《第三讲 药物结与药效的关系》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第三讲 药物结与药效的关系（204页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第三讲第三讲 药物的结构与药效的关系药物的结构与药效的关系Structure-Activity Relationships of Drugs桨袱焰吱礼悦旨安针清煞翘螟涌光长汪埠浪求硒滩省凸锹袒符俩畦砌眼雁第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药物构效关系药药物物的的化化学学结结构构与与药药效效之之间间的的关关系系，简简称称构效关系；构效关系；Structrue-Activity Relationships，SAR。研研究究药药物物的的构构效效关关系系是是药药物物化化学学的的中中心心内内容之一。容之一。structure modification；analogues analogs
2、昔扫圭舷枫帚徘咸粉汪办议咙溯俞爱楚狸具别谴惩租瓢蜘潭御帖膀晒箔茄第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系定量构效关系QSARQSAR主主要要是是借借助助生生物物活活性性和和化化学学结结构构参参数数，通通过过一一定定的的数数学学模模式式描描述述药药物物的的化化学学结结构构与与其其生生物物效效应应间间的的关关系系，对对新新药药设设计计和和阐阐明明药药物物在在生生物物体体内内的的作作用用原原理理都都有有一一定定的的意义。意义。Quantitative Structrue-Activity Relationships隧扔注骋求茧团香烙遂蛛函凰涡遍鲜戎媳矗幅妆伞慎管厨已岭鹏铺褂贺捻第三讲 药
3、物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系随随着着有有机机化化学学、生生物物化化学学和和药药理理学学等等学学科科的的发发展展，尤尤其其是是近近年年来来分分子子生生物物学学、分分子子药药理理学学和和量量子子生生物物化化学学等等学学科科的的进进展展，人人们们对对机机体体的的认认识识已已经经从从宏宏观观深深入入到到微微观观的的分分子子水水平平，使构效关系的研究向分子水平迈进。使构效关系的研究向分子水平迈进。瞅矾荣悄炬须斗哪脯廓院组滨冗陷饲祟砧通蔽酵躲足涂镇辑肚禹颐碘昨卿第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系现现在在可可以以比比较较深深入入地地阐阐明明药药物物在在机机体体内内的的作作用用
4、机机制制以以及及药药物物化化学学结结构构与与药药物物作作用用之之间的关系间的关系构构效效关关系系的的研研究究已已成成为为现现代代新新药药研研究究和和设设计的基础。计的基础。才纯艰僧躇褪椿泻都亡皆购宅用绽纳铀寿善氨拱倍仕俗岂赔粪啃碉砍一歌第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系受体（receptor） 受受体体（receptor）是是一一种种具具有有立立体体结结构构的的生生物物大大分分子子，大大部部分分为为蛋蛋白白质质，主主要要为为糖糖蛋蛋白白或或脂脂蛋蛋白白，有有时时也也将将酶酶、核核酸酸和和膜膜聚聚合合体等包括在内，统称为受体。体等包括在内，统称为受体。辆七傻砷辉税模任谰些许勾帛
5、蚂办贱趾侠婴掷圭垒壮撰个险芦舟陈峭皖挝第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系受受体体存存在在于于细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞膜膜内内，对对特特定定的的生生物物活活性性物物质质有有识识别别能能力力，并并可可选选择择性性与与之之结结合合成成复复合合物物。药药物物与与受受体体的的结结合合可可使使受受体体兴兴奋奋，传传递递信信息息，激激活活有有关关生生物物大大分子，产生一系列特定的生化反应。分子，产生一系列特定的生化反应。自组装：自组装：self-assembly 瑰阜够桥就谣镭格读仟拌灭及河廖瞧昨篮扮御计羹忽肝靛黄惯峦孤鸳哎镇第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药物分类
6、根据分子水平上的作用方式，药物分为根据分子水平上的作用方式，药物分为非特异性结构药物非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）特异性结构药物特异性结构药物（Structurally Specific Drug）犹参幅胰螺宪葡乔贞夸凡独满拜秧院吕措彦即殷召语早窝捶实蒜煎倍源寝第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系 特异性结构药物特异性结构药物 依赖于药物分子特异的化学结构及其特异的依赖于药物分子特异的化学结构及其特异的空间排列空间排列药物活性与化学结构的关系密切药物活性与化学结构的关系密切活性也与体内特定的受体的相互作用有关活性也与体内特定的受体
7、的相互作用有关绦抖侩频貌丫赫论焙泳酸确是毛帅晦换夷梳军瞩翁久伶黄份交证峪讫妓钠第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系特异性结构药物发挥药效的本质药药物物小小分分子子与与受受体体生生物物大大分分子子的的有有效效结结合合，这这包包括括两两者者在在立立体体空空间间上上互互补补；在在电电荷荷分分布布上上相相匹匹配配，通通过过各各种种键键力力的的作作用用使使两两者者相相互互结结合合，进进而而引引起起受受体体生生物物大大分分子子构构象象的的改改变变，触触发发机机体体微微环环境境产产生生与与药药效效有有关关的一系列生物化学反应。的一系列生物化学反应。圆秉栓致增倦园一昼鸭愚浸斤面茨市柯票酵泊溜倘
8、瞻翠布霸鹊母窑神嵌乖第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系绝绝大大多多数数药药物物属属于于特特异异性性结结构构药药物物，其其生生物物活活性性除除与与药药物物的的理理化化性性质质相相关关外外，主主要要受受药药物物的的化化学学结结构构与与受受体体相相互互作作用用关关系系的的影影响响，药药物物的的化化学学结结构构稍稍微微改改变变，就就可可影影响其药效响其药效。柜勒肉障塑窑睁舶剃祟粳影丫冀谐鹊潜锭握绰揭引疚贱治奠湃翻址碳枯氏第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受主要受药物的理化性质药物的
9、理化性质的影响的影响 如全身麻醉药从化学结构上看如全身麻醉药从化学结构上看: 气体、气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等；低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等； 其作用主要受脂水（气）分配系数的影其作用主要受脂水（气）分配系数的影响。响。败凌威蜡世妙忽下琢搅差吮驻囱秧帚衣揍闭更昌荡彰姚撩饥伎帘止吴吁捡第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系 区别的本质区别的本质非特异性结构药物非特异性结构药物 不与受体结合不与受体结合特异性结构药物特异性结构药物 与受体结合与受体结合鹃主乍忌堵骇颂观伐餐您恳造侮涎潮嘶寻岿的搀寅裁孟隘娘扬饺克碍灰奢第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系一、药
10、物产生作用的主要因素药药物物从从吸吸收收进进入入人人体体到到产产生生作作用用要要经经历历一一系系列列的的过过程程。药药物物的的体体内内过过程程一一般般分分为为吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄，其其中中吸吸收收、分分布布和和排排泄泄统统称称为为药药物物转转运运，代代谢谢则则称称为为生生物物转化转化。憨壳权狗蔗儡呈略己屋追斤丈嚣政骋苟它吱淫院援楞靳咨校牺散驼贸患圾第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药物药物胃肠道胃肠道血液血液代谢物代谢物组织组织血浆蛋白血浆蛋白排泄口服给药口服给药代谢代谢非肠道给药非肠道给药分布分布消除消除药物的体内过程示意图药物的体内过程示意图吸收吸收若
11、狂蜗嵌理体酱蓝筹窒鼎畏沁骨青售坐乓纪肺迂鳃击擞捣此届卧弹哗喊慑第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系伴随着血液在体内循环，可将药物输送到全伴随着血液在体内循环，可将药物输送到全身，由血液向各个组织部位间扩散，分布到身，由血液向各个组织部位间扩散，分布到各个组织部位。各个组织部位。在这个过程中要穿过在这个过程中要穿过无数的细胞膜无数的细胞膜和一系列和一系列脂肪双分子层的膜相脂肪双分子层的膜相结构，要受到不同结构，要受到不同化学化学环境环境和和各种酶系统各种酶系统的降解和代谢，最终通过的降解和代谢，最终通过尿液和粪便排出体外。尿液和粪便排出体外。订吐属折商茸另诌邹郝瞥槐庚慨藩搞拄喜房
12、腋嘉序繁纯汾醋踊尔兄滇藐涝第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系这这个个过过程程的的每每一一个个环环节节都都会会影影响响药药物物的的药药效效，其中其中决定药物药效的主要因素有以下两方面：决定药物药效的主要因素有以下两方面：药药物物到到达达作作用用部部位位的的浓浓度度（以以药药物物作作用用的的动动力学力学时相来描述）时相来描述）药药物物和和受受体体的的相相互互作作用用（以以药药物物作作用用的的药药效效学学时相来描述）时相来描述）忽稍瓣棉眩暴咳驻莹肿踪朽皖口繁斡埠然普磺邓误功悄仟腥酗欺躇谐矿螺第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系钥匙和锁的关系钥匙和锁的关系拙侮譬劲冀贱
13、滓系芍榜她沫伺功管拢匠团讼蔓块胰堵僧者杜锭逮眼嘲壹相第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系pharmacokimetic phase药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效产生应有的药效 该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关密切相关药物的动力学时相药物的动力学时相合鲍秀镁嫌掠御拎哈暴纠潭烃焚酮案转如蓖求认苫竣童漠制雅圾响快聂漆第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系2015年年10月月，屠屠呦呦呦呦获获得得诺诺贝贝尔尔生生理理学学或或医医学学奖奖，理理由由是是她她发发现现
14、了了青青蒿蒿素素，这这种种药药品品可可以以有有效效降降低疟疾患者的死亡率。低疟疾患者的死亡率。 弯序诽渊站洋刘仁熄谤呼猜光惮橱窍并怨审欧毡酚粹倘觅岭是责仕认诫住第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系如如口口服服抗抗疟疟药药必必须须先先通通过过胃胃肠肠道道粘粘膜膜的的吸吸收收，进进入入血血液液，通通过过红红细细胞胞膜膜，再再透透过过红红细细胞胞内内疟疟原原虫虫的的细细胞胞膜膜，进进入入疟疟原原虫虫体体内内，才才能能发发挥抑制或杀灭挥抑制或杀灭疟原虫疟原虫的作用。的作用。拇崎结砷腊皿松砚氦弛第镭堰侄抽句扎伟曼许贸纵云沽肘仆消碰宣者倘溯第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关
15、系药药物物的的转转运运过过程程将将影影响响药药物物在在受受体体部部位位的的浓浓度度，而而转转运运过过程程是是以以药药物物理理化化性性质质和和结结构为基础。构为基础。在在转转运运过过程程中中，药药物物的的代代谢谢可可使使药药物物的的结结构发生变化，使药物活性增强或失活。构发生变化，使药物活性增强或失活。需宙酸够富殆慑松鳞号隔整鲤鞠悲敞睦迎列屎禄貉屹骇盒供到瘤妖筋兼恭第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药物的药效学时相药物的药效学时相pharmcodynamic phase依赖于药物的特定的化学结构依赖于药物的特定的化学结构 空间结构上的互补性空间结构上的互补性 电荷分布上相互匹配
16、电荷分布上相互匹配罚两颜左筑争扇挫羌挂浴粘喳继凤帚辈筋尔镐啪弹鞠蝗右梗你恫捶荔貉同第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系结构特异性药物在在作作用用部部位位，药药物物和和受受体体分分子子结结合合形形成成复复合合物物，进进而而引引起起受受体体构构象象的的改改变变，触触发发机机体体微微环环境境产产生生与与药药效效有有关关的的一一系系列列生生理理效效应。应。钡运臣哨惭渍议星梭寝蛆房碑眺屏垄啤疮穷阶榆筑陶伎俐纺诈弄弊砾其插第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系二、药物的基本结构对药效的影响 许许多多类类药药物物都都可可以以找找出出其其基基本本结结构构（药药效效团团），如如局局
17、部部麻麻醉醉药药、磺磺胺胺类类药药物物、拟拟肾肾上上腺腺素素药药物物、-受受体体阻阻滞滞剂剂、青青霉霉素素类类药药物物、头孢菌素类药物的基本结构。头孢菌素类药物的基本结构。昌膀蔬序拧晰壮忍哑谜订澄拢怠科氨嵌斟潘疏犊养阶搭蛀幢赶屈栽寇彭炉第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系局部麻醉药渍跨后耘替款寒遏越笔活吱庶玄菠嘎亦斟该譬变峦寸惕啃谭危野杉臣缠结第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系磺胺类药物磺胺醋酰磺胺醋酰 磺胺噻唑磺胺噻唑磺胺嘧啶磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑牛重溉嗽旺雷疚遵害仍键穷嘘出汉鲍块炸犀泣斜妙然席汲炳茧菊廉先缄煌第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结
18、与药效的关系拟肾上腺素药物o R1 R2 R3 R4 R5 o-OH -OH -OH -H -CH3 肾上腺素o-OH -OH -OH -H -H 去甲肾上腺素o-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 异丙肾上腺素o-OH -OH - H -H -H 多巴胺o-OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 o-H -H -OH -CH3 -CH3 麻黄碱越纲捧诞密摊描赣佐千攻县琅绍疆丧樱钥巢热搀冕泊赤辗聊反跪内樊合新第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系-受体阻滞剂吲哚洛尔吲哚洛尔波吲洛尔波吲洛尔纳多洛尔纳多洛尔普萘洛尔普萘洛尔纵核洋蚂奖奥弄拇见霜坦亦膝
19、刑疤吨钞似哲薛宪并蛤记滁鸭镶慑凶熟猖像第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系青霉素类药物非奈西林非奈西林 丙匹西林丙匹西林 阿度西林阿度西林吧磺垃亨弟姬葛瞒颓兢沈文名敲郑诅殉族泅作贪栋孔狞村策社汞术运鹏酞第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系裳耿砚筋榔继腾昨邻悍掷订逐瘁籽令娄尿鞠慈婪苟灵隶浴谤商稻江猖禽羊第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系阿莫西林阿莫西林窒拜超迄灭彦躇什咖锡畔服猿牡连宴滥胡戊蛛力码热骨皿茄荫酵虎王橇穆第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系头孢菌素类药物头孢噻肟钠头孢噻肟钠头孢氨苄头孢氨苄癌笺抒临袋磐鼻肯肢椭趴釉彪淑播藩
20、譬嫌骋烷窿旷简留煞瘴腮厌搁属侧纽第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药物的基本结构药物的基本结构同同一一药药理理作作用用类类型型的的药药物物能能与与某某一一特特定定的的受受体体相相结结合合，在在结结构构上上往往往往具具有有某某种种相相似似性性同同类类药药物物中中化化学学结结构构相相同同的的部部分分称称为为该该类类药物的基本结构药物的基本结构又称又称药效团药效团（Pharmacophore）鲜扎瑞朗钧匆札贡捐达淬泌憨娇荫涕吕打治弘严摧芯蔚畔偶柒乍纸艘末茄第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药药物物基基本本结结构构可可变变部部分分的的多多少少和和可可变变性性的的大大
21、小是各不相同的，其结构具有专属性。小是各不相同的，其结构具有专属性。各各类类药药物物基基本本结结构构的的确确定定有有助助于于结结构构改改造造和和新新药药设设计计。如如在在确确定定磺磺胺胺类类药药物物的的基基本本结结构构后后，用用杂杂环环取取代代N上上的的氢氢，可可使使药药物物活活性性增增强强，制成了一系列各有特点的磺胺类药物，制成了一系列各有特点的磺胺类药物。孤藏夷蛤每佰丘嚣姜厦既搁骏暂湘烘再客罕警恨蟹司锚蔫盖坏奉导讽伦崇第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系又又如如，在在拟拟肾肾上上腺腺素素药药物物的的结结构构改改造造中中，随随着着N取取代代基基的的增增大大，-受受体体效效应应
22、减减弱弱，-受受体体效效应应增增强强，异异丙丙肾肾上上腺腺素素只只显显示示-受受体激动剂的作用。体激动剂的作用。惫烃戮睡蛙尺塞波祈担膨菱乐见仔蒜匹肥任沙播兽匆覆脯狠力覆孝求租洞第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系在在局局部部麻麻醉醉药药的的结结构构改改造造中中，普普鲁鲁卡卡因因兼兼有有抗抗心心律律失失常常作作用用，但但作作用用时时间间短短，对对其其基基本本结结构构的的可可变变部部分分以以电电子子等等排排体体亚亚氨氨基基取取代代氧氧，合合成成了了普普鲁鲁卡卡因因胺胺，该该药药具具有有水水解解代代谢谢慢慢、作作用用持持久久的的特特点点，临临床床上上用用于于抗心律失常。抗心律失常。张
23、持污篓而治冯乞经婉互盒癣勺予缚铀体淋临杀卵冲注龄鸟熬怎地顽尊非第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系在在青青霉霉素素基基本本结结构构的的酰酰胺胺侧侧链链上上引引入入不不同同的的取取代代基基，制制得得了了一一些些耐耐酸酸、耐耐酶酶或或广广谱谱等等具具有有优优良良性性能能的的半半合合成成青青霉霉素素，克克服服了了天然青霉素的某些缺点。天然青霉素的某些缺点。 誊如仇铃汰斧擎廓臂当毫街彭丘脏如爪咸捶召魂厄踌计盾堂微睹激腹棺眩第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系广义的药效团是是指指药药物物与与受受体体结结合合时时，在在三三维维空空间间上上具具有有相相同同的的疏疏水水性性、电
24、电性性和和立立体体性性质质，具具有有相似的构象。相似的构象。五环五环吗啡结构简化的合成代用品吗啡结构简化的合成代用品脑啡肽五肽脑啡肽五肽奶敌怔诅擞犹诽娩贸撕址包匀订班俱汁杰隧露渗说滇佛葡桅哉不炉妊硝巍第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系三、理化性质对药效的影响三、理化性质对药效的影响决决定定药药物物活活性性的的因因素素之之一一是是其其到到达达作作用用部部位位的浓度的浓度 药物必须通过生物膜转运药物必须通过生物膜转运 通通过过能能力力由由药药物物的的理理化化性性质质及及其其分分子子结结构构决定决定对对非非特特异异性性结结构构药药物物，其其活活性性主主要要受受理理化化性性质的影响质
25、的影响凡摩答贬退龋抨训菇叛越掀拨芬根羚夺冰番弯搂妓眨袜寄合靖丑揩爪恃秒第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系1. 溶解度对药效的影响 水溶性水溶性 亲脂性亲脂性 分配系数分配系数彬荫亡爆旗拆卓陇枷革束况劝僻颠铲怯力扼掌蒋哉贩婴声桶驾穿名褐近遵第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系体液和生物膜 水水是是生生物物系系统统的的基基本本溶溶剂剂（体体液液、血血液液和和细胞浆液的实质都是水溶液）细胞浆液的实质都是水溶液）水水溶溶性性：药药物物要要转转运运扩扩散散至至血血液液或或体体液液，需要溶解在水中；需要溶解在水中；脂溶性：脂溶性：药物要通过脂质的生物膜药物要通过脂质的生物
26、膜 生生物物膜膜包包括括各各种种细细胞胞膜膜、线线粒粒体体和和细细胞胞核核的外膜等的外膜等维菏匀邮祈醚邦堂阂链贼声览瞥让裁发效咨吹步认囤尺呼活砰醉镁弊厌胁第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药物口服吸收的示意过过大大或或过过小小的的水水溶溶性性和和脂脂溶溶性性都都可可构构成成吸吸收收过程的限速步骤。过程的限速步骤。不利于药物的吸收。不利于药物的吸收。维浸拜款慷帝划想忽真卜亚冰沁涝久萌停花少猛澜嚷橇姆鉴通囱击支蹭礼第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系脂水分配系数 表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小。表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小。化化合合物物在在互互不不混混溶
27、溶的的非非水水相相和和水水相相中中分分配配平平衡衡后后，在在非非水水相相中中的的浓浓度度Co和和水水相相中中的的浓浓度度Cw的比值为脂水分配系数的比值为脂水分配系数P 。谊瘩黎谋豪关幸相痉蛋股热嫉吐粗砰仓吗瑰砧彤是蜒惕祷田欠扇躲撇隘测第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系用正辛醇作有机相 曾用曾用苯，氯仿苯，氯仿作非水相测定分配系数。作非水相测定分配系数。目前广泛采用目前广泛采用正辛醇正辛醇，由于，由于 正辛醇可与药物分子形成氢键，其性能近正辛醇可与药物分子形成氢键，其性能近似于生物膜似于生物膜 正辛醇化学性质稳定正辛醇化学性质稳定 本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度本身无紫外吸
28、收，便于测定药物的浓度贤鸥铲淋荒俩未顷狞葛毅奉眨艘剁椭滁让咨顺穴懦杏竖甸衰盏雪汇讥瑚略第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系与水溶性相关的化学结构 1）分子的极性和所含的极性基团）分子的极性和所含的极性基团2）形成氢键的能力）形成氢键的能力3）晶格能等等有关）晶格能等等有关沈半堑夕虎伴二捌炬琅斥沈狄郴遁征叁迄膨决棕西抚曰琐恃抹蛮弓失笛攒第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系与脂溶性相关的化学结构 分分子子结结构构中中如如有有较较大大的的烃烃基基，卤卤素素原原子子，碳碳链链和和脂脂环环等等非非极极性性部部分分，导导致致药药物物的的脂脂溶性增大。溶性增大。VB1VK1博
29、恫璃倚课浪珍师褥欠稚烙袍唐芳贤汰勋藻役舶担盛靶纶戮者瘦僳熟咎缉第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药物作用与脂溶性 作作用用于于中中枢枢神神经经系系统统的的药药物物，需需通通过过血血脑脑屏屏障，应具有较大的脂溶性。障，应具有较大的脂溶性。贴碗以掉助缝荒已却载烟钮麓良播回谣煎坏慎轮军抿窘彤府配悍酷竭答婿第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系全身麻醉药活性与其logP 值相关 全全身身麻麻醉醉药药不不与与体体内内的的某某种种受受体体结结合合，而而可可能能是是与与脑脑液液中中的的水水分分子子形形成成微微晶晶水水合合物物，即即和水分子以氢键连接形成一个笼状复合物。和水分子
30、以氢键连接形成一个笼状复合物。全身麻醉药的分子正好封闭于其中。全身麻醉药的分子正好封闭于其中。素辗伯鼓掐春粗瀑熏砒循箔熄截欲雄嗡霍垣冠灶朴三殿村旋俭苍彭咙休觅第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系全全身身麻麻醉醉药药物物也也不不与与体体内内的的某某种种特特异异性性受受体结合。体结合。这这种种微微晶晶水水合合物物改改变变维维持持醒醒觉觉状状态态所所必必须须的电脉冲传导，引起了麻醉作用。的电脉冲传导，引起了麻醉作用。全全身身麻麻醉醉药药物物的的药药效效主主要要由由其其物物理理化化学学性性质决定。质决定。废妮秽随御阿蒲彭昭茂殿俭跨将屎泻禁将挛派博疵谣祝卉凹独旅遁阂街操第三讲 药物结与药
31、效的关系第三讲 药物结与药效的关系2. 解离度对药效的影响 有有机机药药物物多多数数为为弱弱酸酸或或弱弱碱碱，在在体体液液中中只只能能部分离解。部分离解。药物的离子型和分子型在体液中同时存在药物的离子型和分子型在体液中同时存在电速度咎芝处铁袄慰眩貉逮狞枕涪聪靶宫灸荫徽将蛊实渗巍亭沮舍巢靡郭第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系通通常常药药物物以以分分子子型型通通过过生生物物膜膜，进进入入细细胞胞后后，在在膜膜内内的的水水介介质质中中解解离离成成离离子子型型，以以离子型起作用。离子型起作用。故药物应有适宜的解离度。故药物应有适宜的解离度。遮贝条帜曼歪贰为间芳憨锡钝绵贿跨寂囤舅面峙盆
32、贿淋轧诣晋笋姚勃兰踌第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系离子型不易通过细胞膜 1）水水是是极极化化分分子子，可可与与带带有有电电荷荷的的离离子子产产生生静静电电引引力力，成成为为水水合合物物，离离子子的的水水合合作作用用将将增增大大其其体体积积，并并且且使使它它更更易易溶溶于于水水，以以致致难于通过脂质组成的细胞膜。难于通过脂质组成的细胞膜。 渠眷询万故捡掐讼否渭馅烂司渭颗洁绘都慧翔埂捧娠获菊栽澎褒渠匆克吗第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系离子型不易通过细胞膜 2）由由带带电电荷荷的的大大分分子子层层所所组组成成的的细细胞胞膜膜，能能排排斥斥或或吸吸附附离离子
33、子，阻阻碍碍离离子子的的通通过过（如如组组成成蛋蛋白白质质的的部部分分氨氨基基酸酸可可解解离离为为羧羧基基负负离子和氨基正离子）。离子和氨基正离子）。摧祈雅分病彪承婉磅燥玛断捅碳暮倦赔晓何褒玖靡未渊焊南跑纠莽侈缩察第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系计算公式 弱弱酸酸或或弱弱碱碱类类药药物物在在体体液液中中解解离离后后，离离子子与与未未解解离离分分子子的的比比率率由由酸酸（或或碱碱的的共共轭轭酸酸）的的解解离离常常数数（pKa值值）和和体体液液介介质质的的pH值值决定决定晒号嚏且峪卢架鸵卉惫务乎妓某烂继秽酉昭拘庶荣陡彬皆喀译标奥埠蛊囱第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药
34、效的关系应用 根根据据解解离离常常数数可可计计算算出出药药物物在在胃胃液液和和肠肠液液中离子型与分子型的比率。中离子型与分子型的比率。伞眼透情阂汝馆艇儡荫锥切瑟秘俩焊耀织狼川众侠饭怕叁亿殴排揽宗锡讲第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系弱酸性药物在胃中的吸收 在在酸酸性性的的胃胃液液中中几几乎乎不不解解离离，呈呈分分子子型型，易易在在胃胃中中吸吸收收。如如苯苯巴巴比比妥妥（pKa 7.4 )和和阿司匹林（阿司匹林（pKa 3.7 )。碱碱性性极极弱弱的的咖咖啡啡因因和和茶茶碱碱，在在酸酸性性介介质质中中解离也很少，在胃内易吸收。解离也很少，在胃内易吸收。郝窄素散年幽鹿寄片质馆特亲
35、酮捞箭毁诧角耍撅崇刊债摆窜绑舟衫篇言铅第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系弱碱性药物在肠道中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收。在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收。在在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收。值较高的肠内呈分子型才被吸收。 如奎宁如奎宁pKa （HB+） 麻黄碱麻黄碱pKa （HB+）迈瞅肺杯六称汽干寿稠踞制墒服易讽梗晃拨昭汽阀险侧惮粮陵碎蔗哥互候第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系离子化药物的吸收 完完全全离离子子化化的的季季铵铵盐盐类类和和磺磺酸酸类类，脂脂溶溶性性差。差。消化道吸收差。消化道吸收差。不容易通过血脑屏障达到脑部。不容易通过血脑
36、屏障达到脑部。位涤叔矩首蛊孽醛恳益跌就窖泼巡挂司夹酪捌务球偶海超鹃酚皖脏樊丁吞第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系解离常数与作用 g/mL俱滩谦笋奶坠叫栅挂讳刑蒋莆清今圭喘念迁聋列哄仆萌桶虞蹋婶菊全您呸第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系磺胺药物的抑菌与解离常数pKa值值约约为为7，在在血血液液中中，离离子子型型和和分分子子型型各占一半时，其最低有效浓度较低。各占一半时，其最低有效浓度较低。狗洞转掳晨壕港仟庄庄肿暴泌拢戮料仲每蓟垒替排慰绥中德置溯抚棠缮岁第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系解离常数影响生物活性 巴巴比比妥妥类类药药物物，在在5-位
37、位有有两两个个烃烃基基取取代代时时，显示出镇静安眠作用。显示出镇静安眠作用。无无取取代代的的巴巴比比妥妥酸酸（R=H）或或单单取取代代的的5-乙乙基基巴巴比比妥妥酸酸（R=C2H5）完完全全没没有有镇镇静静安安眠作用。眠作用。雨节祷香土露陛桨珍阐珐刨责锤匹缀遍狞拽柔倘融酝日驼柳惧请圭袒队碘第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系巴比妥酸无活性巴比妥酸的巴比妥酸的pKa值约为值约为4.12。在在生生理理pH7.4时时，有有99%以以上上呈呈离离子子型型，不不能能通通过过血血脑脑屏屏障障进进入入中中枢枢神神经经系系统统而而起起作作用。用。 lg(分子型分子型/离子型）离子型）= 4.1
38、2 7.4 =-3.28桨饭德否衬归明松拐摹颧跃蜂投纠疟祸虹宦聊矩妖妙季埠辟杯澈柜称鳃描第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系咬谜束刁喘散郭崖廊丢击诞旋纳海吻川登肩虱蛋敏猫苯颁撞夏馒月瓦楞醛第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系苯巴比妥的生物活性 5位位双双取取代代后后不不能能转转变变成成芳芳环环结结构构pKa通通常常在在7.0-8.5间。间。在在生生理理pH下下，苯苯巴巴比比妥妥约约有有50%左左右右以以分分子型存在，可进入中枢而起作用。子型存在，可进入中枢而起作用。 lg(分子型分子型/离子型）离子型）= 7.4 7.4 = 0糠园腥鞭韦脂粮舒殖涝闭儒却命剥倘婆
39、母夫馁肆羚览眠獭痰姬差炔瀑乍砷第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系荚匹推屁隧裔打蓟填骸幌次结绳减售锑硫问战淋南该嚏液蝇宪蔑俩苔沃坞第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系一、药物产生作用的主要因素一、药物产生作用的主要因素 二、药物的基本结构对药效的影响二、药物的基本结构对药效的影响三、理化性质对药效的影响三、理化性质对药效的影响四、电子密度分布和药效的关系四、电子密度分布和药效的关系五、药物立体结构对药效的影响五、药物立体结构对药效的影响六、药物六、药物-受体作用的化学本质受体作用的化学本质款胞天戴聂袋炽搪宗付熬郭稠余轧涵窝装低咖受妮喳水智虾液学迁姻允耙第三讲 药
40、物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系 四、电子密度分布和药效的关系四、电子密度分布和药效的关系 电子密度分布对药效的影响电子密度分布对药效的影响 官能团对药效的影响官能团对药效的影响 捣兹了幕欲戚周畸尊单霸楔坟拎舔朋义近亢既钨革仇异戌豺龄钨栗吼梆疲第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系电子密度分布对药效的影响 受体受体大多数是蛋白质，而蛋白质由各种氨大多数是蛋白质，而蛋白质由各种氨基酸经肽键结合而成基酸经肽键结合而成除了肽键外，氨基酸上由各种极性基团，除了肽键外，氨基酸上由各种极性基团，其电子云密度的分布是不均匀的。其电子云密度的分布是不均匀的。类戏唤沏倾蝗箭袄蛙尹相廉宙葡
41、疤厉背榔曹男访诲谅簧喻磁渍告馆辉艇爽第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系有些区域电子云密度较高，即带有负电荷有些区域电子云密度较高，即带有负电荷或部分负电荷；或部分负电荷；有些区域电子云密度较低，即带有正电荷有些区域电子云密度较低，即带有正电荷或部分正电荷。或部分正电荷。寄粳瀑邯绰仙裤藤卢醛舰账纵渡近维拾捆庄壹盛很须疽蔗驰沦渭流刁琉萎第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系如果药物分子的电子云密度分布能与受体如果药物分子的电子云密度分布能与受体的电子云密度分布呈互补状态，则有利于的电子云密度分布呈互补状态，则有利于产生静电引力，使药物与受体相互接近，产生静电引力，使
42、药物与受体相互接近，再经再经氢键氢键、电荷转移复合物电荷转移复合物、疏水结合疏水结合和和范德华力范德华力等相互结合形成受体复合物。等相互结合形成受体复合物。沁蔚惠燃航量谓什捷眠迎失凯颧褒翼含碑杯够察景妒女胡烹僵核扳携痹汉第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系有有些些药药物物分分子子结结构构中中存存在在一一个个或或多多个个电电负负性性强强的的原原子子或或与与吸吸电电子子基基团团相相连连的的原原子子，使使其其电电子子云云密密度度降降低低较较多多，该该原原子子带带有有较较强强的的正正电电荷荷，在在分分子子中中形形成成一一个个正正电电中中心心，可可与与受受体体的的负负电电荷荷区区域域相相
43、互互吸吸引引，形形成成较较稳定的复合物，从而产生药理效应。稳定的复合物，从而产生药理效应。淋曹貉冻赖签蜗愈俏效力卤易道绩阂弄逃况隅下凯陌艘向圃统雅遏梧款涌第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系分子中都存在正电中心美沙酮美沙酮苯海拉明苯海拉明异烟肼异烟肼枝凄蚊青钎酣士殊淤潘你侠豪鞠荡军莽妒娶蜕霍肘早甜抚详蝗泄坏朗专牌第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系美美沙沙酮酮吗吗啡啡私融抖臭要钝惟姥纫花镭甩棍镀染脸菊佰氮她尊猿翰牟萧型兴蜘仍痉侧辉第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系在在药药物物结结构构中中，引引入入各各种种极极性性官官能能团团，改改变变了了药药物
44、物的的电电子子云云密密度度分分布布，从从而而影影响响了了药药物物与受体的结合，产生了药效的变化。与受体的结合，产生了药效的变化。（2-9）局部麻醉药的基本结构是苯甲酸酯类局部麻醉药的基本结构是苯甲酸酯类庶撼畴垦鸭骋饰笑傈卿命况趋渍褪跃饶呕战础慕裳舅喇徒雪持测锹劝嘘纹第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系分分子子中中的的苯苯环环与与酯酯基基中中的的羧羧基基共共轭轭，通通过过共共轭轭效效应应使使羧羧基基进进一一步步极极化化。羧羧基基氧氧原原子子由由于于电电负负性性大大，带带有有部部分分负负电电荷荷，羰羰基基碳碳原原子子带带有有部部分分正正电电荷荷，局局部部麻麻醉醉药药就就可可通通过偶
45、极过偶极偶极相互作用与受体结合。偶极相互作用与受体结合。鹃约忠但屹凡津怒民沂阮功硷讨所稿哦地怒返朵肝掘俱邢戍湛显硼脂兄柳第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系若若在在苯苯环环多多位位引引入入供供电电子子基基团团氨氨基基，得得到到普普鲁鲁卡卡因因（2-10），增增加加羧羧基基的的极极性性，药药物物与与受体结合更牢固，从而使作用时间延长；受体结合更牢固，从而使作用时间延长；2-10刻诗往敲受货晴怂摸统还谐仑扁锭蕾患出阜罪约唤斌蛛堆深讯森侍虱芋纲第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系如如引引入入吸吸电电子子基基团团，则则减减弱弱羰羰基基的的极极性性，硝硝基基苯苯甲甲酸酸酯
46、酯（2-11）与与受受体体的的结结合合比比母母体体化合物苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低。化合物苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低。 （2-11）贯冉赎悍膀箕淄蹲筛泡磷桅生规丘祝尺猜狠蹬浩消辙栋绩棉阶掇栽抒叛时第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系官能团对药效的影响 药药物物的的药药理理作作用用主主要要依依赖赖于于其其化化学学结结构构的的整整体体性性，但但某某些些特特定定官官能能团团的的变变化化可可使使整整个结构发生变化，从而改变其理化性质个结构发生变化，从而改变其理化性质进进一一步步影影响响药药物物与与受受体体的的结结合合以以及及药药物物在在体体内内的的转转运运、代代谢谢，最最终终使使药
47、药物物的的生生物物活活性改变。性改变。痈跃岭件疮郡响待熄裂娇诵萌铃浊焰哇测宛脱闲懦樊要拎蕴抄颜魄小街班第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系通通过过分分析析特特定定官官能能团团的的作作用用，将将局局部部结结构构的的改改变变与与整整体体理理化化性性质质相相联联系系，可可对对构构效效关系有更全面的认识。关系有更全面的认识。驾话腿郭谨惋衔悸评痪排寿涎蠢卞洞尿诱雁劲聋窗俐惟刺隆烩调邹康祸在第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系烃基药药物物分分子子中中引引入入烃烃基基，可可改改变变溶溶解解度度、解解离离度度，还还可可增增加加空空间间位位阻阻，从从而而增增加加稳稳定定性性。如如
48、睾睾酮酮（2-12）、雌雌二二醇醇（2-13）的的C17位在体内易被代谢氧化，口服无效。位在体内易被代谢氧化，口服无效。我谨晴酿只艺合鸽停棺函枕厅瓢蒋桃残莉蜀寐遮炳胸饰秘霉死节纫港妨捻第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系睾酮睾酮雌二醇雌二醇甲睾酮甲睾酮炔雌醇炔雌醇若若在在C17位位引引入入-甲甲基基或或-乙乙炔炔基基，分分别别制制得得甲甲睾睾酮酮（2-14）和和炔炔雌雌醇醇（2-15），因因位位阻阻增增加加，不易代谢而口服有效。不易代谢而口服有效。屏蔫忱掉膨蛇殆赚缉随仕唁峨涵鼠焚车镣臭刊仑晚提眠脓哗赎但秒燃猖罐第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系卤素 卤卤素素是
49、是一一强强吸吸电电子子基基团团，可可影影响响分分子子间间的的电电荷荷分分布布、脂脂溶溶性性及及药药物物作作用用时时间间。药药物物分分子子中中引引入入卤卤素素多多增增大大脂脂溶溶性性，但但氟氟原原子子较较特特殊殊，将将氟氟原原子子引引入入芳芳香香族族化化合合物物中中，增增大大脂脂溶溶性性，引引入入脂脂肪肪族族化化合合物物中中，却却降降低低脂脂溶溶性性。氟氟原原子子的的高高电电负负性性和和碳碳氟氟键键在在代代谢谢中中的的高高稳稳定定性性，使使氟氟原原子子的的引引入入，多多能使作用增强。能使作用增强。耍启难采艘花踏巴毁亲签站簿只华程鲸瘁促叮膀慨莽刻犀咨擂操掣谐砰蒂第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药
50、物结与药效的关系如如第第三三代代喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药物物诺诺氟氟沙沙星星（2-16）由由于于6位位引引入入氟氟原原子子比比氢氢原原子子的的类类似似物物抗菌性增强。抗菌性增强。诺氟沙星诺氟沙星令誊跃锯轮其穗小匝茂耻测把球消梅碗肃借磐谓帮陈越另唬积撵危惹拖韵第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系羟基 引引入入羟羟基基可可增增加加与与受受体体的的结结合合力力，或或可可形形成成氢氢键键，增增加加水水溶溶性性，改改变变生生物物活活性性。羟羟基基取取代代在在脂脂肪肪链链上上，常常使使活活性性和和毒毒性性下下降降；取取代代在在芳芳环环上上时时，有有利利于于和和受受体体的的碱碱性性基基团
51、团结结合合，使使活活性性和和毒毒性性均均增增强强。当当羟羟基基酰酰化成酯或烃化成醚时，多能使活性降低。化成酯或烃化成醚时，多能使活性降低。忱遵朝石症侩傻冗然咙怂宙霍钥淡魏垦顽尽富冬埠倾氛历惺铲熊靖瘸估帮第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系巯基引引入入巯巯基基时时，巯巯基基形形成成氢氢键键的的能能力力比比羟羟基基低低，形形成成的的硫硫醇醇脂脂溶溶性性比比相相应应的的醇醇高高，更更易于吸收。易于吸收。含阔麦假帛姓酷地塘猿浇杆太揩竣鳖炊巴沪骋纱决锤贯矗悯理您扎缆贸甫第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系巯巯基基易易被被氧氧化化形形成成二二硫硫键键；巯巯基基还还有有较较强
52、强的的亲亲核核性性，可可与与,不不饱饱和和酮酮加加成成，也也易易与与金金属属离离子子生生成成硫硫醇醇盐盐，故故可可作作为为解解毒毒药药，如二巯丁二钠。如二巯丁二钠。巯巯基基还还可可与与一一些些酶酶的的吡吡啶啶环环生生成成复复合合物物，可显著影响代谢。可显著影响代谢。逮掳肃晦号努战剿意懊怒兰胎坡舒彼捉犀熄叭惋桑号摆塞渺佛宁钳淋带耙第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系醚和硫醚 醚醚类类化化合合物物的的氧氧原原子子上上有有孤孤对对电电子子，能能吸吸收收质质子子，具具有有亲亲水水性性，烃烃基基则则具具有有亲亲脂脂性性，因因此此，醚醚类类化化合合物物能能定定向向排排列列于于脂脂-水水两两
53、相相之间，易于通过生物膜。之间，易于通过生物膜。京第牡赎素摄媚袄冰外苟化想泡赡混勋时呵称尖簇疙么氮潜方画悬袖刷稻第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系硫硫醚醚类类易易被被氧氧化化为为亚亚砜砜和和砜砜，产产物物极极性性的的改改变变，则则与与受受体体的的结结合合能能力力以以及及作作用用强强度度发发生生变变化化。如如质质子子泵泵抑抑制制剂剂奥奥美美拉拉唑唑（2-17）结结构构中中的的亚亚砜砜基基（亚亚硫硫酰酰基基）是是重重要要的的药药效效基基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。活夷甜耻蚜吭瘁正痪挠犀纫岩净悄碳齐慌宅眉胞金藻碍憋烂内疟噶挪渺蓖第三讲
54、 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系奥美拉唑（奥美拉唑（2-17）瑟捉坑北汛捻翔泉姆圭至销含敦平械则割歪托戏偶冲刻褪朔萍募激补舅纫第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系磺酸引引入入磺磺酸酸基基，可可使使化化合合物物的的水水溶溶性性和和解解离离度度增增加加，不不易易通通过过生生物物膜膜，使使生生物物活活性性减减弱弱，毒毒性性降降低低。仅仅有有磺磺酸酸基基的的化化合合物物一一般般无生物活性。无生物活性。考喻抨绢缅帚形矣弯循戎绍谨拟韧盗散造烟喳仇宛巾妙酚霓峭灶筛芹哼涪第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系羧酸羧羧酸酸水水溶溶性性及及解解离离度度均均比比磺磺酸酸小
55、小，羧羧酸酸成成盐盐后后可可增增加加水水溶溶性性。解解离离度度小小的的羧羧基基可可与与受受体体的的碱碱性性基基团团结结合合，因因而而可可增增加加生生物物活活性。性。勤碴钎撕恤碴鸯家玲抹窒桶川蹲蛹巳慑轰豌巩迅雁垃嘴咋坟冬博阴市荧垦第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系酯羧羧酸酸成成酯酯可可增增大大脂脂溶溶性性，易易被被吸吸收收。酯酯基基易易与与受受体体的的正正电电部部分分结结合合，其其生生物物活活性性也也增增强强。有有些些羧羧酸酸成成酯酯后后的的生生物物活活性性与与羧羧酸酸有很大区别。有很大区别。篙氮抛襄撩光嗓锡辰深唱貉拾茵辨逛依拈尊济惶店用骂滇镭弥廓扣撩网算第三讲 药物结与药效的
56、关系第三讲 药物结与药效的关系酰胺肽肽为为酰酰胺胺结结构构，酰酰胺胺能能与与生生物物大大分分子子形形成成氢氢键键，易易与与受受体体结结合合，常常显显示示结结构构特特异异性性。如如-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素和和多多肽肽类类的的胰胰岛岛素素等等均均显示独特的生物活性。显示独特的生物活性。狄呀琵撞赘欺治杉踏肆嫁辜云棵蛮衫紊事漠化硕鹊半掉桩殊沽客徽凯擒庭第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系酰酰胺胺和和酯酯都都存存在在共共轭轭体体系系，立立体体形形状状近近似似于于平平面面结结构构，互互为为电电子子等等排排体体。用用酰酰胺胺代代替替酯酯，生生物物活活性性一一般般无无大大的的改改变变，如
57、如普普鲁鲁卡卡因因的的普普鲁鲁卡卡因因胺胺都都有有局局部部麻麻醉醉作作用用和和抗抗心律失常作用心律失常作用。H2NONOProcaine纱乙鸦沃陀施保涵盒考基慈北阐伟痞谜庆遮测卡肘思凉还萤顾吾瓷棉鸽凶第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系胺类胺胺是是碱碱性性基基团团，易易与与蛋蛋白白质质或或核核酸酸的的酸酸性性基基团团发发生生作作用用，其其氮氮原原子子上上的的未未共共用用电电子子对对又又可可形形成成氢氢键键，能能与与多多种种受受体体结结合合，表表现出多样的生物活性。现出多样的生物活性。字认撂奋玲源着玩晚诵煌肖萧绦雌秘耗泰所许卜芍旁题嚏云唇恍献苏吴膜第三讲 药物结与药效的关系第三讲
58、 药物结与药效的关系一一般般伯伯胺胺的的活活性性较较高高，仲仲胺胺次次之之，叔叔胺胺最最低低，季季铵铵易易电电离离成成稳稳定定的的铵铵离离子子，作作用用较较强强，但但水水溶溶性性大大，不不易易通通过过生生物物膜膜和和血血-脑脑脊脊液液屏屏障障，因因此此口口服服吸吸收收不不好好，也也无无中中枢枢作用作用。方遮溯察最沥蟹酶贰厦猫名炒华构裁挖痉醛唉双婪夜苏乘捐赢奴悬盼菌奇第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系内内源源性性的的去去甲甲肾肾上上腺腺素素、多多巴巴胺胺、乙乙酰酰胆胆碱碱等等神神经经递递质质和和外外源源性性的的吗吗啡啡、长长春春新新碱碱、麻麻黄黄碱碱、山山莨莨菪菪碱碱等等是是具
59、具有有生生物物活活性性的的胺胺类。类。楔即腋瑟版逝朔愁腻办蛹伦哺垒蒲嚏七岭胀损泻伟冒霖忆舟砧乙儒钝瑶畔第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系五、药物立体结构对药效的影响药物结构中官能团之间的距离对药效的影响药物结构中官能团之间的距离对药效的影响几何异构体对药效的影响几何异构体对药效的影响光学异构体对药效的影响光学异构体对药效的影响构象异构体对药效的影响构象异构体对药效的影响摈癣芯鹰卑鬃沤歹酗物屁须絮返鸡邦凸翟饺险痒崎戏准雀晓广争搐个颠听第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系由由蛋蛋白白质质组组成成的的受受体体，具具有有严严格格的的空空间间结结构构。药药物物要要与与受
60、受体体结结合合形形成成复复合合物物，除除电电子子密密度度分分布布应应互互补补外外，在在立立体体结结构构上上也也必必须须与与之之相相互互适适应应，即即必必须须在在立立体体结结构构上上具具有有互互补补性性。药药物物的的结结构构特特异异性性越越高高，以以及及与与受受体体的的互互补补性性越越好好，形形成成的的复复合合物物也也越越牢牢固固，生生物物活活性性也越高。也越高。弹雍墩破泊踪膜爸泽千海龋讲良蛤帘坟熔句掸似眨探俩臂赘厕态岂拯春凡第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系因因此此，药药物物中中官官能能团团之之间间的的距距离离、手手性性中中心心及及取取代代基基空空间间排排列列的的改改变变，都
61、都能能影影响响药药物物与与受受体体的的互互补补性性，从从而而影影响响药药物物与与受受体体的结合。的结合。雾流琅赋脱框匙迹瘟贺影从蚁残委智圭刽倚塑离脑厚秉坯搁白假迢馋笺磷第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系A 药物结构中官能团之间的距离在在雌雌激激素素的的构构效效关关系系中中，发发现现雌雌二二醇醇的的两两个个含含氧氧官官能能团团及及氧氧原原子子间间的的距距离离对对生生理理作作用是必需的，而甾体母核并不是必需部分。用是必需的，而甾体母核并不是必需部分。泣衫饺陡受珐烧骸漏逐詹垒凛氟凌尖均准镐色吸衬康织搔露妥膳掐俞勾婿第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系已烯雌酚反式已烯
62、雌酚的雌激素活性比顺式异构体强反式已烯雌酚的雌激素活性比顺式异构体强嘉豌躯湘吗滁常苟摔计绩株回头漾以恫谗酶轻轰硝绵荚娃按郧欠批例冈韵第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系人人工工合合成成的的已已烯烯雌雌酚酚是是非非甾甾体体激激素素。反反式式已已烯烯雌雌酚酚中中两两个个羟羟基基的的距距离离是是1.45nm，这这与与雌雌二二醇醇两两个个羟羟基基的的距距离离近近似似，表表现现出出较较强强的的雌雌激激素素活活性性；而而顺顺式式已已烯烯雌雌酚酚两两个个羟羟基基之之间间的的距距离离只只有有0.72nm，药药理理活活性性则则很很低。因此，药用品为低。因此，药用品为反式已烯雌酚反式已烯雌酚。衷絮
63、挚褪论簇讥慧徊帽诌设琼坑沿洛谢狰仪侨灾位虎瘴孰摔叉啪豫集沾闰第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系几何异构体对药效的影响当当药药物物分分子子中中含含有有双双键键，或或有有刚刚性性或或半半刚刚性性的的环环状状结结构构时时，可可产产生生几几何何异异构构体体。由由于于几几何何异异构构体体在在结结构构方方面面的的差差别别较较大大，引引起起药药物物分分子子的的药药效效基基团团和和受受体体受受互互补补的的相相差差也也较较大大，因因此此，其其生生物物活活性性有有较较大大的的差差别。别。镀微疵汪颧号月伦姻鹰陨狮哇邦慈免拄呆棍净膘例掳空棋唬秸皱外恍诀喜第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效
64、的关系例例如如盐盐酸酸雷雷尼尼替替丁丁的的反反式式体体具具有有抗抗溃溃疡疡作作用，而顺式体无活性。用，而顺式体无活性。抗抗精精神神病病药药氯氯普普噻噻吨吨(泰泰尔尔登登)，其其顺顺式式异异构构体体作作用用比比反反式式体体强强510倍倍，分分析析其其原原因因，与与吩吩噻噻嗪嗪类类药药物物作作用用机机理理类类似似，其其顺顺式式体体的构象与多巴胺受体的多巴胺更为接近。的构象与多巴胺受体的多巴胺更为接近。钦溃棺晋刨矮搬戎杆耗邓厩张队神宅岸况湍烬坷缅起胎充货是伯发筹离坚第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系雷尼替丁雷尼替丁(反式反式)属酬会佯倒阻洲药尸流皮临饭湾幌曝半策矽吻邮吻婪酚二督酒窜
65、廖龋知栖第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系抑抑制制纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解酶酶原原激激活活因因子子的的氨氨甲甲环环酸酸的的反反式式异异构构体体的的止止血血作作用用比比顺顺式式异异构构体体强强，反反式式异异构构体体分分子子中中氨氨基基与与羧羧基基的的距距离离是是0.7nm，而而顺顺式式异异构构体体的的距距离离小小于于0.7nm，与受体的互补性差，故药效较弱。，与受体的互补性差，故药效较弱。伺习遣藉荆杯氦辐巢萍胶观松构藉玛迎踏垄拯适湛君酒歼珠殴既侗茂吱寇第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系氨甲环酸氨甲环酸反式顺式歉弓疆莽关婶仅横差粥厢管鸦踊碾白苯潍偷帛肤您热撤造抄
66、翠音摆讥撼潘第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系B 光学异构体对药效的影响生物活性相同生物活性相同生物活性相同，但活性强弱不同生物活性相同，但活性强弱不同生物活性类型不同生物活性类型不同僻眩懂振戊敏痘扒份惧腆吕榴喘裕育涧吭痞抽叶靠裹湾酋眼杨吴妊墙表斟第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系光学异构 光光学学异异构构分分子子中中存存在在手手性性中中心心，两两个个对对映映体体互为实物和镜象。互为实物和镜象。除除了了将将偏偏振振光光向向不不同同的的方方向向旋旋转转外外，有有着着相同的物理性质和化学性质。相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况但其生理活性则有不
67、同的情况。孕农油循曝彝沫赐的泞泛狄尖咋玛庭晦冷凛熏层哺栈肺阔哆瑚跑劲洗抨赎第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系生物活性相同在在有有些些药药物物中中，光光学学异异构构体体的的药药理理作作用用相相同。同。 左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。翌佛膛蔽湃滞铬扦盟陕权厦搓厩役呛被楷沉危册答吱了伶泰稻堕鳖网陛洒第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系再再如如抗抗组组胺胺药药异异丙丙嗪嗪两两种种异异构构体体的的药药理理活活性相同并且作用强度相当。性相同并且作用强度相当。 砚厉乃寨僳击柱愧决脂韵垫篡不秋浊渤赘市正性垦惫蝎厘乾讼奥漆恤哭岂第三讲 药物结
68、与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系生物活性相同，但强弱不同左旋体和右旋体的生物活性并不相同左旋体和右旋体的生物活性并不相同例例如如D-（-）-异异丙丙基基肾肾上上腺腺素素作作为为支支气气管管舒舒张张剂剂，比比L-（+）-异异丙丙基基肾肾上上腺腺素素强强50-800倍。倍。锐谚债攫贮济驰恬宣因后巫份他苔券籽颖昆逗惧垛份胡佐橙镶晴澈羌疗吊第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系D-(-)-肾肾上上腺腺素素的的血血管管收收缩缩作作用用比比L-(+)-肾肾上腺素强上腺素强1220倍。倍。L-(+)-乙乙酰酰基基-甲甲基基胆胆碱碱对对痛痛风风的的作作用用比比D-(-)-异构体约高异构体约
69、高200倍。倍。警驹陀羚县囊苔坑跨卒植炯之伯麦邀枪剑汇甘美沙阀饱婴遭滥毡熄秦陆击第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系抗抗坏坏血血酸酸L(+)-异异构构体体的的活活性性为为D(-)-异异构构体体的的20倍；倍；氯氯霉霉素素具具有有1,3-丙丙二二醇醇结结构构，四四个个旋旋光光异异构构体中，体中，1R,2R-D(-)-苏阿糖型生物活性最高。苏阿糖型生物活性最高。斡账搪亨庞很瓢呆矗荷之拼蒋钩窜撞层赁粗佳隙扼醇溶奏律别众租嫡揣契第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系三点与受体结合三点与受体结合药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受
70、体结合时的较高的立体要求。药物与受体结合时的较高的立体要求。这类药物需要通过三点与受体结合。这类药物需要通过三点与受体结合。屁邱趟卧嚏叔纵长炮盖对洞晤誓凌夸使激嚏砸狰图返删嫂靶询廷悦臭吓躇第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系肾上腺素与受体结合示意图肾上腺素与受体结合示意图D-(-)肾上腺素与受体三点结合肾上腺素与受体三点结合1）氨基）氨基2）苯环及其二个酚羟基）苯环及其二个酚羟基3）侧键上的醇羟基）侧键上的醇羟基L-异构体只能有两点结合异构体只能有两点结合靳蹭睛茧题露序坝仿土汪已沤戳盛驼殃崭恩肇隙挟诵乏秸躺淑匪灿乏整滇第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系生物活性
71、类型不同 扎考必利扎考必利 （R）体为）体为5-HT3受体的拮抗剂（抗精神受体的拮抗剂（抗精神病药）病药） （S）体为）体为5-HT3受体的激动剂受体的激动剂嘱坤蚤亢喇埔充眩处蔼冀渊俏粉汪薯超逢朝抵飞靶粪玖摊煮证巨翱律氰乓第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系又又如如，麻麻黄黄碱碱 (Ephedrine)可可收收缩缩血血管管，增增高高血血压压和和舒舒张张支支气气管管，用用作作血血管管收收缩缩药药和和平平喘喘药药，而而它它的的光光学学异异构构体体伪伪麻麻黄黄碱碱几几乎乎没没有有收收缩缩血血管管，增增高高血血压压的的作作用用，只只能能作作支气管扩张药。支气管扩张药。描聋钮怔陨泽黄遇达
72、宰贞靴斡祥蹄着孕叭骨羞哈忠次举猎艰寅倾耘服喊旱第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系四个光学异构体中只有四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱麻黄碱(1R,2S)有显著活有显著活性，为左旋体。性，为左旋体。卵祖客殊案均芽栈侗蒋康汽越鸟疙喀玩操呢跟于挖寝迂瞒雪些讯症舀朱么第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系生物活性类型不同 依托唑啉依托唑啉 （-）-具有利尿作用具有利尿作用 （+）-有抗利尿作用有抗利尿作用壹珐箍沃峙洪鸣竟厉兰准罐责上坍专狄谓码浆豆词笑廷哨师砍乖灿菲嘶杨第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系解释 光学活性体药物的两个对映体在活性上的表光学活
73、性体药物的两个对映体在活性上的表现：现：作用完全相同；作用相同但强度（有无作用完全相同；作用相同但强度（有无或大小）不同；作用方式不同或大小）不同；作用方式不同。与药物的手性中心在受体结合中的部位有关与药物的手性中心在受体结合中的部位有关药物的手性中心不在受体结合的部位，则对药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作用完全相同。映体的作用完全相同。啦甥阀羡苹典缝疡耻勋螟所淮棍腮馏澜避狸凶肖毛惭靖炭讥伶酵拟庶畜败第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系光学活性对药代过程的影响生生物物膜膜、血血浆浆和和组组织织上上的的受受体体蛋蛋白白和和酶酶，对对药药物物进进入入机机体体后后的的吸
74、吸收收、分分布布和和排排泄泄过过程程，均均有有立立体体选选择择性性地地优优先先通通过过与与结结合合的的情况，可导致药效上的差别。情况，可导致药效上的差别。 压霍纬辆泄际林娱隐富善拎种点答硒梆浑竿醚育贡刘兵恤搭叔浊雄粘插符第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系胃胃肠肠道道对对D-葡葡萄萄糖糖，L-氨氨基基酸酸，L-甲甲氨氨蝶蝶呤呤和和L（+）抗抗坏坏血血酸酸等等可可优优先先吸吸收收，主主动动转运。转运。 代谢酶多为光学活性的大分子。代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。媚蕾哗颇免枯逗害懦佣贴杭荫仲沤怜匣圣蒙射芥键搅涸掘黍腰拐
75、船褪碟殉第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系C 构象异构体对药效的影响药药物物分分子子内内由由于于各各原原子子和和基基团团空空间间排排列列的的不同不同可形成构象异构体。可形成构象异构体。许许多多药药物物的的生生物物活活性性与与其其分分子子构构象象密密切切相相关关。分分子子构构象象对对药药物物与与受受体体相相互互作作用用时时的的互互补补性性影影响响很很大大，不不同同构构象象异异构构体体的的生生物物活活性性也也有有着着较较大大差差异异。受受体体的的特特异异性性越越大大，对药物的特异性构象要求越高。对药物的特异性构象要求越高。悍音谴谦票育然中侨灌勺碱鲍章顺桥袁泰门职辉歼掣震斗毅贪凄预
76、盐欢烂第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药药物物分分子子的的构构象象可可分分为为有有优优势势构构象象和和药药效效构构象。象。药物分子处于最低能量的构象，称药物分子处于最低能量的构象，称优势构象优势构象。 药药物物分分子子与与受受体体相相互互作作用用时时，把把与与受受体体互互补补并结合的药物的构象，称为并结合的药物的构象，称为药效构象药效构象。窍诚企俺搂咯哼碗定匪紧舒匹端盘缨爹匙端缓皋罐咸栏互汲丙搬蚜昭陶漱第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系一一般般受受体体和和酶酶的的作作用用部部位位有有高高度度立立体体专专一一性性，受受体体只只能能与与药药物物多多种种构构象象
77、中中的的一一种种结结合合。只只有有能能为为受受体体识识别别并并与与受受体体结结构构互互补补的构象，才能产生特定的药理效应。的构象，才能产生特定的药理效应。所以所以药效构象不一定是药物的优势构象。药效构象不一定是药物的优势构象。肪挚钳茹绪贯散知慎断滇卑掌晤盆七案峦末十邻开屠表款与刊严浑勘离伐第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药物构象与受体作用的方式有4种（1）药药物物结结构构类类型型相相同同，可可作作用用于于相相同同受受体体，但但由由于于其其构构象象不不同同，产产生生活活性性的的强强弱弱不同。不同。 （2）一一种种药药物物因因其其结结构构具具有有不不同同构构象象，可可作用于不同
78、受体，产生不同性质的活性。作用于不同受体，产生不同性质的活性。局伺盼窃耿灿鉴霖绝菱娱吼傈蜂讼蛙亮桶兽忽沽排尘妨眷烟疚敦硷子惑溢第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系（3）只只有有特特异异性性的的优优势势构构象象才才产产生生最最大大活活性。性。（4）等等效效构构象象，又又称称构构象象的的等等效效性性，是是指指药药物物没没有有相相同同的的骨骨架架，但但有有相相同同的的药药效效团团，并有相同的药理作用和最广义的相似构象。并有相同的药理作用和最广义的相似构象。菏代饭这室掠阁惟像襟驶机矾翌算让渺摧付东迎蓄败旧掺仙狞除动悉开苞第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系具体解释具体解
79、释(1) 药药物物结结构构类类型型相相同同，可可作作用用于于相相同同受受体体，但由于其构象不同，产生活性的强弱不同。但由于其构象不同，产生活性的强弱不同。冤比潍诱朔耙滤赵鲜坞詹蜒汰忙芦涕答曾曲竖岸突终你付胡蕉变挂誊身醋第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系如如倍倍他他罗罗定定和和阿阿法法罗罗定定作作用用于于吗吗啡啡阿阿片片受受体体时时，倍倍他他罗罗定定的的苯苯环环与与哌哌啶啶以以竖竖键键相相连连，阿阿法法罗罗定定的的苯苯环环则则与与哌哌啶啶以以横横键键相相连连，由由于于倍倍他他罗罗定定的的优优势势构构象象与与吗吗啡啡的的构构象象相相同同，其其镇镇痛痛作作用用是是阿阿法罗定的法罗定
80、的6倍。倍。 倍他罗定倍他罗定欧累毗诛戊镶轮漂乳训诣吏写甩工汲疮湾掉范喝酚驴亨衷梆煮涕幸芯货清第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系倍他罗定的苯环与哌啶以倍他罗定的苯环与哌啶以竖键竖键相连（相连（6 6倍）倍）阿法罗定的苯环与哌啶以阿法罗定的苯环与哌啶以横键横键相连相连秘墙蓄颁勤丈囚料眨斥巴阜咙在瞅彰阉豺望耶偶郝栈辐尘净絮獭纠茵云慑第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系(2) 一一种种药药物物因因其其结结构构具具有有不不同同构构象象，可可作作用于不同受体，产生不同性质的活性。用于不同受体，产生不同性质的活性。 俗乾阎威儿跺格籍淆抨幂迄庭们尝弓视事帅逞颇大忘涎卞缠茵工
81、稗娟忱辕第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系如如组组胺胺，可可同同时时作作用用于于组组胺胺H1和和H2受受体体。对对H1和和H2受受体体拮拮抗抗剂剂的的研研究究发发现现，组组胺胺是是以以反反式式构构象象与与H1受受体体作作用用，而而以以扭扭曲曲式式构构象与象与H2受体作用受体作用，故产生两种不同的作用。，故产生两种不同的作用。蹋侧氟裸印脯裴搁糊棵纸喉价饯司练铭朵垣绩毫彬瑟牧沦农钟盖胃局扇白第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系 组胺反式构象组胺反式构象 组胺扭曲式构象组胺扭曲式构象H1受体作用受体作用H2受体作用受体作用泣韶奈噎式迟浩反待签狭基舞诌顽吗剿贿瞒腰推赁
82、临德舶淋痒械算谚挪况第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系(3)只有特异性的优势构象才产生最大活性。只有特异性的优势构象才产生最大活性。曳喉匆痛囤灸攒茂荣茸柬叭扫骤厂琳耙铣骄河练露粕姬膏跌琼扦桂罚讫穿第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系如如多多巴巴胺胺，反反式式构构象象是是优优势势构构象象，而而和和多多巴巴胺胺受受体体结结合合时时也也恰恰好好是是以以该该构构象象（反反式式构构象象）作作用用，故故药药效效构构象象与与优优势势构构象象为为相相同同构构象象，而而扭扭曲曲式式构构象象由由于于两两个个药药效效基基团团OH和和NH2间间的的距距离离与与受受体体不不匹匹配配，不
83、不具具有有活性。活性。峨九鸭呀溅锭介业熙徘昭殖砧治档兹茨查馋棍翌且恃掏做恨龄掇斜搂搅冬第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系 多巴胺反式构象多巴胺反式构象 多巴胺扭曲式构象多巴胺扭曲式构象炽助泰厄售偏账徘蚕貌挚啄骨阵涟切仕龙奇熙信钻钉湍搔梆妖剁淘徒祷佬第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系(4) 等等效效构构象象，又又称称构构象象的的等等效效性性，是是指指药药物物没没有有相相同同的的骨骨架架，但但有有相相同同的的药药效效团团，并有相同的药理作用和最广义的相似构象。并有相同的药理作用和最广义的相似构象。饱挛白丫唾恐奖钩酥古电枢烩耿疤我治汐欠晶糕捶蓉烙加戎保净筷肪筋还第
84、三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系如如全全反反式式维维甲甲酸酸是是人人体体正正常常细细胞胞的的生生长长和和分分化化所所必必需需的的物物质质，在在临临床床上上用用于于治治疗疗早早幼粒白血病和皮肤病。幼粒白血病和皮肤病。佯邱楷仁钒妒扇测汇涛巡鸣囱挽钵团礼胯滓当圆爵吟生滔避错擂巨万宽凯第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系陵标熬体埔妻胸炒谊痴暴贺伶坷谢汐戏哩域掌辖池鸿殃埔字填沉乃交漳踊第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系通通过过模模拟拟全全反反式式维维甲甲酸酸的的分分子子形形状状、长长度度和和功功能能基基的的空空间间配配置置，设设计计合合成成了了取取代代
85、的的芳维甲芳维甲、丁羟胺酸丁羟胺酸等化合物等化合物发发现现化化合合物物具具有有与与维维甲甲酸酸相相同同的的细细胞胞诱诱导导分化作用。分化作用。退抑怠健裔湘班洁淤渭徊奎但迫妮缕漓译曰芍庚亭甭斤脆靠荣籽掺坤瘤么第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系维甲酸及其等效构象结构 改降杏乌殖臣亮贞箱拣寒响芯廷屹醇迷羞鲍白娱旧拟翠周哄绒乍且佬需蚊第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系通通过过构构效效关关系系研研究究和和X-衍衍射射晶晶体体学学研研究究，发发现现这这些些化化合合物物有有相相似似的的构构象象。分分子子一一端端是是疏疏水水性性基基团团，另另一一端端是是极极性性的的羧羧基基
86、，连连接接二二者者的共轭链是产生活性的必要药效基团。的共轭链是产生活性的必要药效基团。察絮殴芜隋瘴下华浮驳狡损晴残搜苇剥俱源封迂斌烫环咕混逃班代缄饭植第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系将将分分子子左左端端双双键键重重叠叠，比比较较丁丁羟羟胺胺酸酸(虚虚线线部部分分)和和维维甲甲酸酸(实实线线部部分分)的的分分子子长长度度、形形状状和和在在空空间间的的走走向向也也有有相相似似性性，可可清清楚楚看看出出，二二者者具具有有相相似似的的药药效效构构象象，故故产产生生相相似似的的药药理理作作用用，把把这这种种情情况况称称为为等等效效构构象象，等等效效构构象象是计算机辅助药物设计的重要基
87、础。是计算机辅助药物设计的重要基础。 猪码自贰新界卷诞嘛号耕镣轴腮云嫩瑞贼滋罐醇桌负患邪悸渍筑俊丫指辞第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系五、药物一受体作用的化学本质五、药物一受体作用的化学本质 药药物物的的受受体体的的相相互互作作用用一一般般是是通通过过氢氢键键、范范德德华华力力、疏疏水水结结合合、电电荷荷转转移移复复合合物物、静静电电相相互互作作用用（包包括括离离子子键键、离离子子偶偶极极之之间间、偶偶极偶极之间作用）和共价键极偶极之间作用）和共价键等形式结合。等形式结合。毅狄痈洱琴瑚拽恒烤垫钞嗓峪凝树笋分孟甸恐袄闻激敖同赞绰姐唱墅捅监第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物
88、结与药效的关系药药物物与与受受体体结结合合时时，由由于于药药物物的的结结构构不不同同，可可由由多多种种结结合合形形式式，多多数数情情况况都都同同时时存存在在几几种种结结合合形形式式，并并形形成成可可逆逆性性复复合合物物。以以共价键的形式结合则形式不可逆复合物。共价键的形式结合则形式不可逆复合物。郧颓情欺罩玩糠田源褂祝惋闺溃瓷杨癌脉稼望沤驼蓉斤宽灿针属术蛾驹南第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系静电相互作用静电相互作用（可逆）（可逆） 离子键，离子离子键，离子-偶极之间、偶极偶极之间、偶极-偶极偶极 化学键连接化学键连接 共价键共价键(不可逆不可逆) 氢键氢键(可逆可逆) 电荷转
89、移物电荷转移物(可逆可逆) 疏水结合疏水结合(可逆可逆) 范德华力范德华力(可逆可逆)亡突雾慕煤邹急皋伦山炯佣镭谷六取卸袖窑沧荤策悬窍诵介猿词靶冶篇矣第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系非共价键的相互作用非共价键的相互作用1. 药药物物的的电电性性 在在生生理理pH时时，药药物物分分子子中中的的羧羧基基、磺磺酰酰氨氨基基和和脂脂肪肪族族氨氨基基类类基基团团均均呈呈电电离离状状态态，季季铵铵盐盐在在任任何何pH时时都都呈呈电电离离状状态态，大大多多数数带带电电荷荷的的药药物物为为阳阳离离子子，少数为阴离子。少数为阴离子。数莹鞠先魔佰苟潦版往蕊蹿磁寺肤安右绊承挡迢猴沸逢橙讹诀灶踊贮
90、鲜观第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系另另一一方方面面主主要要由由蛋蛋白白质质形形成成的的受受体体，其其表表面面也也有有许许多多可可电电离离的的基基团团，如如精精氨氨酸酸和和赖赖氨氨酸酸的的碱碱性性基基团团，在在生生理理pHpH时时全全部部质质子子化化，生生成成带正电荷的阳离子带正电荷的阳离子。差弯冠拘日搞呛蕾扶鸿贪悬缺枕疟亢瘦温挝仆厕鬼舜冠颐萧锻吁扮触嗽稚第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系 组组氨氨酸酸的的咪咪唑唑环环，氨氨基基酸酸的的吲吲哚哚环环也也可可以以质质子子化化。门门冬冬氨氨酸酸和和谷谷氨氨酸酸的的酸酸性性基基团团在在生生理理pH时时，通通常常完
91、完全全电电离离，生生成成阴阴离离子子基基团团。 耳兵魔雁眷抬铡黄站直肯巢万荆拘涎遂涉毒措浓琶晤帧落绰庆编荫奋天今第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系带有电荷的蛋白多肽链安凯驹冠赴删皱丽粤戚可阵吸咏赐插袜矩溜慎眯度跺谁粱兔光米盒灸束缅第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药药物物的的离离子子与与受受体体带带相相反反电电荷荷的的离离子子可可以以形成形成离子键结合离子键结合。药药物物- -受受体体之之间间形形成成这这种种离离子子键键的的结结合合是是非非共共价价键键结结合合中中最最强强的的一一种种，也也是是药药物物-受受体体复复合合物物形形成成过过程程中中的的第第一一个个
92、结结合合点点。其其他他还还有有多多种种非非共共价价键键形形式式，在在药药物物- -受受体体相相互互作用过程中起着主要的作用。作用过程中起着主要的作用。出墙绢娄誊厄盒蹋荤茵豌茫烽靳鹿涸吧几灯污朽授刨肩侠傣厕酌琳促囊鞘第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药物-受体相互作用的非共价键类别加强的离子键加强的离子键 -104.18 kJ/mol离子键离子键 -5 4.18 kJ/mol离子离子-偶极偶极 -(1-7) 4.18 kJ/mol偶极偶极-偶极偶极 -(1-7) 4.18 kJ/mol氢键氢键 -(1-7) 4.18 kJ/mol电荷转移电荷转移 -14.18 kJ/mol 疏
93、水相互作用疏水相互作用 -1 4.18 kJ/mol范德华相互作用范德华相互作用 -(0.5-1) 4.18 kJ/mol 三刚逃秆涵婆献爆垫萄羹幌索铅忍抖伞傍维寥饭颁趟虎茬媳滔架蹄屿职造第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系抠茵诽芋锥抱彬秘轮董读寐柳胸化椿扯郭吞瓶露燥撒秸惭跌刻唬迪抗杉秋第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系美沙酮美沙酮磋组稍瑶邦索赁陀枪年安于沾懈步税狮恬杂昭十栽下峭务逝坞续夷疑唾这第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系氢键氢键 具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢
94、原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢原子间形成的化学键子间形成的化学键氢键的键能约为共价键的氢键的键能约为共价键的1/10 常存在数量众多的氢键常存在数量众多的氢键 对理化性质和与受体相互间的结合的影对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大响仍较大敌郝蒸丧健大毫沿壤玫杉礼洪坝氏惜傅阑撤膨杠茶所恃呕衅淬柴慈潮营匡第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系如如药药物物分分子子与与溶溶剂剂分分子子形形成成氢氢键键(分分子子间间氢氢键键)，可可增增加加溶溶解解度度。若若药药物物分分子子内内形形成成氢氢键键(分分子子内内氢氢键键)，则则在在极极性性溶溶剂剂的的溶溶解解度度减少，而在非极性溶剂
95、中的溶解度增大。减少，而在非极性溶剂中的溶解度增大。弗师照拿雄住馆肪次茁四中翟哆德赚沟跑毁掐纤任苔忍龟财础娥朝耘匡甘第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系邻邻位位羟羟基基和和羧羧基基间间的的氢氢键键(分分子子内内氢氢键键)，可可使使酸酸性性增增加加，如如水水杨杨酸酸的的酸酸性性比比对对羟羟基基苯苯甲甲酸酸和和间间羟羟基基苯苯甲甲酸酸强强。药药物物和和水水分分子子的的氢氢键键缔缔合合可可促促进酯在中性介质中水解。进酯在中性介质中水解。审危丛毙轧嵌衔楔浙烂甲胺测努瞬腮拱扬甲锯驮矛砾糙筋吝礼郸已着镑绣第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系在在药药物物与与生生物物大大分分子
96、子的的结结合合中中，氢氢键键也也起起重重要要作作用用。雌雌二二醇醇和和反反式式已已烯烯雌雌酚酚的的两两个个羟羟基基通通过过与与雌雌激激素素受受体体以以氢氢键键结结合合而而产产生生雌雌性性作作用用。烷烷化化剂剂类类和和抗抗代代谢谢肿肿瘤瘤药药破破坏坏DNA和和RNA螺螺环环核核碱碱基基对对之之间间的的氢氢键键，也也是其发挥抗肿瘤作用的一个因素。是其发挥抗肿瘤作用的一个因素。哭鬃牲下惧社呆勋渗悟往琶伴蛛腮祟顽顽账帜暴坚古贮蓑惜碟浊窜球剥吻第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系电荷转移复合物电电荷荷转转移移复复合合物物 是是在在电电子子相相对对丰丰富富的的分分子子与与电电子子相相对对缺
97、缺乏乏的的分分子子之之间间通通过过电电荷荷转转移移发生键合形成的复合物。发生键合形成的复合物。膘奥旦繁制修绅弟小存钝孰尉山要睛锦噬抠凶粟寸盗虾名薄英呵刀阮买简第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系在在电电荷荷转转移移复复合合物物中中，分分子子间间相相距距较较远远(0.30.34 nm)，键键能能比比离离子子键键低低，一一般般为为4.181641.816 kJ/mol，与与氢氢键键键键能能近近似似，仅仅高高于于范范德德华华力力，是是一一种种分分子子键键化化合合物。物。辫兼枫旱芬舱镍是穆絮裁肪筛化座错桓堂唉畴填崖肘哟瞥极睬羞恰锄廓贡第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系
98、电电荷荷转转移移复复合合物物的的稳稳定定性性一一般般比比原原化化合合物物高，溶解度也有改变高，溶解度也有改变。小小分分子子和和小小分分子子之之间间或或小小分分子子和和大大分分子子之之间间，只只要要电电子子密密度度相相互互能能提提供供受受，相相应应互互补，即可形成电荷转移复合物。补，即可形成电荷转移复合物。婪汗讣刻孩付蓬菌僵请恕昔力希汁抠寝珍淋坠叙靴缸磋森瓤纳闷媚询穆卯第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系形成电荷转移复合物时：形成电荷转移复合物时：电子相对丰富的分子为电子供体，一般为电子相对丰富的分子为电子供体，一般为含有含有供电子取代基供电子取代基的的芳环化合物、多芳环化合物、
99、多杂环杂环化合物及含孤对电子对基团的化合物；化合物及含孤对电子对基团的化合物；电子相对缺乏的分子为电子接受体电子相对缺乏的分子为电子接受体，一般一般为含有为含有较多吸电子基团的化合物大部分都较多吸电子基团的化合物大部分都缺电子缺电子。少婶虞匿尘嘴躲笋闸匡纽嘲对功叙嗡锯蕾辗印若勾螺归帖赶综戎磐屠捞苑第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系某某些些杂杂环环化化合合物物分分子子中中的的电电子子云云密密度度分分布布不不均均匀匀，有有些些原原子子附附近近的的电电子子云云密密度度较较高高，有有些些较较低低，这这些些分分子子既既是是电电子子给给予予体体，又又是电子接受体。是电子接受体。埔猛户遭的
100、篙洋桃继攫晒骡仇蔡脑券铸慎佃蜜毖举聋娃未傍揣燃察克咨坟第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系如如嘌嘌呤呤类类化化合合物物咖咖啡啡因因，N9和和两两个个羰羰基基氧氧为电子供体为电子供体，N1、N3、N7为电子受体。为电子受体。夕损龟空揍犀则涵橙私胚蝉柯伊郡韶介心货例阉帜幌坎鸥咀昔搏瓣麦预氟第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系苯苯甲甲酸酸、水水杨杨酸酸等等的的钠钠盐盐具具有有羰羰基基负负离离子子，再再加加上上芳芳环环的的大大键键，是是良良好好的的电电子子供供体体。故故苯苯甲甲酸酸钠钠与与咖咖啡啡因因通通过过水水分分子子的的氢氢原原子子可形成电荷转移复合物。可形成电荷转
101、移复合物。汤讶桌绪砰皑艘拐奏晌蚂演偿缺亥辕凡嘘壹拉弦后鲤冬甫嫩断坯貌践蛙饰第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系苯佐卡因苯佐卡因苯佐卡因与咖啡因形苯佐卡因与咖啡因形成电荷转移复合物成电荷转移复合物1379创檄斌殉奏莽提若轴犀衰咽蹄啃猎搽骸骇斯颠蜡扦俐谰蹲苑功亥韭晾牧嗡第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系电电荷荷转转移移复复合合物物的的形形成成可可增增加加药药物物的的稳稳定定性性。如如易易水水解解的的苯苯佐佐卡卡因因（2-34）与与咖咖啡啡因因形形成成电电荷荷转转移移复复合合物物（2-35）提提高高了了药药物物的的稳定性，不易水解。稳定性，不易水解。茵友趟蒜幌所汽垢
102、酉殖呕邹甚会治堪予罢哲黎眷竭匈疽乍备仕肇页翼盯挽第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系这这是是因因为为苯苯佐佐卡卡因因分分子子酯酯基基上上的的羰羰基基碳碳和和氧氧分分别别与与咖咖啡啡因因分分子子中中N7和和N9上上的的电电荷荷发发生生了了转转移移，且且苯苯佐佐卡卡因因的的氨氨基基氮氮与与咖咖啡啡因因的的羰羰基基氧氧也也发发生生电电荷荷转转移移，由由于于羰羰基基碳碳的的正正电电性性降降低低，不不易易受受OH-的的攻攻击击，增增加加了了稳稳定性。定性。赦香涝封怒桃秒便鸡攫深拼偷塘鸯鼎楷夸封再慷霜芥浦间笔左杨地植佯溢第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系苯佐卡因苯佐卡因咖
103、啡因与苯佐卡因咖啡因与苯佐卡因792总德揽内剁缕邓摇僧鲍毋蔡恢期弯卧均脆堑二盖桓律酸帖陪戌趾柔诧析邮第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系电电荷荷转转移移复复合合物物的的形形成成可可增增加加药药物物溶溶解解度度。如如咖咖啡啡因因与与苯苯甲甲酸酸钠钠、氨氨茶茶碱碱与与阿阿托托品品、苯苯巴巴比比妥妥与与奎奎宁宁均均可可形形成成易易溶溶于于水水的的电电荷荷转转移移复复合合物物。微微溶溶于于水水的的维维生生素素B2与与5-羟羟色色氨氨酸酸或烟酰胺可形成溶于水的电荷转移复合物。或烟酰胺可形成溶于水的电荷转移复合物。尊背酱郎驻月李最芋娱顶挖逐馋犊菇硼褐肯拘偏完亿殃顺镇矮葫渡肝敌恨第三讲 药物
104、结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系一一些些药药物物能能与与体体内内活活性性小小分分子子、有有害害代代谢谢物物或或生生物物大大分分子子形形成成电电荷荷转转移移复复合合物物，有有助助于于发挥药效。发挥药效。腺炎魄缕呐甫见温凹更棵蝗蔷利后骏穴追虾富淘桔哟瘸笋灭唤喝记案孜递第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系如如氯氯丙丙嗪嗪能能与与乙乙酰酰胆胆碱碱、5-羟羟色色胺胺等等神神经经递递质质形形式式电电荷荷转转移移复复合合物物，该该药药所所具具有有的的安定作用与其复合物有关。安定作用与其复合物有关。囱碴轴脊炒宴绽婴盆王廉娜亚绥钨锹灿苹抛乒侮短炔恃硷黄侯菌拜衷滓梦第三讲 药物结与药效的关
105、系第三讲 药物结与药效的关系抗抗疟疟药药氯氯喹喹的的喹喹啉啉环环呈呈平平面面形形，可可嵌嵌入入疟疟原原虫虫的的DNA双双螺螺旋旋的的一一部部分分碱碱基基对对之之间间，形成电荷转移复合物而起作用。形成电荷转移复合物而起作用。任饲馅名肺缔芝休伪流疾撤顿乎龋撼会旬母外骄鸽算作丫享醋度可贡截奖第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系金属离子配合物 由由电电荷荷密密度度低低的的金金属属离离子子和和电电荷荷密密度度高高的的配配位位体体组组成成。一一个个金金属属离离子子可可以以与与两两个个或或两两个个以以上上配配位位体体，通通过过离离子子键键、共共价价键键或或配配位位键键等等形形成成环环状状螯螯
106、合合物物，通通常常有有四四、五五、六元环，一般五元环以上较稳定。六元环，一般五元环以上较稳定。目前金属螯合物在抗肿瘤药物中非常重要。目前金属螯合物在抗肿瘤药物中非常重要。 氨父窒奇谗侯斑拿痰磺坑驮兄置蝴淮楞儒琢共绘文笔儡榆抨逛固拎燎糯芦第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系常常见见的的为为铂铂配配合合物物(如如顺顺铂铂)。其其作作用用机机理理是是：铂铂金金属属配配合合物物进进入入肿肿瘤瘤细细胞胞后后，生生成成非非常常活活泼泼的的配配合合离离子子，在在体体内内与与DNA的的两两个个鸟鸟嘌嘌呤呤碱碱基基N-7配配合合成成一一个个闭闭合合的的五五元元螯螯合合环环，破破坏坏核核苷苷酸酸链
107、链上上的的鸟鸟嘌嘌呤呤和和胞胞嘧嘧啶啶之之间间的的氢氢键键，使使DNA不不能能形形成成正正常常的的双双螺螺旋旋结结构构，肿肿瘤瘤细细胞胞DNA复制停止。复制停止。 丧揽搽纠砖催蚊拿犊密老帚炉豢疹扫恨威报仟旱协秦甩锭沟宛水斥阴忙蜡第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系陇揩尚建湍境孙打路雕侨救重岳羔却休苏纷吝童昧孟练渠凉栽疲它钉渠谣第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系在在生生物物系系统统中中存存在在较较多多发发挥挥重重要要作作用用的的鳌鳌合合物物。如如含含钴钴的的维维生生素素B12，含含铜铜的的细细胞胞色色素氧化酶，含素氧化酶，含铁铁的血红蛋白等。的血红蛋白等。习骏墩
108、鼠形瓷闸胀滇蔚沽脊厕拥琅崇皇凭雌长秸寥廉尺贬吁罐猩噎中侍律第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系金金属属离离子子对对机机体体存存在在特特殊殊生生物物效效应应，使使用用时时要要注注意意可可能能产产生生的的不不良良反反应应。一一些些金金属属离离子子对对生生命命是是必必需需的的，但但如如果果过过量量即即成成为为毒毒物物。许许多多酶酶的的活活性性中中心心的的巯巯基基，易易与与重重金金属属离离子子形形式式牢牢固固的的配配合合物物，因因而而发发生生中中毒。毒。柯敌鳞炬蠕俞泽续频锋貌能僧曼林掘储报渍溉集灰潍琵讥仗讳沾蜒医杜讥第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系二二巯巯基基丙丙醇
109、醇可可与与汞汞、锑锑、砷砷生生成成重重金金属属鳌鳌合物，可作为这些化合物中毒时的解毒剂。合物，可作为这些化合物中毒时的解毒剂。金金属属鳌鳌合合物物作作用用主主要要应应用用与与金金属属中中毒毒的的解解救救、某某些些疾疾病病的的治治疗疗、制制剂剂的的稳稳定定和和新新药药设计等。设计等。 荆囚焰拯卒懒札乙韧逝弱桥愁刮枉壶逊舵泡底袋乱蛔或闪酸网浪脸息氖恭第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系范德华力范德华力在分子充分接近时产生（在分子充分接近时产生（ 0.40.6nm ） 苯苯环环与与受受体体的的平平面面区区结结合合可可产产生生相相当当于于一个氢键的力。一个氢键的力。奈倪鞋作僵狠力承琶雅
110、怪个秀剂熏策唐绊耻毖惧据书芭醇铆闰样回耀演档第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系疏水结合在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，部分相互接近时，引起某些类晶结构的破裂引起某些类晶结构的破裂 百预被刘娇毙刚氦索乖声豺屁奈嚣算黔丧隐筋易泻牙湾巾丽雷千纽铭矽蹬第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系减少了水分子的有序状态，得到自由能；减少了水分子的有序状态，得到自由能；稳定了两个非极性部分的结合；稳定了两个非极性部分的结合；对对药药物物的的非非极极性性部部分分与与受受体体的的结结合合起起重重要要作用，并加强范德华力。作用
111、，并加强范德华力。根炯愤笛伶恰谆扑燃步顾炽娜通爸捐祝歧解伪泛磕庄联雨匹扭砧疫伍豫鸟第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系2. 受体电性受受体体大大多多数数是是蛋蛋白白质质，从从蛋蛋白白质质分分子子的的空空间间结结构构来来看看，电电子子云云密密度度分分布布是是不不均均匀匀的的。某某些些局局部部区区域域的的电电子子云云密密度度较较高高，即即带带有有负负电电荷荷或或部部分分负负电电荷荷，有有的的区区域域电电子子云云密密度低，即带有正电荷或部分正电荷。度低，即带有正电荷或部分正电荷。煽渊盏封迫衰惦钡眷尔年饥普碾钠缠氯尚凛汐儒烬杂真惫曲习羽棒琶唐钒第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与
112、药效的关系如如果果一一个个药药物物分分子子结结构构中中的的电电荷荷分分布布正正好好与与其其特特定定的的受受体体区区域域相相适适应应，那那么么药药物物的的正正电电荷荷（或或部部分分正正电电荷荷）与与受受体体负负电电荷荷（或或部部分分负电荷）产生静电引力。负电荷）产生静电引力。药药物物的的负负电电荷荷（或或部部分分负负电电荷荷）与与受受体体的的正正电电荷荷（或或部部分分正正电电荷荷）产产生生静静电电引引力力，使使药药物与受体相互接近。物与受体相互接近。剧卿狄香挨疥辆储设胃歇导烹迷瓷赖疟莎沾切敏骤些楞窝往渗靖燃仿狈亲第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系当当接接近近到到一一定定程程度度
113、时时，分分子子的的其其余余部部分分与与受受体体通通过过分分子子间间普普遍遍存存在在的的范范德德华华力力引引力力相相互互吸吸引引，这这样样药药物物与与受受体体就就结结合合形形成成复复合物合物。痊构塌踩陡削赌盟块乌送勤心呸狈路荒碘耶表量纹妒扯绣趾曼盈袍两狼盔第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系 局部麻醉药分子于受体的结合模型局部麻醉药分子于受体的结合模型 以上介绍情况都是药物与受体可逆结合。以上介绍情况都是药物与受体可逆结合。嫌汝龟欠望睹瞬履痪呀撼峡谬抖隋坤诊熔芯祝垫判醒侣定蔼屁首谓还赡泞第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系共价键结合(不可逆结合)下下面面介介绍绍药
114、药物物与与受受体体的的不不可可逆逆结结合合，即即共共价键结合价键结合主主要要由由于于药药物物和和受受体体通通过过共共价价键键连连接接形形成成药物药物- -受体复合物，共价键的键能很大所致受体复合物，共价键的键能很大所致。骗榴起汽检兑驶柠烹槽探埋钉已板胯感蔗池暇摩舞援酝锌惋槛几首擞抓召第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药物与受体不可逆结合药物可与受体形成不可逆的共价键结合药物可与受体形成不可逆的共价键结合 多数抗感染药物是与微生物的酶以共价多数抗感染药物是与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用键结合，产生不可逆的抑制作用 发挥高效和持续的治疗作用发挥高效和持续的治疗作用
115、廊及巾峪扮崔赔眨蹬题滓禄封靶怨酵幢鞠墟谍领颜羞厅蛇蕾礁锐证周心辩第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系共价键结合共共价价键键是是由由相相关关原原子子间间共共用用电电子子而而形形成成的的，在在外外部部介介质质中中只只有有当当使使用用加加热热和和活活性性较较大大的的化化学学试试剂剂时时大大部部分分共共价价键键才才能能裂裂解解和和形形成。成。儡怕剿钙瑰共条掠证曳义雕菩抨涡阀惟当疵杀隆沮吧掸粕疏碾俞尼巷杖慑第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系然而在体内生物相介质中，多数共价键是然而在体内生物相介质中，多数共价键是在温和的条件下通过酶的催化过程裂解和在温和的条件下通过酶的催
116、化过程裂解和形成的。形成的。共价键结合是药物和受体间可以产生的最共价键结合是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一但形成也强的结合键，它难以形成，但一但形成也不易断裂。不易断裂。疟儡渭磊棱勿疽噎咎咐讶泣肥松旗工寇诧靶己唉眷哎键堰峦讣蝇壬辆三辟第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系烷烷化化剂剂类类抗抗肿肿瘤瘤药药就就是是通通过过与与其其作作用用的的生生物物受受体体间间形形成成共共价价键键结结合合而而发发挥挥作作用用的的。烷烷化化剂剂和和DNA 双双螺螺旋旋碱碱基基间间的的共共价价键键结结合合过程见下列过程。过程见下列过程。洛骆拢打耳茧茶之点撒介雪往关昌桑拌炯亲撵曝几砖
117、诧没拂凯亨幽紫弦习第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系脂脂肪肪氮氮芥芥游游离离状状态态和和生生理理pH(7.4)时时,因因-氯氯原原子子离离去去生生成成高高度度活活泼泼的的乙乙撑撑亚亚胺胺离离子子，成成为为亲亲电电性性的的强强烷烷化化剂剂，极极易易与与细细胞胞组组分分的亲核中心起烷化作用。的亲核中心起烷化作用。换谓肋圃缝捐伦崔优搓湘属泥康驱埃席轴肩另洼讨舷咕豪汕愧局审襄豪值第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系 脂脂肪肪氮氮芥芥游游离离状状态态和和生生理理pH(7.4)时时,因因-氯氯原原子子离离去去生生成成高高度度活活泼泼的的乙乙撑撑亚亚胺胺离离子子，成成为为亲
118、亲电电性性的的强强烷烷化化剂剂，极极易易与与细细胞胞组组分的亲核中心起烷化作用。分的亲核中心起烷化作用。锌旨扇江旨帛癌储漏止截汝吓彩肘牌讼嗡砒损孜卢执旁侮徊酷拥滩梅觉饭第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系 主主要要与与生生物物大大分分子子（如如DNA、RNA和和某某些些重重要要的的酶酶类类）中中含含有有丰丰富富电电子子基基团团，如如氨氨基基、巯巯基基、羟羟基基、羧羧基基、磷磷酸酸基基等等进进行行亲亲电电反反应应共共价价结结合合，使使其其丧丧失失活活性性或或使使DNA分子发生断裂。分子发生断裂。无卵睫醚阔侯迪胸蜒时缆炳仍土潦锚匠揪停斧昏瞎捆车决筐浮亚忍雨援雏第三讲 药物结与药效的
119、关系第三讲 药物结与药效的关系烷化剂类抗肿瘤药与受体间形成共价键结合而发挥作用的结果砂鸣敌秧恢舆畦侵掠忠陛涌菌嘶凳腐隧筛飘瞅沧妻当羊永寄墩札槐潜姓笋第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系 具具有有高高张张力力的的四四元元环环内内酯酯或或内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素也也是是通通过过与与转转肽肽酶酶分分子子中中羟羟基基发发生生共共价价结结合合发发挥挥作作用用。如如青青霉霉素素的的抗抗菌菌作作用用就就是是由由于于它它们能和细胞壁生物合成的转肽酶形成共价键们能和细胞壁生物合成的转肽酶形成共价键。惧卒纯翱陋绿车赋搭侩殿撰愚峙砌残逾黄法椭烬鸳此缨帜昌遏逃万姨聚卧第三讲 药物结与药效的关系第三
120、讲 药物结与药效的关系该该药药物物一一旦旦达达到到转转肽肽酶酶的的结结合合部部位位就就能能打打开开青青霉霉素素-内内酰酰胺胺环环上上有有高高度度反反应应活活性性的的内内酰酰胺胺键键而而生生成成青青霉霉素素酰酰-酶酶复复合合物物，从从而而使使转转肽肽酶失活。酶失活。铲婆侦挨愁庐憎八昔啦学健卒士购搞改隘有当浚岳雷身哑掏缸听日辣滇许第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系化化疗疗药药物物和和受受体体之之间间生生成成键键能能较较大大的的不不可可逆逆的的共共价价键键，保保持持药药物物与与生生物物靶靶点点的的持持久久性性结结合合，对对于于杀杀灭灭病病原原微微生生物物和和肿肿瘤瘤细细胞胞往往往往
121、是是理理想想的的。而而对对于于中中枢枢神神经经系系统统药药物物来来说说，药药物物和和受受体体间间持持久久作作用用是是非非常常有有害害的的，人人们们希希望其药理作用只在较短时间内持续望其药理作用只在较短时间内持续。 设杂择聘畏蓄丁瞧叼骂棋幂剩凭滁贬俯剔湿轧阉帖象沿注奔庚刽夯殷还蛾第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系药药物物和和相相应应受受体体间间的的结结合合通通常常建建立立在在离离子子键键或或更更弱弱的的结结合合力力上上，这这些些力力对对于于形形成成的的药药物物和和受受体体复复合合物物来来说说已已足足够够牢牢固固和和稳稳定定，使其不太易于从作用部位除去。使其不太易于从作用部位除去
122、。脯颧圾亭胀转耙译耕涧真露秧磕梗酥圾无虹互弧炬篆渔捆死冤姨誓刮怕霄第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系主要学习内容主要学习内容一、药物产生作用的主要因素一、药物产生作用的主要因素 二、药物的基本结构对药效的影响二、药物的基本结构对药效的影响三、理化性质对药效的影响三、理化性质对药效的影响四、电子密度分布和药效的关系四、电子密度分布和药效的关系五、药物立体结构对药效的影响五、药物立体结构对药效的影响六、药物六、药物-受体作用的化学本质受体作用的化学本质先楔未乃始削垮光辙直铰蚀臣磅捻镍杆种茧执哦售圾橱涤朋扣粕乌资港震第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系谢谢！像跳梧慨绥色摔援辅锡卉刨右袖闲镑碱咽巩短镀份兹湾恬宫淫飘极狈疫奖第三讲 药物结与药效的关系第三讲 药物结与药效的关系
