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1、外周外周T细胞淋巴瘤治疗进展细胞淋巴瘤治疗进展前体前体T细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前体前体T淋巴母细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤/白血病白血病成熟（外周）成熟（外周）T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤u白血病白血病/播散型（播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated）u结内型（结内型（ Predominantly Nodal）u结外型（结外型（Predominantly Extranodal）T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤WHO 分类分类Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149.T细
2、胞前淋巴细胞白血病细胞前淋巴细胞白血病T-cell prolymphocytic leukemiaT细胞粒淋巴细胞白血病细胞粒淋巴细胞白血病T-cell granular lymphocytic leukemiaNK细胞白血病细胞白血病NK-cell leukemia成人成人T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病(HTLV1+)Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL)白血病白血病/ /播散型播散型T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤血管免疫母血管免疫母T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Angioimmunoblastic T-cell lymphoma （AITL）外周外周T细胞淋巴瘤
3、细胞淋巴瘤,非特异性非特异性Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u）间变大细胞淋巴瘤，间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型裸细胞，原发全身型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL） T/null cell, primary systemic type结内型结内型T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤蕈样霉菌病蕈样霉菌病/ / Szary综合症综合症 Mycosis fungoides/Szary syndrome(MF/SS)间变大细胞淋巴瘤，间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型裸细胞，原发皮肤型Anapla
4、stic large-cell lymphoma（ALCL），）， T/null cell, primary cutaneous type结外结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型细胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type肠病型肠病型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL)肝脾肝脾T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL)皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 Subcutaneous pannic
5、ulitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL) 结外型结外型T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤外周外周T T细胞淋巴瘤概述细胞淋巴瘤概述起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT)流行病学u发病率低：约占所有淋巴瘤12%u 明显地域特征：亚洲高发，欧美低病因： 不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见临床分期：多为/期病变，侵袭性临床过程病理类型：一组异质性疾病临床预后：不良，5y-OS约30%概概 述述年龄：好发于老年人（50岁），ALCL除外性别比例：男女临床表现： u淋巴结肿大和B症状多见u结外病变常见：皮肤、软组织
6、、胃肠道、肝、脾、鼻咽部、骨和神经系统临床特点临床特点亚型亚型ORR（CR）%5y-OS %原发皮肤型原发皮肤型 间变大细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤100（89）78原原发全身型全身型间变大细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤血管免疫母血管免疫母T细胞淋巴瘤胞淋巴瘤76（55）90（70）4336非特异性外周非特异性外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤84（64）35鼻型鼻型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤肠病型肠肠病型肠T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤80（73）78（33）2522生存情况生存情况Savage KJ, et al.Ann Oncol. 2004 Oct;15(10):1467-75 成人成人T细胞白血病细胞白血病/
7、淋巴瘤淋巴瘤 (ATL) 病因：HTLV-1感染患病年龄：中位55岁临床表现：淋巴结肿大（72%） 皮肤病变（53%） 肝肿大（47%） 脾肿大（25%） 高钙血症（28%）ATL 亚亚 型型急性型 ：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大 预后最差，MST 6 月淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变， 循环中异常的淋巴细胞少 ( 5%，MST 24月冒烟型：MST 尚未取得ATL 分子遗传学改变分子遗传学改变表达抗原：CD3、 CD4、 CD25和CD52多染色体断裂（6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型染色体异常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 14q32
8、异常，总生存较差侵袭性病变：1q 和4q 更常见， 7q预后好TCR基因重排和HLTV-1整合的证据ATL治疗治疗联合化疗：MST 8月CHOP减瘤后使用抗核苷、 IFN-和口服VP16IFN- 联合As2O3治疗 全反式维甲酸ATRA IFN-叠氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月新药治疗：denileukin diftitox 和阿仑单抗ATL治疗治疗血管免疫母血管免疫母T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (AITL)流行病学：占所有NHL的4%-6%患病年龄：中位64岁临床表现u结内表现：广泛淋巴结肿大u全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿高球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增
9、多症临床分期：多为III/IV期病变AITL 分子遗传学改变分子遗传学改变表达抗原：CD10、广泛滤泡树突细胞表达CD21CD3+,CD4+,CD5+,CD45+染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见与预后关系：uTCR 链基因和Ig基因重排预后较差u复杂的染色体组型与生存降低有关u受累的淋巴结均可检测到EBV基因组AITL 治疗治疗治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案疗效和预后：CR 50-70%，5年OS 10-30%，MST 3年复发患者对免疫抑制剂有效：低剂量MTX/强的松、环胞霉素、 嘌呤类似物、denileukin diftitox治疗方法治疗方法CR率率稳定型稳定型危
10、及生命型危及生命型复发复发/难治型难治型强的松29%-联合化疗-56%64%AITL前瞻性非随机的多中心研究前瞻性非随机的多中心研究中位随访OSDFS中位OS28月40.5%32.3%15月非特异性外周非特异性外周T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (PTCL-u)流行病学；占所有NHL的5%-7%患病年龄：中位61岁临床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61%不良预后特征： B症状、LDH、巨块（10cm)、PS1和结外病变最近研究表明：IPI也是确定PTCL-u预后的较好指标PTCL-u 分子遗传学改变分子遗传学改变表达抗原：CD3、 CD4、 CD5、CD7、CD8TCR基因重排(位
11、点的重排最常见）基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-cateninP53基因突变： 与治疗失败、OS和DFS降低有关PTCL-u 治疗治疗标准方案化疗，5年总生存30%-35%核苷类似物：Pentostatin（RR 15%-100%） 氟达拉滨和克拉屈滨 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)吉西他滨：单药对于复发/难治的T细胞淋巴瘤 RR 60%PTCL-u 治疗治疗Denileukin diftitox (Ontak)： u白喉毒素/ IL-2基因重组融合蛋白u复发/难治PTCL-u，单药RR 40%Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦
12、单抗：w针对CD52人源化单克隆抗体w复治PTCL-u， RR 36%间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3%临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type原发全身型中，ALK阳性占50%-60%原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差
13、变量变量ALK+ALK-中位年龄3561男女比例3:10.9:1全身症状常见-结外病变常见较少见晚期病变常见-5年总生存79%46%根据根据ALK的原发全身型的原发全身型ALCL临床特征临床特征Survival of T-cell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expressionGascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921.特点特点原发全身型原发全身型原发皮肤型原发皮肤型ALCLALK+
14、ALCLALK-ALCLT细胞表型CD4+CD4+CD4+ALK蛋白+CD30ClusterinEMA/细胞毒素蛋白+(80%)+(50%)+(70%)中位年龄5050性别男女男女男女5年生存率65%-90%30%-40%90%原发全身型和原发皮肤型原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征临床病理特征细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T细胞胞浆内抗原）ALCL 分子遗传学改变分子遗传学改变表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原TCR 基因重排,染色体易位，产生融合蛋白其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达基因异常基因异常频率频率融合蛋白融合蛋白分子量分子量染
15、色部位染色部位t(2;5)(p23;q35)73%NPM-ALK80KD细胞浆、胞核t(1;2)(q21;p23) 18%TPM3-ALK104KD细胞浆、胞核t(2;3)(p23;q21) 3%TFG-ALK97KD细胞浆t(2;22)(p23;q11) 3%CLTCL-ALK250KD粒细胞浆inv(2)(p23;q35) 3%ATIC-ALK96KD细胞浆NPM:核磷蛋白基因ALK阳性的阳性的ALCL的的融合蛋白特征融合蛋白特征NPM-ALK 融合基因的作用机制融合基因的作用机制NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生恶
16、性转化ALCL 治疗治疗儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞 淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT)Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC).Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1
17、449.蕈样霉菌病蕈样霉菌病/ /Szary综合症( MF/SS )( MF/SS )流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80%病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关患病年龄：中位55-60岁病变部位：表皮真皮皮下组织MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期Szary综合症：MF的白血病改变 Szary综合症典型特征：u弥漫性红皮病u广泛性淋巴结肿大u皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD7-) MF/SS 临 床 表 现分子遗传学改变分子遗传学改变表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CD45RO+CD2、CD3和CD5 TCR基因重排MF/SS
18、治疗及预后局部化疗：激素，HN2，BCNU早期病变或缓解症状，CR 50%-60%光化学治疗：PUVA 长期治愈率15%-20%皮肤全层电子束治疗（TSEBT ）u早期病变IA期 10y-RFS 33-52; IB期以上10y-RFS 16%u晚期病变T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32%MF/SS 治疗及预后体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性u红皮病（T4）：ORR 83%, CR 20%u难治MF/SS：ORR 73%全身治疗：难治性MF细胞毒药物、INF-、维甲酸类、融合毒素、单抗MF/SS 治疗及预后细胞毒药物u单
19、药治疗：CR30%，ORR 60%-70% 激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨Pentostatin(脱氧助间霉素) u联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥 平均缓解期 16.5月EPOCH方案 ORR 80%, CR 27%MF/SS 治疗及预后INF-： 晚期难治ORR 45% , CR15% 早期初治ORR 80% 与化疗联合 ORR 40%-50%维甲酸类: ORR 44%-68%u Bexarotene早期病变vs.晚期病变中位缓解期 15月 vs.5月Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 中位缓解期 7月Campath-1H结外结外NK/T细胞淋巴
20、瘤细胞淋巴瘤, 鼻型鼻型流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死病因：与EBV感染有关患病年龄：中位43岁临床表现：通常结外病变和局限性I/II期u好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼u结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道、病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程预后较差：5y-OS20%-35%结外结外NK/T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤, 鼻型鼻型分子遗传学改变分子遗传学改变表达抗原：NK细胞来源（ CD2+, CD56+, 胞浆CD3,EBV+)细胞毒颗粒（粒酶B和TIA-1)TCR 基因重排：-基因重排最常见分子遗传学改变分子遗传学改变染色
21、体异常: del 6（q16-27)、del 13(q14-34)最常见基因改变：P53过表达K-ras突变P14、P15、P16纯合性缺失EBV（EBER-1RNA、LMP-1) 的证据综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗局限期的患者：放疗，放疗化疗的疗效还未确证放疗后疗效uRR85%、CR66%；u复发率：局部50%、全身25%结外结外 NK/T细胞细胞淋巴瘤治疗淋巴瘤治疗结外结外 NK/T细胞细胞淋巴瘤治疗淋巴瘤治疗各种治疗手段的长期疗效治疗手段5y-OS化/放疗59%单放疗50%化疗15%P值0.015y-OS：I/II期40%,全组 36%肠病型肠病型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 （ETCL
22、）流行病学：肠上皮内的T细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤1%既往史：有麸质过敏史，也可表现为无腹腔疾病史临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血肠病型肠病型T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (ETCL)高危因素：腹腔病变血清学标志阳性抗麸朊抗体阳性HLA表型：DQA1*0501DQB1*0201DRB1*0304预后不良：5y-OS20%； 5年DFS3%部分原因是由于患者一般状况差ETCL分子遗传学改变分子遗传学改变表达抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+, CD4，CD8TCR 基因重排：基因重排常见染色体异常： 9p21杂合性缺失基因改变：P53过
23、表达、EBV阳性的证据ETCL治疗治疗积极营养治疗：胃肠外或肠道营养含阿霉素方案联合化疗明确有腹腔疾病的患者，坚持无麸质饮食肝脾肝脾 T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (HSTCL)患病：年轻男性，中位年龄35岁临床表现：B症状、肝脾肿大、骨髓受累外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大预后：侵袭性的临床病程，MST 16月分子遗传学改变分子遗传学改变表达抗原：CD3、CD7、CD56，CD4、CD5、CD8TCR 基因重排:-基因或-基因染色体异常: 7qHSTCL治疗治疗初治患者：多药联合化疗复发患者：核苷类似物（Pentostatin）、嘌呤类似物临床研究：单克隆抗体（阿仑单抗）治疗后干细胞移植皮下脂膜炎样
24、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (SCPTCL)流行病学：最少见亚型发病部位：皮下脂肪，未累及真皮和表皮临床表现：皮下紫红色结节和/或斑块SCPTCL（型）：惰性的临床过程，较少并发全身性 血液吞噬细胞综合症分子遗传学改变：CD8，TIA（T细胞内抗原） 单克隆TCR基因重排和EBV阳性治疗：联合化疗或局部放疗有效预后：MST 2年（型5y-OS 80%） 原发皮肤T细胞淋巴瘤 型 vs. 型 MST 166月 vs. 15月皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (SCPTCL)皮肤皮肤 T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 (CGD-TCL)更具侵袭性，先前曾作为SCPTCL的的表型临床表现
25、：皮下病变，表皮、真皮、肌肉也可出现病变， 可并发血液吞噬细胞综合征分子遗传学改变：TCR基因重排CGD-TCL治疗及预后治疗及预后积极治疗：采用局部治疗加全身治疗u 局部治疗 类固醇、补骨脂素、放疗u 全身治疗 INF-、INF- 、CHOP、放疗、HSCT 预后：皮下病变 MST 13月表皮和真皮病变MST 29月外周外周T细胞淋巴瘤临床预后因素细胞淋巴瘤临床预后因素Overall survival of peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL-u) according to the International Prognostic In
26、dexLow risk: 0, 1 ; 5 y OS 59%;low-intermediate risk: 2 ; 5 y OS 46%; high-intermediate risk: 3 ; 5 y OS 40%; high-risk: 4,5 ; 5 y OS 18%; P 60, performance status 2, elevated LDH, bone marrow involvement)Group 1: 0 factors, 5 y OS 62%; Group 2: 1 factor, 5 y OS 53%; Group 3: 2 factors, 5 y OS 33%;G
27、roup 4: 3 or 4 factors, 5 y OS 18%;P .0001.Gallamini A, et al. Blood.2004;103(7):2474-2479.外周外周T细胞淋巴瘤生物学预后因素细胞淋巴瘤生物学预后因素细胞因子受体细胞因子受体CXCR3（Th1) 和和CCR4(Th2)与与T T细胞淋巴瘤的预后相关细胞淋巴瘤的预后相关Clin Cancer Research. 2004;10:5494-5500CXCR3+superior to CXCR3-CCR4-superior to CCR4+CCR4-superior to CCR4+ in the IPI 3-
28、5外周外周T T细胞淋巴瘤的治疗细胞淋巴瘤的治疗CHOP类方案是外周T细胞淋巴瘤的一线化疗方案含蒽环类药物治疗，5年OS 5年EFS41% 33%放疗作为局限期NK/T的一线治疗外周外周T T细胞淋巴瘤的治疗细胞淋巴瘤的治疗单药吉西他滨在皮肤T细胞淋巴瘤中的治疗价值病例数 治疗情况剂量周期数 CRPR30复发/难治1200mg/m2312% 59%32一线治疗1200mg/m2622% 53%造血干细胞移植造血干细胞移植 (HSCT)的价值的价值确切的作用尚未确定初始化疗未达CR，自体HSCT解救治疗可长期生存首次CR后的ALCL，接受PBSCT长期生存率约90%HSCT 在复发性外周在复发性
29、外周T细细胞淋巴瘤中的价值胞淋巴瘤中的价值变量变量中位随访中位随访3年年OSPT细胞淋巴瘤（主要是PTCL-u和ALCL亚型）36-43月36%-58%-ALCL vs non-ALCL-79%vs44%0.08复发/难治T细胞淋巴瘤vs DLBCL47月48%vs53%-病例数病例数肿瘤状况肿瘤状况HSCT3年年OS3年年DFS5年年OS5年年DFS37CR1自体-80%79%78复发/耐药自体-45%39%28复发/耐药自体/异基因50%-43%*-17CR1自体58%48%-36复发自体48%37%-17复发/耐药异基因81%64%-HSCT 在外周在外周T细细胞淋巴瘤中的价值胞淋巴瘤中
30、的价值*:6年的总生存治疗外周治疗外周T细胞淋巴瘤的新药细胞淋巴瘤的新药基因治疗：腺病毒载体介导的野生型P53核苷类似物；吉西他滨、AraG蛋白激酶C调节药；UCN-01 和Bryostatin组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：Depsipeptide和 SAHA治疗外周治疗外周T细胞淋巴瘤的新药细胞淋巴瘤的新药重组嵌合性免疫毒素：wDenileukin diftitox(ONTAK)w抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素单克隆抗体：w mAb A24针对HTLV-1感染的细胞的转铁蛋白受体w 阿仑单抗（Alemtuzumab） 针对CD52的人源化单克隆抗体药物靶点病例数临床研究核苷类似物核苷类似物吉西
31、他滨非特异性DNA合成抑制10ORR 60%AraG506U78(Nelarabine)前药对T细胞选择性的毒性8期ORR 14%免疫毒素免疫毒素Denilenukin difitoxIL-2 受体14期ORR 50%组蛋白乙酰基转移酶抑制剂组蛋白乙酰基转移酶抑制剂Depsipeptide组蛋白去乙酰基19期ORR 26%单克隆抗体单克隆抗体抗CD25抗体，钇-90标记CD2518/期 ORR 56%阿仑单抗（Alemtuzumab)CD5214Pilot ORR 36%阿仑单抗氟达拉滨CTX+ADMCD5223Pilot ORR 61%SGN30(嵌合性单抗）CD305期 ORR 33%MDX-060 (完全人源化的抗CD30)CD306期 ORR33%5F11 (完全人源化的抗CD30)CD30-正在进行期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性单抗）CCR4-正在进行临床前研究Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-77谢谢！谢谢！
