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1、抑郁相关疼痛的机制性治抑郁相关疼痛的机制性治疗目目 录录抑郁障碍与疼痛概述抑郁障碍与疼痛概述抑郁障碍与疼痛病理生理相关机制抑郁障碍与疼痛病理生理相关机制抑郁障碍相关疼痛临床诊疗抑郁障碍相关疼痛临床诊疗“疼痛是一种由急性或潜在组织损伤引起的或以这些疼痛是一种由急性或潜在组织损伤引起的或以这些损伤来描述的不愉快的感觉及情感体验损伤来描述的不愉快的感觉及情感体验”“疼痛是继血压、体温、呼吸、脉搏、之后的第疼痛是继血压、体温、呼吸、脉搏、之后的第5大大生命体征生命体征” 第第10届国际疼痛大会共识届国际疼痛大会共识疼痛疼痛定义定义疼痛疼痛分类分类急性疼痛急性疼痛慢性疼痛慢性疼痛伤害感受性疼痛伤害感受性
2、疼痛神经病理性疼痛神经病理性疼痛病理生理学角度病理生理学角度疼痛持续时间疼痛持续时间慢性疼痛在疼痛中发病率最高慢性疼痛在疼痛中发病率最高慢性疼痛是人群中比较常见的问题，是人们就医最常见的原因之一慢性疼痛是人群中比较常见的问题，是人们就医最常见的原因之一慢性疼痛的发生率罗秋华,等.国外医学精神病学分册.2000;27(4):219-222.慢性疼痛的病因及发病机制慢性疼痛的病因及发病机制罗秋华,等.国外医学精神病学分册.2000;27(4):219-222.疼痛作为一个症状综合征，其病因非常复杂，既可以是躯体疾病所致躯体疾病所致，也可以由精神疾病引起精神疾病引起疼痛的病理机制包括心理机制心理机制
3、和生理机制生理机制大多数疼痛研究者一致认为心理因素或精神因素在慢性疼痛的发生、发展、持续或加重中起着关键性作用慢性疼痛在抑郁患者中常见慢性疼痛在抑郁患者中常见抑郁患者的比例抑郁患者的比例(%)SilversteinB.AmJPsychiatry.1999;156(3):480-482.疼痛疼痛抑郁抑郁抑郁抑郁疼痛疼痛疼痛疼痛抑郁抑郁疼痛疼痛抑郁抑郁更多的疼痛更多的疼痛罗秋华,等.国外医学精神病学分册.2000;27(4):219-222.疼痛与抑郁之间关系密切疼痛与抑郁之间关系密切抑郁症在慢性疼痛人群中的发生率非常高，抑郁症在慢性疼痛人群中的发生率非常高， 比在慢性内科疾病患者中高，是普通比在
4、慢性内科疾病患者中高，是普通人群的人群的3倍以上倍以上 慢性疼痛患者临床上可诊断为抑郁症的发生率是30-60%若仅考虑重性抑郁症时，其发生率为8-50%慢性疼痛的抑郁发生率慢性疼痛的抑郁发生率30-60%罗秋华,等.国外医学精神病学分册.2000;27(4):219-222.疼痛是抑郁症患者常见躯体症状疼痛是抑郁症患者常见躯体症状抑郁症患者中35%患者不伴有疼痛65%患者伴有疼痛研究表明抑郁伴有的疼痛症状包括：p头痛p背痛p颈痛p四肢/关节痛p胸痛p骨盆疼痛p腹痛p全身痛14项有关抑郁症伴发疼痛的研究的平均发生率p发生率不受精神科专业机构、初级保健机构的影响抑郁障碍患者疼痛的发生率高抑郁障碍患
5、者疼痛的发生率高BairMJ,etal.ArchInternMed.2003;163:2433-2445.抑郁障碍相关疼痛同时存在抑郁障碍相关疼痛同时存在严重影响患者社会功能严重影响患者社会功能不能工作的比例(%)骆艳丽.中华神经科杂志.2007;2:123-125.疼痛影响抑郁障碍治疗结局疼痛影响抑郁障碍治疗结局55-85岁人群的3年纵向调查获得临床治愈的抑郁症患者(%)疼痛与抑郁症密切相关，需要加强治疗措施GeerlingsSW.etal.SocPsychiairEpidemiol.2002;37:23-30.单纯抑郁症患者抑郁症伴随疼痛患者(n=102)(n=119)疼痛是伴有实质性或潜
6、在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验慢性疼痛在疼痛中最常见，疼痛与抑郁障碍高度相关抑郁障碍患者疼痛的发生率高抑郁障碍患者疼痛的发生率高疼痛是抑郁障碍常见躯体症状疼痛是抑郁障碍常见躯体症状小小 结结目目 录录抑郁障碍与疼痛概述抑郁障碍与疼痛概述抑郁障碍与疼痛病理生理相关机制抑郁障碍与疼痛病理生理相关机制抑郁障碍相关疼痛临床诊疗抑郁障碍相关疼痛临床诊疗疼痛和抑郁存在共同的致病基础疼痛和抑郁存在共同的致病基础罗秋华,等.国外医学.精神病学分册.2000;27(4):219-222.血清及尿中的褪黑素水平低血清及尿中的褪黑素水平低脑脊液中的脑脊液中的5-HIAA低低血小板单胺氧化酶低血小板单胺
7、氧化酶低皮质醇分泌亢进皮质醇分泌亢进睡眠脑电图中的快眼动睡眠潜伏期缩短睡眠脑电图中的快眼动睡眠潜伏期缩短脑脊液中内啡肽因子脑脊液中内啡肽因子I水平正常或增高水平正常或增高StahlSM.JClinPsychiatry.2002;63:382-3835-HT和和NE缺乏是抑郁焦虑障碍的生化基础，缺乏是抑郁焦虑障碍的生化基础，也是各种躯体症状的生化基础也是各种躯体症状的生化基础额叶皮层下丘脑小脑基底节边缘区睡眠中枢中缝核蓝斑5-HTNE5-HT能神经元主要集中在中脑的中缝核NE能神经元主要集中在蓝斑5-HT和NE能神经元的上行神经纤维多相伴投射脑部的共同区域有些投射部位却不同，如5-HT能神经纤维
8、投射到基底节（调节运动）和睡眠中枢（调节睡眠-觉醒节律），NE能神经纤维投射到额叶皮层（调节认知功能和注意力）和小脑（调节精细运动）5-HT能神经元和NE能神经元下行神经纤维抑制消化器官和骨骼肌肉系统感觉的上行传递，调节痛觉的产生5-HT和和/或或NE耗竭是疼痛产生的主要原因耗竭是疼痛产生的主要原因FieldsHL,etal.AnnRevNeuro.1991;14:219245ACC：前扣带回；PAG：导水管周围灰质(5-HT);DLPT：脑桥被盖背外侧(NE);RVM：延髓头端内侧区；T:丘脑;H:下丘脑延髓头端腹内侧区(RVM)有两种细胞：“oncells”,易化痛觉“offcells”，
9、抑制痛觉，这些细胞正常情况下抑制对周围刺激的感知；当5-HT和/或NE耗竭时这种抑制作用减弱导水管周围灰质(PAG)下行调节机制-间接控制脊髓后角的疼痛传导杏仁核疼痛易化疼痛抑制ACCTHPAGDLPT后角RVM增强增强NE 和和5-HT 功能可抑制疼痛功能可抑制疼痛BlierP,AbbotFV.JPsychiatryNeurosci.2001;26:3743.前额叶皮质边缘系统5-羟色胺通路去甲肾上腺素通路蓝斑中缝核神经病理性疼痛与痛觉上行通路的兴奋增强和抑制降低有关下行通路调节上传信号NE和5-HT是痛觉下行抑制通路的主要神经递质增强NE和5-HT功能可以加强中枢的疼痛抑制疼痛与抑郁有共同
10、的神经生物学基础5-HT和NE缺乏是抑郁焦虑障碍的生化基础，也是疼痛产生的主要原因增强NE和5-HT功能可抑制疼痛小小 结结目目 录录抑郁障碍与疼痛概述抑郁障碍与疼痛概述抑郁障碍与疼痛病理生理相关机制抑郁障碍与疼痛病理生理相关机制抑郁障碍相关疼痛临床诊疗抑郁障碍相关疼痛临床诊疗抑郁障碍相关疼痛的临床特征抑郁障碍相关疼痛的临床特征123抑郁的严重程度与疼痛的严重程度相关，有疼痛症抑郁的严重程度与疼痛的严重程度相关，有疼痛症状患者比没有疼痛患者的抑郁程度更重状患者比没有疼痛患者的抑郁程度更重抑郁和疼痛症状的患者，抑郁和疼痛症状加重时，抑郁和疼痛症状的患者，抑郁和疼痛症状加重时，两者之间的联系会更加
11、明显两者之间的联系会更加明显疼痛和抑郁的存在，严重影响患者的社会功能疼痛和抑郁的存在，严重影响患者的社会功能骆艳丽.中华神经科杂志.2007;2:123-125抑郁障碍相关疼痛诊疗注意事项抑郁障碍相关疼痛诊疗注意事项骆艳丽.中华神经科杂志.2007;2:123-125不能盲目将躯体症状与某些可能的器质性疾不能盲目将躯体症状与某些可能的器质性疾病联系起来，易导致误诊漏诊病联系起来，易导致误诊漏诊抑郁症患者最常见的主诉，即躯体不适抑郁症患者最常见的主诉，即躯体不适症状，是正确诊疗重要影响因素症状，是正确诊疗重要影响因素50%抑郁患者只有躯体不适主诉，其中抑郁患者只有躯体不适主诉，其中60%的躯体症
12、状与疼痛相关的躯体症状与疼痛相关抑郁患者躯体主诉多，如乏力、失眠和抑郁患者躯体主诉多，如乏力、失眠和疼痛，多与器质性疾病无关疼痛，多与器质性疾病无关患者的躯体主诉，尤其是疼痛，极易影患者的躯体主诉，尤其是疼痛，极易影响对抑郁的识别响对抑郁的识别抑郁障碍相关疼痛治疗原则030201对疼痛加以识别对疼痛加以识别防止抑郁障碍的漏诊防止抑郁障碍的漏诊明确诊断具有抑郁明确诊断具有抑郁障碍和疼痛的患者，障碍和疼痛的患者，应该选择更有效的应该选择更有效的治疗方法，有效缓治疗方法，有效缓解疼痛和抑郁解疼痛和抑郁提高患者的生活提高患者的生活质量，及早恢复质量，及早恢复患者社会功能患者社会功能骆艳丽.中华神经科杂
13、志.2007;2:123-125临床常用治疗抑郁障碍相关疼痛的药物临床常用治疗抑郁障碍相关疼痛的药物123三环类抗抑郁药物三环类抗抑郁药物SSRIs类药物类药物SNRI类药物：文拉法辛、度洛西汀类药物：文拉法辛、度洛西汀骆艳丽.中华神经科杂志.2007;2:123-125疼痛性躯体症状对疼痛性躯体症状对SSRIs治疗的反应差治疗的反应差ARTIST=ARandomizedTrialInvestigatingSSRITreatment积极情绪抑郁情绪ARTIST研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应差GrecoT,etal.JGen
14、InternMed.2004;19(8):813-818.SNRIs通过双通道作用治疗疼痛疗效好通过双通道作用治疗疼痛疗效好NE和和5-HT下行纤维投射到痛觉的传入神经元，直接或间接抑制痛觉的传入下行纤维投射到痛觉的传入神经元，直接或间接抑制痛觉的传入抑郁焦虑障碍患者的抑郁焦虑障碍患者的NE和和5-HT递质减少，对痛觉上行传导的抑制作用减弱，递质减少，对痛觉上行传导的抑制作用减弱，因此躯体疼痛症状较多因此躯体疼痛症状较多SNRI通过抑制通过抑制NE和和5-HT的再摄取，提高其浓度，从而改善疼痛症状的再摄取，提高其浓度，从而改善疼痛症状司天梅,主译.Stahl精神药理学精要神经科学基础与临床应用
15、第3版.北京大学医学出版社.北京.2011;679-680存在相关症状的患者比例62例抑郁症患者的访谈评定结果显示例抑郁症患者的访谈评定结果显示抑郁患者伴发症状中，抑郁患者伴发症状中，头痛头痛所占比例最高，高达所占比例最高，高达35.5%季建林,王虹.中国心理卫生杂志.2002;16(9):605-608.头痛是最常见的抑郁相关性疼痛头痛是最常见的抑郁相关性疼痛度洛西汀治疗抑郁患者头痛效果不佳度洛西汀治疗抑郁患者头痛效果不佳28天内头痛发作平均天数(天)TaylorAP.Headache.2007;47:1200-1203.一项度洛西汀治疗头痛的回顾性研究，一项度洛西汀治疗头痛的回顾性研究，
16、65例患者服用度洛西汀治疗头痛，度洛西汀例患者服用度洛西汀治疗头痛，度洛西汀30-90mg,qd.，疗程至少，疗程至少2个月，评价患者头痛改善情况，结果显示，正常组头痛改善平均天个月，评价患者头痛改善情况，结果显示，正常组头痛改善平均天数仅数仅2.88天，抑郁组头痛改善平均天数为天，抑郁组头痛改善平均天数为2.75天，治疗天，治疗2个月后，个月后，头痛改善疗效不佳头痛改善疗效不佳治疗前治疗前治疗治疗2个月后个月后度洛西汀治疗度洛西汀治疗2个月后头痛改善情况个月后头痛改善情况P=0.21P=0.57P=0.03P=0.30P=0.07*#*正常组：无抑郁焦虑患者；*焦虑组：单纯焦虑患者和焦虑合并
17、抑郁患者；*非焦虑组：单纯抑郁和无抑郁焦虑患者；#抑郁组：单纯抑郁和焦虑合并抑郁患者；#非抑郁组：单纯焦虑和无抑郁焦虑患者*COMPARE研究结果表明：研究结果表明：文拉法辛改善抑郁症状同时，更好改善疼痛症状文拉法辛改善抑郁症状同时，更好改善疼痛症状*P0.001vs.安慰剂.P0.01vs.对照药.P0.05vs.对照药.P0.001vs.对照药.躯体症状：头痛背痛肌肉痛丧失精力疲乏对31个双盲随机对照研究的原始资料的合并分析*文拉法辛(n=3,273)SSRIs(n=3,217)安慰剂(n=932)有症状改善的患者(总体躯体症状条目得分=0)%(氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,西酞普兰,氟伏沙明
18、).EntsuahR,YishengL.Presentedat:APAAnnualMeeting;May17-22,2003;SanFrancisco,Calif.文拉法辛有效预防偏头痛文拉法辛有效预防偏头痛一项回顾性、开放性研究,入组56个CTTH病人和114个偏头痛病人，之前使用过平均5种(0-18种)预防头痛药物，均显示无效。文拉法辛XR剂量从37.5mg/d开始，平均有效剂量为150mg/d平均每月发作次数头痛发作中重度头痛发作P0.0001P0.001偏头痛患者LeonC.Headache2000;40:572-580头痛发作中重度头痛发作P0.0001P0.001紧张性头痛患者平均
19、每月发作次数LeonC.Headache2000;40:572-580.一项回顾性、开放性研究,入组56个CTTH患者和114个偏头痛患者，之前使用过平均5种(0-18种)预防头痛药物，均显示无效。文拉法辛XR剂量从37.5mg/d开始，平均有效剂量为150mg/d文拉法辛有效预防紧张性头痛文拉法辛有效预防紧张性头痛文拉法辛在其他各类疼痛治疗中的应用文拉法辛在其他各类疼痛治疗中的应用文拉法辛治疗各种原因导致的神经性痛（如糖尿病神经病变、多发性神经病、乳腺癌治疗后、疱疹性神经痛和非典型面痛）的随机双盲安慰剂对照研究，结果显示疼痛症状不同程度缓解部分研究报道了文拉法辛用于纤维肌痛、慢性背痛、乳房切
20、除术后疼痛综合征治疗1RowbothamMC,Pain.2005;113(1-2):248.2SindrupSH,Neurology.2003;60:1284-1289.3TasmuthT,EuroJPain.2002;6:17-24.文拉法辛有效改善各种疼痛文拉法辛有效改善各种疼痛文献文献患者类型患者类型随访随访时间时间分组、给药剂量分组、给药剂量患者患者例数例数结果结果Sindrup SH 2003 1痛性多神经痛性多神经病变病变4周周三交叉研究三交叉研究安慰剂安慰剂文拉法辛文拉法辛225mg/kg丙咪嗪丙咪嗪150mg29与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后
21、，可显著降低患者的疼痛总和评分（著降低患者的疼痛总和评分（P=0.004）、）、疼痛发作评分（疼痛发作评分（P=0.015）、持续疼痛评）、持续疼痛评分（分（P=0.0042）以及压痛评分）以及压痛评分（P=0.011），全面改善患者的疼痛症状），全面改善患者的疼痛症状Rowbotham MC 2004 2痛性糖尿病痛性糖尿病性神经病变性神经病变6周周安慰剂安慰剂文拉法辛文拉法辛75mg/d文拉法辛文拉法辛150-225mg/d818282与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显著降低显著降低VAS疼痛强度评分疼痛强度评分（P0.001），显著降低疼痛强度），显著
22、降低疼痛强度Tasmuth T 2002 3乳腺癌治疗乳腺癌治疗伴随的神经痛伴随的神经痛10周周交叉研究：交叉研究：文拉法辛文拉法辛37.5mg/d其中其中11例增加剂量至例增加剂量至75mg/d安慰剂安慰剂13与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显著缓解患者疼痛症状（显著缓解患者疼痛症状（P0.05），降），降低患者疼痛强度（低患者疼痛强度（P0.05）以及运动中）以及运动中的疼痛强度（的疼痛强度（P0.01）Forssell H 2004 4非典型性面非典型性面痛痛4周，周， 洗脱洗脱2周后再周后再交叉给交叉给药药4周周交叉研究：交叉研究：文拉法辛（每周期前
23、文拉法辛（每周期前两周两周37.5mg/d，后两，后两周周75mg/d）安慰剂安慰剂1515与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可与安慰剂组相比，文拉法辛治疗后，可显著缓解患者疼痛症状（显著缓解患者疼痛症状（P0.010）1.SindrupSH,etal.Neurology,2003;60:1284-12892.RowbothamMC,etal.Pain,2004;110:697-7063.TasmuthT,etal.EurJPain,2002;6(1):17-244.ForssellH,etal.JOrofacPain,2004;18(2):131-137文拉法辛有效改善各种疼痛文拉法辛有效改善
24、各种疼痛文献文献患者类型患者类型随访随访时间时间分组、给药剂量分组、给药剂量患者患者例数例数结果结果Sullivan M 2009 1骨关节痛骨关节痛10周周文拉法辛文拉法辛150-225mg/d18与给药前相比，文拉法辛治疗可显著与给药前相比，文拉法辛治疗可显著降低降低BPI评分（评分（P=0.03），提高疼痛），提高疼痛缓解缓解30%以上的患者比例达以上的患者比例达50%Lee H 2003 2功能性胸功能性胸痛痛4周周安慰剂组安慰剂组文拉法辛文拉法辛75mg/d2122与安慰剂相比，文拉法辛治疗显著提与安慰剂相比，文拉法辛治疗显著提高症状缓解大于高症状缓解大于50%的患者比例的患者比例（
25、P0.001）Amr YM 2010 3乳腺切除乳腺切除术后疼痛术后疼痛6个月个月安慰剂安慰剂加巴喷丁加巴喷丁300mg/d文拉法辛文拉法辛37.5mg/d505050与加巴喷丁和对照组相比，文拉法辛与加巴喷丁和对照组相比，文拉法辛治疗可显著降低疼痛评分（治疗可显著降低疼痛评分（vs 加巴加巴喷丁，喷丁，P0.0001；vs 对照组，对照组，P0.0001）Reuben SS2004 4乳腺切除乳腺切除术后疼痛术后疼痛6个月个月对照组对照组文拉法辛文拉法辛75mg/d4748与对照组相比，文拉法辛治疗后，显与对照组相比，文拉法辛治疗后，显著改善患者的胸壁痛（著改善患者的胸壁痛（P=0.0002
26、）、）、手臂痛（手臂痛（P=0.003）和腋痛）和腋痛（P=0.0009）1.SullivanM,etal.PainMed,2009;10(5):806-8122.LeeH,etal.AmJGastroenterol,2010;105:1504-15123.AmrYM,YousefA.ClinJPain,2010;26(5):381-3854.ReubenSS,etal.JPainSymptomManage,2004;27:133-139指南推荐：指南推荐：文拉法辛是神经病理性疼痛的一线用药文拉法辛是神经病理性疼痛的一线用药EFNS（欧洲神经学会联盟（欧洲神经学会联盟 ）指南（）指南（2010
27、）：）：SNRIs（如（如文拉法辛文拉法辛）被推荐用于治疗痛性多发性神）被推荐用于治疗痛性多发性神经病（包括痛性糖尿病周围神经病变）经病（包括痛性糖尿病周围神经病变）AttalN,etal.EuropeanJournalofNeurology2010,17:11131123IASP(国际疼痛研究协会国际疼痛研究协会)NeP药物治疗专家共识药物治疗专家共识(2007)：SSNRIs(如如文拉法辛文拉法辛)是治疗是治疗 NeP 的一线用药的一线用药 (NeP：神经病理性疼痛：神经病理性疼痛)英国英国NICE指南指南(2010)：文拉法辛治疗神经病理性疼痛疗效显著，可由专科医文拉法辛治疗神经病理性疼
28、痛疗效显著，可由专科医生（生（specialist）处方）处方*根据英国的医疗体系，患者需先在社区根据英国的医疗体系，患者需先在社区GP处就诊，之处就诊，之后才能前往医院由后才能前往医院由 specialist 诊治诊治文拉法辛具有独立的改善疼痛作用，通过抑制NE和5-HT的再摄取，提高其浓度，从而改善疼痛症状文拉法辛是多个指南推荐的神经病理性疼痛用药循证临床研究证明：文拉法辛改善抑郁症状同时，更好改善多种疼痛症状，治疗头痛效果优于度洛西汀小小 结结总结疼痛与抑郁有共同疼痛与抑郁有共同的神经生物学基础，的神经生物学基础，都与都与5-HT和和NE缺乏缺乏有关有关文拉法辛通过抑制文拉法辛通过抑制NE和和5-HT的再摄取，的再摄取，改善疼痛症状改善疼痛症状文拉法辛是多个指南推文拉法辛是多个指南推荐的神经病理性疼痛用荐的神经病理性疼痛用药，治疗头痛优于度洛药，治疗头痛优于度洛西汀，有效改善抑郁症西汀，有效改善抑郁症状同时，更好改善多种状同时，更好改善多种疼痛症状疼痛症状谢谢!
