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1、药物流行病学基本概念及研究方法药物流行病学基本概念及研究方法药物流行病学研究方法教学目标教学目标掌握药物流行病学的基本概念和常用的药物流行病学研究方法。熟悉药物流行病学研究的程序了解药物流行病学的形成过程和发展方向药物流行病学研究方法2024/7/253药物流行病学研究方法2024/7/254药物流行病学研究方法药理学(Pharmacology):研究药物与人体相互作用的规律和机理。流行病学(Epidemiology):研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学。临床药理学和流行病学的结合带动了一个研究在大规模人群中药物的使用及效果的新领域药物流行病学的发展。2024/7/255药物流
2、行病学研究方法药物流行病学的主要研究任务：研制药品不良反应因果关系，判断程序图或逻辑流程图在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药使药品上市后监测方法规范化和实用化研究处方者决策因素改善其处方行为、提高处方质量通过广大用药人群对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药以社会人群为基础推广抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究成果2024/7/256药物流行病学研究方法常用的统计学基本概念常用的统计学基本概念一、发病率、患病率二、相对比、构成比三、因果关联的判断标准2024/7/257药物流行病学研究方法一、率一、率某某现现象象实实际际发发生生数数与与可可能能发发生生某某现现
3、象象的的总总数数之之比比，用用以以说说明明某某现现象象发发生生的的频频率率或或强强度度，又又称称频频率率指指标标，具具有有概概率率意意义义。常常以以百百分分率率、千分率、万分率或十万分率表示。计算公式为：千分率、万分率或十万分率表示。计算公式为：率率= K (3-1)式中分子是实际发生某种事件的例数，分母是发生与未发生某事件的总例数，式中分子是实际发生某种事件的例数，分母是发生与未发生某事件的总例数，K为比例基数，如为比例基数，如100%，1000,万万/万，十万万，十万/十万，等。十万，等。一、率一、率 某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比，某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比，
4、用以说明某现象发生的频率或强度，又称用以说明某现象发生的频率或强度，又称频率指标频率指标，具有概率意义。常以百分率、千分率、万分率或十具有概率意义。常以百分率、千分率、万分率或十万分率表示。计算公式为：万分率表示。计算公式为：K K为比例基数，如为比例基数，如100%100%，1000,1000,万万/ /万，等。万，等。2024/7/258药物流行病学研究方法 发病率指一定时期内，特定人群中发生某病新发病率指一定时期内，特定人群中发生某病新病例的频率（速率指标）。病例的频率（速率指标）。 某病发病率 K K100%，1,000，或10,000/万 一定期间内指观察的时间长度，一般以年为单位一
5、定期间内某人群中某病新病例一定期间内某人群中某病新病例数 同年同年( (期期) )暴露人暴露人口口数2024/7/259药物流行病学研究方法患病率是指某特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例（频率指标）。患病率K某时点一定人群中现患某病病例总数某时点一定人群中现患某病病例总数该时点人口数该时点人口数(被观察人数被观察人数)2024/7/2510药物流行病学研究方法图图1 1发病率和患病率的关系发病率和患病率的关系(Baker1998)(Baker1998)药物流行病学研究方法二、比：二、比： 1.1.构成比构成比(constituentratio):(constituentratio):事物
6、内部某一部分占事物内部某一部分占事物总体中的比重事物总体中的比重特点：特点：(1)(1)各部分构成比的合计数等于或各部分构成比的合计数等于或100%100%(2)(2)事物内部某一部分的构成比发生变化时，其他部事物内部某一部分的构成比发生变化时，其他部分的构成比也受到影响而发生变化分的构成比也受到影响而发生变化2024/7/2512药物流行病学研究方法2024/7/2513药物流行病学研究方法表表2 吸毒者的职业构成比（）吸毒者的职业构成比（）吸毒组（）吸毒组（）吸毒组（）吸毒组（）职业职业人数人数构成比构成比职业职业人数人数构成比构成比学生学生 41.29学生学生 4 1.18无业无业183
7、59.03无业无业183 53.82个体个体5417.42个体个体 54 15.88工人工人5317.10工人工人 53 15.59司机司机 30.97司机司机 33 9.70其他其他134.19其他其他 13 3.82合计合计310100.00合计合计340100.00 在构成比中，在构成比中， 事物内部某一部分的构成比发生变事物内部某一部分的构成比发生变化时，其他部分的构成比也受到影响而发生变化化时，其他部分的构成比也受到影响而发生变化例：例：药物流行病学研究方法 . 相对比相对比(relative ratio, ratio ): 两个有关指标之两个有关指标之比，说明一个指标是另一个指标的
8、几倍或百分之几比，说明一个指标是另一个指标的几倍或百分之几吸毒者的职业构成比（）吸毒者的职业构成比（）职业职业人数人数构成比构成比学生学生 41.29无业无业18359.03个体个体5417.42工人工人5317.10司机司机 30.97其他其他134.19合计合计310100.00在吸毒人员中，无业者在吸毒人员中，无业者者是工人的者是工人的3.45(倍倍)：药物流行病学研究方法无联系人为联系：机会与偏倚混杂的联系因果联系2024/7/2516药物流行病学研究方法由于生物现象的复杂性，在确认因果关联时必须用流行病学判断因果关联的标准加以评判下面是较受公认的六条标准：2024/7/2517药物流
9、行病学研究方法关联的时间顺序（Temporalrelationship）含义为：如果怀疑病因X引起疾病Y，则X必须发生于Y之前。未证明某因素出现在某疾病之前，就不能承认该因素是该疾病的原因。从暴露到发病之间时间间隔不足某病潜伏期或潜隐期者也不能视为因果关联。 2024/7/2518药物流行病学研究方法关联强度（Strength）即暴露与结果的关联程度反映关联强度的指标：如比值比、相对危险度、相关系数等只能说强关联比弱关联更可能是因果只能说强关联比弱关联更可能是因果关联，而无法确定关联达到哪个程度关联，而无法确定关联达到哪个程度便可认为是因果关联或不是因果关联便可认为是因果关联或不是因果关联20
10、24/7/2519药物流行病学研究方法暴露于低剂量时，少数高敏感者或免疫力低下者发病，随着暴露剂量的加大，发病者越来越多，直至低敏感者或免疫力较强者也发生疾病，最后进入平台期，此关系就是病因和疾病之间的剂量反应关系（Dose-responserelationship）。暴露和效应之间的剂量暴露和效应之间的剂量- -反应关系越明显反应关系越明显两者之间存在因果关联的可能性越大两者之间存在因果关联的可能性越大2024/7/2520药物流行病学研究方法一致性（Consistency）也称可重复性或恒定性，是指在不同的人群和时间，以不同的方法进行的某因素与某疾病间关联的研究均能观察到相同的联系。因素与
11、疾病之间关联的一致性越好因素与疾病之间关联的一致性越好此关联成为因果关联的可能性越大此关联成为因果关联的可能性越大2024/7/2521药物流行病学研究方法合理性（Plausibility）包括两方面的含义：客观评价：若将发现的关联视为因果关联，在科学上应言之成理。即，与现有理论知识不相矛盾，符合疾病的自然史和生物学原理。主观评价：研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度。科学上不具备合理性科学上不具备合理性不能认可为是因果关联不能认可为是因果关联2024/7/2522药物流行病学研究方法 特异性的也称唯一性，含义为：某疾病（结果）只与某因素（原因）的暴露有关或某因素（原因）只
12、引起某种疾病（结果） 因素与疾病之间关联的特异性越好因素与疾病之间关联的特异性越好成为因果关联的可能性越大成为因果关联的可能性越大2024/7/2523药物流行病学研究方法流行病学研究方法二次研究META分析2024/7/2524药物流行病学研究方法研研究究方方法法观观察察法法实实验验法法数理法数理法描述流行病学描述流行病学 分析流行病学分析流行病学 病例报告病例报告生态学研究生态学研究纵向研究纵向研究横断面研究横断面研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验流行病学实验流行病学 临床试验临床试验现场试验现场试验社区干预项目社区干预项目理论流行病学理论流行病学 产生假设产生假设 检验假设
13、检验假设 验证假设验证假设 2024/7/2525药物流行病学研究方法分类病例报告生态学研究纵向研究（ADRADR监测）横断面研究2024/7/2526药物流行病学研究方法 药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告。 特点v病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定v一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论v对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测病例报告的作用较小2024/7/2527药物流行病学研究方法生态学研究生态学研究描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据
14、分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。 2024/7/2528药物流行病学研究方法2024/7/2529药物流行病学研究方法常用方法v自愿报告制度（spontaneous reporting system;SRS）v义 务 性 监 测 （ mandatoryorcompulsorymonitoring）v重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）v重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）v速报制度（expeditedreporting）v药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiolog
15、y）2024/7/2530药物流行病学研究方法国家药品监督管理局国家药品不良反应监测中心 各省市药品监督管理局、 各报告单位 药品 药品 医疗预防 生产企业 经营部门 保健机构各地区各地区ADR监测中心监测中心(专家咨询委员会)ADRADR监测机构及监测网示意图监测机构及监测网示意图2024/7/2531药物流行病学研究方法2024/7/2532药物流行病学研究方法2024/7/2533药物流行病学研究方法分类分类病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究2024/7/2534药物流行病学研究方法以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例；以不患有该病但具有可比性的个体作为对照；搜集既往各种可能的
16、危险因素的暴露史；测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例；统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。2024/7/2535药物流行病学研究方法v病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定v病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现v病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得2024/7/2536药物流行病学研究方法v对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群v对照选择是研究
17、成败的关键vADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病2024/7/2537药物流行病学研究方法时间时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象 病例对照研究示意图（病例对照研究示意图（Greenberg 2002Greenberg 2002）研究示意图研究示意图2024/7/2538药物流行病学研究方法（1）描述性统计1）描述研究对象的一般特征：人数及各种特征的构成，如性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型的分布等。2）均衡性检验：比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同
18、，目的是检验病例组与对照组的可比性。2024/7/2539药物流行病学研究方法（2）统计性推断：比值（odds）：某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。比值比（oddsratio,OR）：表示疾病与暴露之间联系强度的指标。OR1，疾病的危险度因暴露而增加，暴露于疾病之间为“正”关联；OR0.05）两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P0.05）2024/7/2554药物流行病学研究方法影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有：2024/7/2555药物流行病学研究方法2024/7/2556药物流
19、行病学研究方法处理处理ADRADR的直接成本测算的直接成本测算合理用药和不合理用药所致的合理用药和不合理用药所致的ADRADR处理成本比较处理成本比较两药合理用药与两药合理用药与ADRADR降低后的净成本比较降低后的净成本比较ADR的经济学评价2024/7/2557药物流行病学研究方法 从药物经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用药，从药物经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用药，致使致使左氧氟沙星左氧氟沙星组抗菌药物成本组抗菌药物成本高于高于氧氟沙星组。氧氟沙星组。减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担 实行药品统一招标可以在一定
20、程度上降低药品价格，从而实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而 减轻患者和社会的经济负担减轻患者和社会的经济负担2024/7/2558药物流行病学研究方法概念概念2024/7/2559药物流行病学研究方法将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。2024/7/2560药物流行病学研究方法用途 (1)新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)预防措施效果的评价 (3)验证各类病因假说，进行因果探讨 (4)医疗保健措施的评价主要类型 临床试验 现场试验 社区干预试验2024/7/2561药物流行病学研究方法临床试验的特点临
21、床试验的特点v以病人作为研究对象v研究多在医院进行v多称为治疗性试验v应尽可能用盲法随机分配治疗措施v分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因v如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较2024/7/2562药物流行病学研究方法20世纪70年代开始，提出混合型研究设计巢式病例对照研究（nested case-control study）病例-队列研究（case-cohort study）病例-病例研究（case-only study）随访患病率研究（follow-up prevalence study）两阶段病例对照研究（two-phase case-control study）病例交
22、叉设计（case-crossover study）等设计效率高、花费少、适用范围广，便于计算机处理和分析数据设计效率高、花费少、适用范围广，便于计算机处理和分析数据2024/7/2563药物流行病学研究方法药物流行病学可以根据研究目的使用以上各种方法，尤其在重大药害事件的调查中可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良反应的关系。2024/7/2564药物流行病学研究方法明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；根据研究目的选择正确的研究方法；在研究设计过程中要始终坚持四项原则代表性可靠性可比性显著性2024/7/2565药物流行病学研究方法明确定义药物暴露对所研究的药物必须按服用时间、剂量
23、和疗程给予明确的规定;应当尽量使用客观和定量的指标加以描述;出示药品包装，查阅病历及原始处方;必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。2024/7/2566药物流行病学研究方法明确定义异常结局疾病发生的时间要明确定义研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；还要考虑疾病的严重程度。2024/7/2567药物流行病学研究方法注意控制混杂因素药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。2024/7/2568药物流行病学研究方法正确使用统计分析方法各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。2024/7/2569药物流行病学研究方法谨慎地解说研究结果药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。2024/7/2570药物流行病学研究方法不稳定性危害滞后事件多重用药罕有事件2024/7/2571药物流行病学研究方法药物流行病学研究方法
