乙酰酰基基转转移移到到含含伯伯胺胺、羟羟基基或或巯巯基基的的毒毒物物。这这些些酶酶分分布布在在很很多多器器官官，但但肝肝是是N-N-乙乙酰酰化化作作用用的的主主要要器器官官。芳芳香香伯伯胺胺和和肼肼的的伯伯胺胺基基乙乙酰酰化化作用是这些毒物的主要生物转化途径。作用是这些毒物的主要生物转化途径。 人人类类的的乙乙酰酰化化也也有有多多态态性性，根根据据对对异异烟烟肼肼乙乙酰酰结结合合反反应应的的速速度度，将将人人群群分分为为快快乙酰化型和慢乙酰化型。乙酰化型和慢乙酰化型。( (四四) )氨基酸结合氨基酸结合 与氨基酸结合与氨基酸结合(amino acid conjugatio
76、n)(amino acid conjugation)有两类毒物，即羧酸和芳香羟胺。羧酸必须首有两类毒物，即羧酸和芳香羟胺。羧酸必须首先经酰基辅酶先经酰基辅酶A A合成酶催化，需要合成酶催化，需要ATPATP和乙酰辅和乙酰辅酶酶A A，活化生成酰基辅酶，活化生成酰基辅酶A A硫酯，再由硫酯，再由N-N-乙酰转乙酰转移酶移酶- -催化与氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、牛磺催化与氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸的氨基反应，形成酰胺键。例如苯甲酸与甘酸的氨基反应，形成酰胺键。例如苯甲酸与甘氨酸结合生成马尿酸。羧酸的氨基酸结合是解氨酸结合生成马尿酸。羧酸的氨基酸结合是解毒反应。芳香羟胺则由氨酰毒反应。芳香羟胺则由
77、氨酰tRNAtRNA合成酶催化并合成酶催化并需要需要ATPATP，与氨基酸的羧基反应，生成，与氨基酸的羧基反应，生成N-N-酯，酯，后者可形成亲电子的氮宾离子和碳宾离子，因后者可形成亲电子的氮宾离子和碳宾离子，因此是活化反应。此是活化反应。 ( (五五) )甲基化作用甲基化作用 内源性底物的甲基化如组胺、氨基内源性底物的甲基化如组胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺对细胞的正常调节酸、蛋白、糖和多胺对细胞的正常调节有重要的意义，仅当毒物符合这些酶的有重要的意义，仅当毒物符合这些酶的底物要求，甲基化作用底物要求，甲基化作用(methylation)(methylation)才才有重要性，甲基化反应不是毒物
78、结合的有重要性，甲基化反应不是毒物结合的主要方式。甲基化反应由主要方式。甲基化反应由S-S-腺嘌呤蛋氨腺嘌呤蛋氨酸酸(SAM)(SAM)供给甲基。甲基化反应可分为供给甲基。甲基化反应可分为N-N-，O-O-，S-S-甲基化。这种结合形成的产物甲基化。这种结合形成的产物虽然可能比母体毒物水溶性降低，但一虽然可能比母体毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。般都能使毒物解毒。 ( (六六) )谷胱甘呔结合谷胱甘呔结合 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶(gutathione S-(gutathione S-transferasetransferase，GST)GST)催化还原性催化还原性GSH(G
79、SH(亲核剂亲核剂) )与与含有亲电子含有亲电子 C C、N N、S S、0 0的毒物反应，生成结的毒物反应，生成结合物。合物。GSTGST的底物的共同点为：有一定疏水性，的底物的共同点为：有一定疏水性，含有亲电子原子，并可与含有亲电子原子，并可与GSHGSH发生非酶反应。发生非酶反应。GSHGSH结合物具有极性和水溶性，可经胆汁排泄，结合物具有极性和水溶性，可经胆汁排泄，并可经体循环转运至肾。在肾内并可经体循环转运至肾。在肾内GSHGSH结合物经结合物经一系列酶催化反应转变为硫醚氨酸一系列酶催化反应转变为硫醚氨酸(mercapturic acid)(mercapturic acid)衍生物，
80、由尿排泄。衍生物，由尿排泄。GSTGST在细胞内含量很高，可高达细胞总蛋白的在细胞内含量很高，可高达细胞总蛋白的1010，主要存在于胞液中，在微粒体内含量较低，主要存在于胞液中，在微粒体内含量较低，GSTGST是可诱导酶。是可诱导酶。 GSTGST催化的催化的GSHGSH结合结合反应是亲电子剂解反应是亲电子剂解毒的一般机制，并毒的一般机制，并在自由基解毒中也在自由基解毒中也起重要作用。然而，起重要作用。然而，如果上述亲电性物如果上述亲电性物质在体内的量过大，质在体内的量过大，则可引起谷胱甘肽则可引起谷胱甘肽的耗竭，导致明显的耗竭，导致明显毒性反应，如对乙毒性反应，如对乙酰氨基酚与肝蛋白酰氨基酚
81、与肝蛋白其价结合与谷胱甘其价结合与谷胱甘肽的耗竭关系如图肽的耗竭关系如图3-153-15。 毒毒物物在在体体内内的的生生物物转转化化过过程程，受受很很多多因因素素的的影影响响，如如物物种种、性性别别、遗遗传传、年年龄龄、营营养养、疾疾病病等等。本本节节仅仅介介绍绍毒毒物物代代谢谢酶酶的的诱诱导导( (激激活活) )或或抑抑制制( (阻阻遏遏) )对对生物转化的影响。生物转化的影响。四、毒物代谢酶的诱导四、毒物代谢酶的诱导 和激活、抑制和阻遏和激活、抑制和阻遏 人体在生产和生活环境中往往同时接触多种人体在生产和生活环境中往往同时接触多种化学物质，尤其是同时服用某些药物或嗜烟、化学物质，尤其是同时
82、服用某些药物或嗜烟、酒。这些化学物质中如果含有某种能诱导和酒。这些化学物质中如果含有某种能诱导和激活或抑制和阻遏代谢酶，则可改变其他毒激活或抑制和阻遏代谢酶，则可改变其他毒物的代谢。很多毒物可有多种可能的代谢途物的代谢。很多毒物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性的不同的代谢产物，径，产生多种生物学活性的不同的代谢产物，这些途径之间的平衡和竞争对于毒物的毒作这些途径之间的平衡和竞争对于毒物的毒作用有重要的意义。当代谢酶被诱导和激活，用有重要的意义。当代谢酶被诱导和激活，对在体内是经代谢活化的毒物，则表现出毒对在体内是经代谢活化的毒物，则表现出毒性增强；对经代谢转化减毒的毒物，则表现性增强
83、；对经代谢转化减毒的毒物，则表现为毒性降低。当代谢酶被抑制和阻遏，则得为毒性降低。当代谢酶被抑制和阻遏，则得到相反的结果。到相反的结果。 ( (一一) )毒物代谢酶的诱导和阻遏毒物代谢酶的诱导和阻遏 有些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并伴有些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并伴活力增强，此种现象称为酶的活力增强，此种现象称为酶的诱导诱导(induction)(induction)。凡具有诱导效应的毒物称为凡具有诱导效应的毒物称为诱导剂诱导剂( (inducer)inducer)。除。除P-450P-450酶系外，其他一些生物转化酶也可被诱导。酶系外，其他一些生物转化酶也可被诱导。 毒毒 物物
84、 代代 谢谢 酶酶 的的 阻阻 遏遏 (enzyme (enzyme repression)repression)较较酶酶诱诱导导作作用用少少见见。有有时时对对某某些些毒毒物物代代谢谢酶酶的的诱诱导导的的同同时时也也阻阻遏遏了了另另一一些些毒毒物物代代谢谢酶酶的的阻阻遏遏。如如某某些些过过氧氧化化物物酶酶体体增增生生剂剂能能显显著著地地降降低低几几种种GSTGST和和CYPCYP同同工工酶酶的的表表达达，同同时时诱诱导导了了CYPCYP4A14A1、UGTUGTl l和和sHEsHE( (二二) )毒物代谢酶的抑制和激活毒物代谢酶的抑制和激活 许许 多多 毒毒 物物 对对 代代 谢谢 酶酶 产
85、产 生生 抑抑 制制 作作 用用(inhibition)(inhibition)。抑抑制制作作用用可可以以分分为为几几种种类型。类型。 1 1抑抑制制物物与与酶酶的的活活性性中中心心发发生生可可逆逆或或不不可可逆逆性性结结合合 如如-二二乙乙基基氨氨基基苯苯丙丙基基乙乙酯酯(SKF-525A)(SKF-525A)和和胡胡椒椒基基丁丁醚醚与与P-450P-450的的结结合合而而抑抑制制其其活活性性。对对氧氧磷磷能能抑抑制制羧羧酸酸酯酯酶酶，以以致致马马拉拉硫硫磷磷水水解解速速度度减减慢慢，加加强强马马拉拉硫硫磷磷的的生生物物学学作作用用，表表现现为为对对昆虫杀虫效果增强，对人畜毒性增高。昆虫杀虫
86、效果增强，对人畜毒性增高。 2 2两种不同的毒物在同一个酶的活性中两种不同的毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制心发生竞争性抑制 如如l l，2-2-亚乙基二醇和亚乙基二醇和甲醇中毒，此两种毒物经醇脱氢酶催化代谢甲醇中毒，此两种毒物经醇脱氢酶催化代谢而导致毒性，临床上给予乙醇治疗，因乙醇而导致毒性，临床上给予乙醇治疗，因乙醇与此酶有更大的亲和力，故可降低与此酶有更大的亲和力，故可降低1 1，2-2-亚亚乙基二醇和甲醇的代谢和毒性。乙基二醇和甲醇的代谢和毒性。 3 3破坏酶破坏酶 如四氯化碳、氯乙烯、肼等如四氯化碳、氯乙烯、肼等的代谢产物可与的代谢产物可与P-450P-450共价结合，破坏其结
87、共价结合，破坏其结构和功能。构和功能。4 4减减少少酶酶的的合合成成 如如氯氯化化钴钴抑抑制制涉涉及及血血红红素素合合成成的的8-8-氨氨基基酮酮戊戊酸酸合合成成酶酶，并并增增加加血血红素氧化酶活性，故可抑制红素氧化酶活性，故可抑制P-450P-450酶系活性。酶系活性。5 5变变构构作作用用 如如一一氧氧化化碳碳可可与与P-450P-450结结合合，引起变构作用，阻碍其与氧结合。引起变构作用，阻碍其与氧结合。6 6缺缺乏乏辅辅因因子子 如如马马来来酸酸二二乙乙酯酯可可耗耗尽尽GSHGSH，抑制其他毒物经，抑制其他毒物经GSHGSH结合代谢。结合代谢。 毒毒物物代代谢谢酶酶的的激激活活(activation)(activation)是是指指外外源源化化学学物物直直接接作作用用于于酶酶蛋蛋白白，使使其其活活性性增增加加。例例子子较较少少，如如异异喹喹啉啉和和克克霉霉唑唑在在体体外外可使可使mEHmEH对苯乙烯氧化物的活性增加对苯乙烯氧化物的活性增加5 5倍。倍。
