工艺验证及无菌转移

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1、2024/7/252024/7/251 1工艺验证及无菌转移工艺验证及无菌转移1 1重点议题法规要求法规要求验证定义验证定义验证目的验证目的工艺验证的原则工艺验证的原则工艺验证与风险管理工艺验证与风险管理工艺验证的分类工艺验证的分类工艺验证过程工艺验证过程无菌转运及产品转运无菌转运及产品转运2024/7/252024/7/252 2 2 2一、法规要求一、法规要求n n第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。2024/7/252024/7/253 3 3 3一、法规要求一、法规要求n

2、 n第一百四十条第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：以文件和记录证明达到以下预定的目标： n n（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；定用途和本规范要求； n n（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；符合设计标准； n n（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；计标准； n n（四）性能

3、确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；法和工艺条件下能够持续符合标准； n n（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2024/7/252024/7/254 4 4 4二、验证定义n n证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（新版GMP）n n“指有文件证明的，按照生产工艺并在规定的参数进行操作能够有效的始终如一的生产出符合质量

4、标准和质量特性的中间体和原料药 ”（ICH Q7）2024/7/252024/7/255 5 5 5二、工艺验证定义n n建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品一地生产出符合预期标准和质量属性的产品(FDA1987(FDA1987）n n书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。医药产品。( (EU 2001)EU 2001)n n规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和规定

5、的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（质量属性的产品。（PIC/S 2001PIC/S 2001）2024/7/252024/7/256 6 6 6n n建立建立文件证明文件证明n n提供提供高度的保证高度的保证n n一个特定的工艺过程会一个特定的工艺过程会 始终如一地生产出始终如一地生产出n n一种符合一种符合预定规格及质量的产品预定规格及质量的产品二、工艺验证定义通过总体规划和实施方案在生产工艺允许的范围内多次取样并检验用文件形式批准的产品工艺及产品质量标准2024/7/257 72024/7/252024/7/257 7三、工艺验证的目的n n保证产品安全有效，保护病人

6、生命及健康n n符合法律法规的要求n n降低质量成本2024/7/252024/7/258 8 8 8工艺验证的成本与收益 高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益 员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率 减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回 更高的一次性正确率2024/7/252024/7/259 9 9 92024/7/252024/7/251010工艺验证n n文件 = 方案和记录n n证据 = 良好的科学性和扩大抽样n n一致性 = 由相同的工艺多次批的生产n n预先制定的 = 产品的生产的了解10102024/7/252024/7/251111工艺验证不是!n n一个实验一个实

7、验n n优化研究优化研究n n工艺改进方案工艺改进方案n n生产能力研究生产能力研究n n“ “最坏状况最坏状况” ”测试测试11112024/7/252024/7/251212Objective ofProcess Validation一致性的证据一致性的证据一个经证实的，不是探索的工艺一个经证实的，不是探索的工艺12122024/7/252024/7/251313工艺验证制剂 Vs. APIs验证所有的生产步骤，验证所有的生产步骤，包括清洗，称重，称包括清洗，称重，称量，混合，总混，填量，混合，总混，填充，包装和帖签充，包装和帖签验证对验证对APIAPI的质量和纯的质量和纯度有影响的关键工

8、艺步度有影响的关键工艺步骤骤制剂 APIs13132024/7/252024/7/251414关键的定义 “ “一个工艺步骤，工艺条件，检测要求，或任何其一个工艺步骤，工艺条件，检测要求，或任何其它相关的参数或项目，这些必须被控制在预先设它相关的参数或项目，这些必须被控制在预先设定的标准中以确保符合其质量标准。定的标准中以确保符合其质量标准。” ”1414四、工艺验证十大原则1)1)充分的验证准备工作2)2)工艺验证并非试验3)3)必须对验证工艺深刻理解4)4)确定验证对象和范围5)5)确定关键工艺参数2024/7/252024/7/2515151515工艺验证十大原则6)6)确定验证批次7)

9、7)确定取样计划8)8)确定测试项目9)9)明确责任10)10)讨论2024/7/252024/7/251616161617171）充分的准备工作n n有完善的操作标准；有完善的操作标准；n n分析方法经过验证；分析方法经过验证；n n关键检测仪器经过校验；关键检测仪器经过校验；n n生产设备设施生产设备设施/ /公共服务系统经过验证；公共服务系统经过验证；n n现场有批生产记录现场有批生产记录n n操作人员经过培训，并获得相应资质；操作人员经过培训，并获得相应资质；n n完成实验性工作完成实验性工作2024/7/252024/7/251717171718182）工艺验证并非实验n n验证的目

10、的在于建立工艺的一致性；验证的目的在于建立工艺的一致性；n n验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；n n验证发现参数偏差后的处理验证发现参数偏差后的处理2024/7/252024/7/251818181819193 3）必须对验证工艺深刻理解）必须对验证工艺深刻理解n n对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行n n下列内容非常重要下列内容非常重要整个工艺分为几个阶段；整个工艺分为几个阶段；每个阶段需要达成哪些目标；每个阶段需要达成哪些目标；如何对这些目标进行衡量；如何对这些目标进行衡量；有哪些因素会对过程的结果造成影

11、响。有哪些因素会对过程的结果造成影响。2024/7/252024/7/251919191920204）确定验证对象和范围n n确定验证范围确定验证范围列出所有的产品清单，包括不同的规格列出所有的产品清单，包括不同的规格列出所有的工艺流程列出所有的工艺流程列出所涉及的所有生产设备和介质列出所涉及的所有生产设备和介质n n明确验证的起点与终点明确验证的起点与终点2024/7/252024/7/252020202021214）确定验证对象和范围n n工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。证。 对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需对于同

12、一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。n n明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺 例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺2024/7/252024/7/252121212122225）确定关键工艺参数 关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数 关关键键工工艺艺指指标标：产产品品可可以以衡衡量量的的属属性性，这这个个属属性将影响产品的安全，有效性将影响产品的安全，有效。举举例例：以以一一个个特特定

13、定的的配配液液工工艺艺来来说说，溶溶液液温温度度必必须须严严格格进进行行控控制制；如如果果温温度度过过高高，将将可可能能导导致产品的变性降解致产品的变性降解关键工艺参数关键工艺参数 = = 温度温度关键工艺指标关键工艺指标 = = 降解产物限度降解产物限度2024/7/252024/7/252222222223235）确定关键工艺参数n n可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：进行新产品研发的相关部门；进行新产品研发的相关部门；以往的生产加工经验；以往的生产加工经验；厂房、设备设施的相关数据。厂房、设备设施的相关数据。2024/7/252024/7/2

14、52323232324245）确定关键工艺参数n n关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性工艺适用性n n用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战所有关键参数的极限战所有关键参数的极限n n恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一遇的情况遇的情况2024/7/252024/7/252424242425256）确定验证批次n n同一工艺所有品种及规格必须得到验证同一工艺所有品种及规格必须得到验证n n验证批量应与商业批相同或具有代表性验证批量应与商业批

15、相同或具有代表性n n通常对于一个工艺，至少通常对于一个工艺，至少3 3批验证批被认为是批验证批被认为是可接受的可接受的2024/7/252024/7/252525252526267 7）确定取样计划）确定取样计划n n取样地点取样地点n n取样方式取样方式n n取样工具取样工具n n样品数目样品数目n n样品规格样品规格n n样品标签样品标签n n样品储存样品储存2024/7/252024/7/252626262627278）确定测试计划n n一般是以加强的方式，测试更密集一般是以加强的方式，测试更密集n n应至少涵盖将来例行检测项目应至少涵盖将来例行检测项目n n可接受的标准必须是：可接受

16、的标准必须是：清晰明了清晰明了可操作性强可操作性强条理清楚条理清楚相关性强相关性强2024/7/252024/7/252727272728289）明确责任在验证开始时明确职责，并文件化在验证开始时明确职责，并文件化n n谁组织验证谁组织验证n n谁组织生产谁组织生产n n谁对样品进行检测谁对样品进行检测n n谁对结果进行汇报谁对结果进行汇报n n谁撰写相关报告谁撰写相关报告2024/7/252024/7/2528282828292910）讨论n n讨论对于工艺验证的成败有着直接影响讨论对于工艺验证的成败有着直接影响n n建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案Q

17、A: GMPQA: GMP与检测资源方面与检测资源方面稳定性稳定性: :可能需要制订额外的稳定性检测方案可能需要制订额外的稳定性检测方案生产生产: : 资源、时间表等资源、时间表等法规规范法规规范 : : 相关的法规规范相关的法规规范产品工艺产品工艺: : 在引进新产品新工艺时尤其重要在引进新产品新工艺时尤其重要n n确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论2024/7/252024/7/25292929293030五、工艺验证与风险管理n n利利用用风风险险识识别别，识识别别需需要要验验证证的的工工艺艺，工工艺艺的的范围，其他牵涉的工艺范围

18、，其他牵涉的工艺n n评估风险确定关键工艺参数和验证的项目评估风险确定关键工艺参数和验证的项目n n验验证证结结束束后后，评评估估风风险险确确定定后后续续行行动动方方案案，以以控制风险，减少风险控制风险，减少风险n n通过验证后的培训分享已知的风险通过验证后的培训分享已知的风险2024/7/252024/7/2530303030六、验证的分类n n前验证前验证前验证前验证 （预验证）（预验证） 概念概念 ：前验证是正式投放前的质量活动，系指在某工前验证是正式投放前的质量活动，系指在某工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产

19、品要求高，但没有历史资料或缺这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。性及产品质量的生产工艺或过程。 前验证的意义：前验证的成功是实现新工艺从开发部前验证的意义：前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件。它是一个新品种开发门向生产部门转移的必要条件。它是一个新品种开发计划的终点，也是常规生产的起点。计划的终点，也是常规生产的起点。 2024/7/252024/7/2531313131同步验证n n同步验证同步验证 概念：同步验证是生产中在某项工艺运行的

20、同概念：同步验证是生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到设计要求的活动到设计要求的活动 采用这种验证方式的先决条件采用这种验证方式的先决条件 n n有完善的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分有完善的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分 n n有经过验证的检验方法，灵敏度、选择性、准确性、有经过验证的检验方法，灵敏度、选择性、准确性、重现性和可靠性等比较好重现性和可靠性等比较好 n n对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握对所有验证的产品或工艺

21、已有相当的经验和把握 2024/7/252024/7/2532323232回顾性验证n n回顾性验证回顾性验证 概念：回顾性验证是指以历史数据的统计分析概念：回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控以积累了充分的历史数据，可采用回通过监控以积累了充分的历史数据，可采用回顾性验证的方式顾性验证的方式 2024/7/252024/7/2533333333回顾性验证回顾性验证应具备必要的条件回顾性验证应具备必要的条件 n n一般应有一般

22、应有10-3010-30批的数据，数据量越大，越有助于批的数据，数据量越大，越有助于验证结果的可靠性验证结果的可靠性 n n检验方法应可靠，检验结果应当定量化，以供统计检验方法应可靠，检验结果应当定量化，以供统计分析分析 n n生产记录符合生产记录符合GMPGMP的要求的要求 n n工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。如原料标准，洁净区的级别，分析方法，生物态。如原料标准，洁净区的级别，分析方法，生物控制等控制等 2024/7/252024/7/2534343434再验证n n再验证再验证 概念：再验证是指一项工艺、一个过程、一个概念：再

23、验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种物料已经经过验证并在系统、一台设备或一种物料已经经过验证并在使用一个阶段以后再进行验证，旨在证实已验使用一个阶段以后再进行验证，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的再次验证证状态没有发生漂移而进行的再次验证 再验证进行的情况再验证进行的情况 n n关键设备大修或更换关键设备大修或更换 n n批次数量级的变更批次数量级的变更 n n趋势分析中发现有系统性偏差趋势分析中发现有系统性偏差 n n生产作业有关的变更生产作业有关的变更 2024/7/252024/7/2535353535七、验证全过程七、验证全过程制定工艺过程公用设施/附属设备确认安

24、装确认/操作确认结果性能确认(工艺验证)结果已验证的工艺过程工艺过程制定或修改失败原因分析失败失败通过通过*但不是每次整个 过程需要进行重 复，应根据需要 判定。2024/7/252024/7/2536363636n n工艺过程的标准及相关培训记录工艺过程的标准及相关培训记录n n批生产记录批生产记录/ /设施历史记录设施历史记录n n原材料原材料/ /成品的质量标准成品的质量标准n n质量检验取样计划质量检验取样计划n n实验室测试方法，相关的方法验证及培实验室测试方法，相关的方法验证及培 训记录训记录工艺验证包含的基本文件工艺验证包含的基本文件2024/7/252024/7/2537373

25、737性能确认性能确认( (工艺验证工艺验证) )活动流程图活动流程图流程流程流程流程工艺流程评价工艺流程评价工艺参数评价工艺参数评价选择重要工艺参数选择重要工艺参数验证过程设计验证过程设计确定取样计划确定取样计划校准仪表及记录校准仪表及记录选择分析方法选择分析方法设备设备IQ/OQIQ/OQ确认确认批记录评价批记录评价取样方法取样方法/ /分析方法验证分析方法验证SOP/SOP/人员培训人员培训重要支持系统重要支持系统原材料原材料, ,包材确认包材确认要要素素2024/7/252024/7/2538383838性能确认活动流程图性能确认活动流程图初试的验证方案验证方案的确认确定的验证方案验证

26、实施及报告2024/7/252024/7/2539393939n n在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确在验证某一工艺过程和产品制造之前，必须确认所用的设备等都在所要求的工艺参数范围之认所用的设备等都在所要求的工艺参数范围之内内n n确认确认IQ/OQIQ/OQ已经完成，并符合必要的验证标准已经完成，并符合必要的验证标准n n确认运行范围最大与最小范围区间，能确保确认运行范围最大与最小范围区间，能确保进行始终如一地操作进行始终如一地操作n n设备设备SOPSOP及预防维修计划已完成及预防维修计划已完成IQ/OQIQ/OQ状态的确认状态的确认2024/7/252024/7/254040404

27、0n n检查工艺设备及生产过程所附的各种仪表，确保在校验的有效期内n n复核以前的校验记录， 确保校验正确计量器具的校验和记录计量器具的校验和记录2024/7/252024/7/2541414141n n工艺过程能够正常运行n n收集工艺过程相关的所有记录n n评审以下内容： 工艺过程与操作与要求是否一致工艺过程与操作与要求是否一致 所有关键过程的文件记录所有关键过程的文件记录 关键数据如数量的计算等关键数据如数量的计算等 对于关键的工序要有足够的详细说明以保证工艺过对于关键的工序要有足够的详细说明以保证工艺过程严格地重现程严格地重现批生产记录的评审批生产记录的评审2024/7/252024/

28、7/2542424242n n比较典型的批记录差错： 设定点的单一数据设定点的单一数据 原材料的供应商及改变未经过确认原材料的供应商及改变未经过确认n n正确的条件： 所有的设定包括一个范围或允许的公差所有的设定包括一个范围或允许的公差 对于供应商及原材料的质量标准必须经过验证确认对于供应商及原材料的质量标准必须经过验证确认批生产记录的评审批生产记录的评审2024/7/252024/7/2543434343n n编制工艺过程操作及设备标准操作程序编制工艺过程操作及设备标准操作程序n n确认与生产相关的人员均已得到培训确认与生产相关的人员均已得到培训n n如果操作设定包含在标准程序中，则必如果操

29、作设定包含在标准程序中，则必 须严格执行操作程序须严格执行操作程序n n如果可能，用批生产记录和标准操作程如果可能，用批生产记录和标准操作程 序共同来确认生产过程序共同来确认生产过程标准操作程序及培训记录的确认标准操作程序及培训记录的确认2024/7/252024/7/2544444444n n工艺流程复核与确认包括的内容:设备设备仪表和控制仪表和控制原材料原材料/ /中间产品中间产品批生产记录批生产记录/ /设备历史记录设备历史记录标准操作程序标准操作程序中间产品中间产品/ /成品的检验成品的检验工艺流程图的复核与确认工艺流程图的复核与确认2024/7/252024/7/2545454545

30、n n用标准操作程序和工艺规程用标准操作程序和工艺规程( (或批生产记录或批生产记录) )构构成工艺流程图成工艺流程图n n流程图从第一个工序开始流程图从第一个工序开始, ,包括以下内容包括以下内容: : 工艺过程中每一个工序所使用的主要设备工艺过程中每一个工序所使用的主要设备 关键工艺参数控制范围关键工艺参数控制范围 进入下一工序的条件进入下一工序的条件 工艺过程中每一步工序物料的投入与产出工艺过程中每一步工序物料的投入与产出 工艺过程中每一工序均进行质量控制工艺过程中每一工序均进行质量控制工艺流程图的复核与确认工艺流程图的复核与确认2024/7/252024/7/2546464646n n

31、确定所有关键中间产品和成品的质量标准确确定所有关键中间产品和成品的质量标准确定在整个过程过程及最终产品取样要求和检定在整个过程过程及最终产品取样要求和检验方法验方法n n采用此确认能够使得关键产品在工艺过程中采用此确认能够使得关键产品在工艺过程中的严格管理和放行的严格管理和放行n n重要的工艺过程质量标准可采用比对的方法重要的工艺过程质量标准可采用比对的方法工艺指标的的确认工艺指标的的确认2024/7/252024/7/2547474747n n使用已复核的工艺规程使用已复核的工艺规程( (或批生产记录或批生产记录),),保证保证所有的设定点与在流程内的各种工艺参数所有的设定点与在流程内的各种

32、工艺参数, ,确确定关键的定关键的工艺工艺参数参数n n在每一个数值后确定变量是否符合在每一个数值后确定变量是否符合: : 受控制的受控制的 可改变的可改变的 可观察的可观察的选择关键的工艺参数选择关键的工艺参数2024/7/252024/7/2548484848n n受控制的变量受控制的变量受控制的变量受控制的变量规定了工艺参数设定值及其范围规定了工艺参数设定值及其范围规定了工艺参数设定值及其范围规定了工艺参数设定值及其范围, ,在该范围内允许进行调整在该范围内允许进行调整在该范围内允许进行调整在该范围内允许进行调整, , 维持维持维持维持工艺运行工艺运行工艺运行工艺运行n n可变的工艺参数

33、可变的工艺参数可变的工艺参数可变的工艺参数对工艺过程有潜在影响对工艺过程有潜在影响对工艺过程有潜在影响对工艺过程有潜在影响, ,对成品特性有潜在影响的变量对成品特性有潜在影响的变量对成品特性有潜在影响的变量对成品特性有潜在影响的变量, , 在低值在低值在低值在低值, , 正正正正常值及高值处进行测试常值及高值处进行测试常值及高值处进行测试常值及高值处进行测试, ,以证明在各设定点都能成功地生产出符合以证明在各设定点都能成功地生产出符合以证明在各设定点都能成功地生产出符合以证明在各设定点都能成功地生产出符合要求的产品要求的产品要求的产品要求的产品n n可观察的可观察的可观察的可观察的 这类参数是

34、少数这类参数是少数这类参数是少数这类参数是少数, , , , 在生产过程中可观察到在生产过程中可观察到在生产过程中可观察到在生产过程中可观察到, , , ,可以记录可以记录可以记录可以记录, , , ,可以进行评价可以进行评价可以进行评价可以进行评价如如如如PH,PH,PH,PH,一般不因工艺参数的变化而变化一般不因工艺参数的变化而变化一般不因工艺参数的变化而变化一般不因工艺参数的变化而变化, , , ,而因物料的变化而改变而因物料的变化而改变而因物料的变化而改变而因物料的变化而改变. . . .在在在在最终产品形成之前最终产品形成之前最终产品形成之前最终产品形成之前, , , ,可以检查可以

35、检查可以检查可以检查PHPHPHPH值值值值, , , ,确认是否在正常范围确认是否在正常范围确认是否在正常范围确认是否在正常范围选择关键的工艺参数选择关键的工艺参数2024/7/252024/7/2549494949重要支持系统重要支持系统工厂每天运行的公用系统工厂每天运行的公用系统工厂每天运行的公用系统工厂每天运行的公用系统n nHVACHVACHVACHVACn n水系统水系统水系统水系统n n蒸汽蒸汽蒸汽蒸汽n n压缩空气压缩空气压缩空气压缩空气n n氮气氮气氮气氮气n n排水系统排水系统排水系统排水系统四个阶段四个阶段：用户需求用户需求设计设计DQDQIQ/OQIQ/OQ监测控制监测

36、控制2024/7/252024/7/2550505050原材料及包装材料原材料及包装材料n n所使用的原材料及包装材料必须符合其所使用的原材料及包装材料必须符合其质量标准质量标准n n原材料及包装材料改变供户原材料及包装材料改变供户, ,可能会影可能会影响验证结果响验证结果n n当同一供户的主要生产工艺、设备、条当同一供户的主要生产工艺、设备、条件等发生改变，也可能会影响件等发生改变，也可能会影响验证结果验证结果2024/7/252024/7/2551515151n n应在验证方案中说明在工艺过程中的取样及成应在验证方案中说明在工艺过程中的取样及成品取样数量和种类品取样数量和种类n n为了保证

37、每一个工艺过程参数均有对应的样品为了保证每一个工艺过程参数均有对应的样品来进行测试以确定适用性来进行测试以确定适用性, ,在验证方案中确定取在验证方案中确定取样计划是非常重要的样计划是非常重要的n n验证的取样往往超过常规取样计划验证的取样往往超过常规取样计划, ,如数量、频如数量、频次等次等确定取样计划确定取样计划2024/7/252024/7/2552525252n n对于每一个样品，要确保有测试该样品对于每一个样品，要确保有测试该样品 合适的分析方法合适的分析方法n n不仅限于成品的检验方法不仅限于成品的检验方法, ,还应包括中间体以还应包括中间体以及过程检验的方法及过程检验的方法n n

38、每种检验方法应在验证方案中进行明确规定每种检验方法应在验证方案中进行明确规定选择检验方法选择检验方法2024/7/252024/7/2553535353n n取样方法和检验方法的验证必须在工艺验证实施前执行n n确认分析方法验证文件，确保所选择的 分析方法均有文件化的验证报告n n要保证检验人员经过培训并通过资格确认取样方法和检验方法的验证取样方法和检验方法的验证2024/7/252024/7/2554545454n n在设计审定中注意以下几项潜在影响:多批生产的紧凑性多批生产的紧凑性班次改变班次改变/ /操作人员改变操作人员改变工具工具/ /设备的改变设备的改变原材料改变原材料改变工艺过程中

39、环境的改变工艺过程中环境的改变验证过程的设计验证过程的设计2024/7/252024/7/2555555555n n这些外部的影响对能否生产出始终如一的产品这些外部的影响对能否生产出始终如一的产品仍然是很重要的仍然是很重要的n n通过测试确认这些因素对工艺过程是合适的通过测试确认这些因素对工艺过程是合适的n n工艺参数极值与外部因素有不同的组合工艺参数极值与外部因素有不同的组合n n从组合中选择重要的对工艺过程有影响的因素从组合中选择重要的对工艺过程有影响的因素验证过程的设计验证过程的设计2024/7/252024/7/2556565656工艺验证批次要求工艺验证批次要求n n工艺验证应至少连

40、续进行三批，三批验证工艺验证应至少连续进行三批，三批验证的工艺流程及工艺参数应确保一致，以证的工艺流程及工艺参数应确保一致，以证明工艺验证过程的重现性。明工艺验证过程的重现性。n n如在验证过程中发现由于工艺过程的问题如在验证过程中发现由于工艺过程的问题而导致出现偏离可接受标准的现象时，应而导致出现偏离可接受标准的现象时，应及时修改工艺并重新实施三批验证。及时修改工艺并重新实施三批验证。2024/7/252024/7/2557575757n n工艺概述工艺流程图（包括主要工艺步骤）工艺流程图（包括主要工艺步骤）每步骤所使用的主要设备每步骤所使用的主要设备主要原辅料供户主要原辅料供户批量批量n

41、n验证目的工艺验证方案内容工艺验证方案内容2024/7/252024/7/2558585858工艺验证方案工艺验证方案n n验证内容（按关键工艺步骤）每一步骤的名称、关键参数及验证目的每一步骤的名称、关键参数及验证目的取样方案（取样点取样方案（取样点/ /取样量取样量/ /取样器）取样器）检验方法检验方法可接受标准可接受标准n n相关附件2024/7/252024/7/2559595959n n验证过程描述验证过程描述 验证时间、产品、批号等验证时间、产品、批号等 是否按验证草案执行，有无变更是否按验证草案执行，有无变更n n验证结果验证结果 每步骤的检验结果每步骤的检验结果 检验结果统计与分

42、析（与可接受标准比较）检验结果统计与分析（与可接受标准比较） 偏差分析与解决方法偏差分析与解决方法n n验证结论验证结论工艺验证报告工艺验证报告2024/7/252024/7/2560606060工艺变更控制与再验证工艺变更控制与再验证n n当出现以下变化时，应对变更进行评价，必要当出现以下变化时，应对变更进行评价，必要时实施再验证时实施再验证 工艺流程及参数改变工艺流程及参数改变 处方改变处方改变 设备改变设备改变 质量标准改变质量标准改变 原辅料改变或供户改变原辅料改变或供户改变 内包装材料改变内包装材料改变2024/7/252024/7/2561616161工艺变更控制与再验证工艺变更控

43、制与再验证n n当未出现以上变化时，应定期依据以下数据对当未出现以上变化时，应定期依据以下数据对现行的工艺进行评价以确认是否需要实施再验现行的工艺进行评价以确认是否需要实施再验证。证。 所有检验及过程控制数据（包括稳定性数据）所有检验及过程控制数据（包括稳定性数据） 所有工艺偏差汇总所有工艺偏差汇总 变更记录变更记录 客户投诉客户投诉/ /质量退货汇总质量退货汇总2024/7/252024/7/2562626262工艺验证中那些步骤需要工艺验证中那些步骤需要重点考察重点考察？2024/7/252024/7/2563636363重点考察步骤举例：重点考察步骤举例：固体制剂的重要步骤固体制剂的重要

44、步骤固体制剂的重要步骤固体制剂的重要步骤片剂片剂片剂片剂 胶囊剂胶囊剂胶囊剂胶囊剂粘合液制备粘合液制备 预混预混 制粒与干燥制粒与干燥 总总混混 整粒整粒 灌装灌装总总混混 包装包装压片压片包衣包衣包装包装2024/7/252024/7/2564646464重点考察步骤举例：重点考察步骤举例：非固体制剂非固体制剂分散过程分散过程分散过程分散过程: : : : 在液体在液体在液体在液体/ / / /半固体中半固体中半固体中半固体中 活性物料活性物料 关键辅料关键辅料溶解过程溶解过程溶解过程溶解过程: : : : 在液体在液体在液体在液体 活性物料活性物料 防腐剂防腐剂 抗氧剂抗氧剂 非活性成份非

45、活性成份2024/7/252024/7/2565656565重点考察步骤举例：重点考察步骤举例：非固体制剂非固体制剂转移与混合转移与混合转移与混合转移与混合: : : : 液体液体液体液体- - - -液体液体液体液体 过滤过滤 转移与混合转移与混合 沉淀沉淀: : 转移与混合最终导致沉淀转移与混合最终导致沉淀 疏水性药物转移疏水性药物转移 溶化与混合溶化与混合2024/7/252024/7/2566666666重点考察步骤举例：重点考察步骤举例：非固体制剂非固体制剂温度温度温度温度/PH/PH/PH/PH/粘度粘度粘度粘度/ / / /体积调整体积调整体积调整体积调整 粘度调节与混合粘度调节

46、与混合 PHPH调节与混合调节与混合 最终产量最终产量( (体积体积) )2024/7/252024/7/2567676767无菌转移n n无菌转移的原则要求n n无菌转移的方式n n无菌转移的验证2024/7/252024/7/2568686868无菌转移n无菌要求生产的原则：n无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。2024/7/25

47、2024/7/2569696969无菌生产的操作环境n n非最终灭菌产品的无菌生产操作示例非最终灭菌产品的无菌生产操作示例nB级背景下 的A级 -处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品 灌装（或灌封）、 分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法 除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料 、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状 态下的转 运和放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装nB级 -处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内 的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全 密封容器内的转运和存放2024/7/252024/7/2570707070无菌生产的操作环境nC

48、级 -灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制; -产品的过滤nD级 -直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌2024/7/252024/7/2571717171无菌生产的操作环境n n（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。n n（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。2024/7/252024/7/2572727272隔离操作技术n采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低 无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的 操作宜在隔离器中完成

49、。隔离操作器及其所处环境的设 计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装 置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。n隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。2024/7/252024/7/2573737373无菌转移n n无菌的层流小车：n n全自动的转运装置；n n人工转移的无菌小车；n n胶塞的无菌转移；n n铝盖的无菌转移；n n相应灭菌后的器具的无菌转移；2024/7/252024/7/2574747474无菌转移n n进行相应的验证确保无菌状态。n n培养基模拟灌装验证；n n器具保存方式及保存期验证；n n工作服保存方式及保存期验证；n n物料转移方式验证；2024/7/252024/7/2575757575参考资料n n2010版GMP法规；n n2010版GMP实施指南；vvICHQ系列指南系列指南n nFDA/cGMPFDA/cGMP2024/7/252024/7/2576767676