肿瘤转移的分子基础

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1、肿瘤转移的分子生物学基础肿瘤转移的分子生物学基础中山大学基础医学院生物化学教研室中山大学基础医学院生物化学教研室中山大学基础医学院生物化学教研室中山大学基础医学院生物化学教研室 前前 言言 肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。一、一、肿瘤转移的基本过程肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，是多阶梯瀑布过程。是多阶梯瀑布过程。 （一）原发瘤增殖和扩展（一）原发瘤增殖和扩展n 增殖导致肿瘤内部压力增加增殖导致肿瘤内部压力增加 n 增殖增殖只是只是肿瘤

2、细胞转移的基础肿瘤细胞转移的基础n 接触抑制丧失接触抑制丧失 （二）肿瘤血管的形成（二）肿瘤血管的形成n肿瘤超过肿瘤超过12mm3时，新生血管形成是维持其生长所时，新生血管形成是维持其生长所必需。必需。 n宿主毛细血管网进入肿瘤组织。宿主毛细血管网进入肿瘤组织。n是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。 （三）肿瘤细胞脱落并进入基质（三）肿瘤细胞脱落并进入基质n恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞E-钙粘连素钙粘连素(E-cadherin)表达降低。表达降低。n肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力的下降有密切关系

3、。力的下降有密切关系。n癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力减弱以及桥粒发育不全也与之有关。减弱以及桥粒发育不全也与之有关。 n癌细胞可以产生多种水解基质癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。的酶类。n定向移动（定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程）：在癌细胞侵袭过程中起重要作用。中起重要作用。 （四）进入脉管系统（四）进入脉管系统n肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。n肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供条件。入循环系统提供条件。 （五）癌栓形成（五）癌

4、栓形成n侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡脱巢凋亡)。n转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易损因素。的癌栓才能抵抗易损因素。 （六）肿瘤细胞锚定黏附（六）肿瘤细胞锚定黏附n肿瘤细胞肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附并锚定在内皮细胞表面。并锚定在内皮细胞表面。n微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。n影响粘附的因素：影响粘附的因素： 碳氢类配子与选择素碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素与整

5、合素 （七）逸出循环系统（七）逸出循环系统n肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。n肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。 （八）转移后结局（八）转移后结局侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性长大才真正完成了转移。长大才真正完成了转移。n 转移后生长转移后生长n 转移之转移转移之转移n 转移的休眠转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发） 处于处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡；期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡

6、；肿瘤血管形成缓慢；正常的机体免疫功能状态。肿瘤血管形成缓慢；正常的机体免疫功能状态。二、二、肿瘤转移的分子生物学基础肿瘤转移的分子生物学基础 （一）基因调控下的肿瘤转移（一）基因调控下的肿瘤转移 肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失衡相关。衡相关。 不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细胞不同个体转移能力也不一样。胞不同个体转移能力也不一样。n n促进肿瘤转移的基因促进肿瘤转移的基因促进肿瘤转移的基因促进肿瘤转移的基因 u与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没有严格意义上的转移基因

7、有严格意义上的转移基因u ras基因基因基本生物学特性基本生物学特性效应蛋白：效应蛋白：IVIV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞运动相关的细胞因子运动相关的细胞因子 uCD44v：肿瘤转移促进基因：肿瘤转移促进基因CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子是广泛分布跨膜糖蛋白分子 ，能与细胞外基质中透明，能与细胞外基质中透明质酸、血管内皮细胞的粘附。质酸、血管内皮细胞的粘附。 其正常功能是作为受体识别透明质酸（其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白）和胶原蛋白、等，主要参与细胞等，主要参与细胞-细胞，细胞细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过基质之间的特异性粘连过程。程。

8、 CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装伪装”，逃避，逃避人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。可促进可促进ras基因表达基因表达 n n抑制肿瘤转移基因抑制肿瘤转移基因抑制肿瘤转移基因抑制肿瘤转移基因 u抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领域。域。u nm23基因：基因：肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因产物为产物为NDPKNDPK（核苷酸二磷酸激酶），生成（核苷酸二磷酸激酶），生成ATPATP以外以外的三磷酸核苷。的三磷酸核苷。影响细胞内微管系

9、统的状态而抑制癌的转移：提供影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供GTPGTP而调节微管的聚合与解聚而调节微管的聚合与解聚 。能与能与GG蛋白结合，本身也具有蛋白结合，本身也具有GG蛋白的某些特性，可蛋白的某些特性，可能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。uTIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂参与基质胶原酶的代谢，使其失活。参与基质胶原酶的代谢，使其失活。对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。还具有抑制血管增生的作用。还具有抑制血管增生的作用。uKiss-1基因：基因：编码产物为编码产物为GG蛋白

10、偶联受体的内源蛋白偶联受体的内源性配体，能使胞内性配体，能使胞内CaCa2 2浓度增加，同时能明显抑浓度增加，同时能明显抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。制肿瘤细胞的迁移和侵袭。 （二）粘附分子与肿瘤转移（二）粘附分子与肿瘤转移 粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。 在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离（粘附解聚）两个方面。（粘附解聚）两个方面。 u 细胞与细胞间的粘附细胞与细胞间的粘附同源细胞间的粘附：同源细胞间的粘附：E-E-钙粘连素钙粘连素；在肿瘤；在肿

11、瘤转移的某些环节上发挥重要作用。转移的某些环节上发挥重要作用。异源细胞间的粘附：异源细胞间的粘附：选择素选择素；肿瘤细胞与血；肿瘤细胞与血小板、内皮细胞和基质细胞的结合。小板、内皮细胞和基质细胞的结合。u 细胞与细胞外基质的粘附细胞与细胞外基质的粘附肿瘤细胞主要通过肿瘤细胞主要通过整合素整合素（integrinintegrin）受体与）受体与细胞外基质结合细胞外基质结合u 钙连接素（钙连接素（cadherin）是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。E E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。 P P型：分布

12、于上皮组织和胎盘的基底层。型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。 N N型型: : 分布于神经组织和肌肉组织。分布于神经组织和肌肉组织。u 选择素（选择素（selectin）该类粘附分子主要通过碳氢键连接该类粘附分子主要通过碳氢键连接P P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合 E E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合 肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内

13、皮的粘附结合都有选择素的参与。及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。 u 整合素（整合素（integrin）一组细胞表面糖蛋白受体，配体为细胞外基质一组细胞表面糖蛋白受体，配体为细胞外基质（ECMECM）成分，由成分，由 和和 两个亚基组成两个亚基组成主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECMECM的结合等的结合等直接介导肿瘤细胞与基质的粘附；通过信号转导直接介导肿瘤细胞与基质的粘附；通过信号转导调控细胞骨架变形和能量代谢；诱导蛋白溶解酶调控细胞骨架变形和能量代谢；诱导蛋白溶解酶活化；启动细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。活化；启动细胞

14、逃逸机制抑制细胞凋亡。 u 免疫球蛋白类粘附分子：免疫球蛋白类粘附分子： 结构上具有同源性，主要参与细胞之间的粘附。结构上具有同源性，主要参与细胞之间的粘附。 ICAM-1ICAM-1（内皮细胞粘附分子（内皮细胞粘附分子-1-1 ）：ICAM-1ICAM-1从肿从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T T细胞和细胞和NKNK细胞的免疫细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移 VCAM-1VCAM-1（血管细胞粘附分子（血管细胞粘附分子-1 -1 ）：参与协助肿）：

15、参与协助肿瘤逸出循环系统，进入继发脏器。瘤逸出循环系统，进入继发脏器。NCAMNCAM（神经细胞粘附分子）：它的功能为信息（神经细胞粘附分子）：它的功能为信息传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长失控和高度转移倾向。失控和高度转移倾向。 （三）血管生成与肿瘤转移（三）血管生成与肿瘤转移n肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 n肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基础上延伸扩展形成的础上延伸扩展形成的n肿瘤本身能诱导血管的形成。肿瘤本身能诱导血管的形成。n 血管新生包括以下

16、步骤：血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织内皮细胞向肿瘤组织迁移迁移 内皮细胞在迁移前沿内皮细胞在迁移前沿增殖增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜形成新的基底膜n 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均子均 衡作用的结果衡作用的结果 血管生成刺激因子血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF- 等等 血管生成抑制因子：血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、干扰素等干扰素等 （四）纤溶

17、酶及其调节因子与肿瘤转移（四）纤溶酶及其调节因子与肿瘤转移纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。由纤溶酶原（由纤溶酶原（plasminogen）在）在PA和和PAI调节生成。调节生成。 （五）基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移（五）基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移 细胞外基质的溶解酶系统由一个庞大的蛋白溶细胞外基质的溶解酶系统由一个庞大的蛋白溶解酶家族组成，

18、称为解酶家族组成，称为MMPs MMPs及其抑制剂（及其抑制剂（TIMP）在肿瘤侵袭和转移）在肿瘤侵袭和转移过程中担任重要角色过程中担任重要角色u MMPs可分为胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和可分为胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和 膜类膜类MMPsu 特征性结构域：特征性结构域： 氨基末端多肽氨基末端多肽 参与参与MMPs激活激活 催化区域片段催化区域片段 羧基末端血凝乳酶样结构羧基末端血凝乳酶样结构n MMPs的种类和结构的种类和结构uTIMP1: 糖蛋白，能抑制所有活化的胶原酶糖蛋白，能抑制所有活化的胶原酶uTIMP2: 非糖蛋白，结合非糖蛋白，结合 MMP-2的前体，明的前体，明 显抑制显抑制

19、MMP-2的活性。的活性。uTIMP3:?uTIMP4: 从心脏组织中克隆出来，表现出从心脏组织中克隆出来，表现出 明显抑制肿瘤侵袭和转移作用。明显抑制肿瘤侵袭和转移作用。 n TIMP的种类和功能的种类和功能三、三、关于肿瘤转移的理论关于肿瘤转移的理论（一）解剖学的观点（一）解剖学的观点 以器官的血流、淋巴的引流方向解释转移以器官的血流、淋巴的引流方向解释转移 乳腺癌乳腺癌 腋窝淋巴结腋窝淋巴结 胃肠道恶性肿瘤胃肠道恶性肿瘤 肝脏肝脏 阴茎癌阴茎癌 腹股沟淋巴结腹股沟淋巴结 卵巢癌卵巢癌 髂区淋巴结髂区淋巴结（二）（二）“种子种子-土壤土壤”学说学说 肿瘤转移是特殊的癌细胞（种子）在适宜的环

20、境肿瘤转移是特殊的癌细胞（种子）在适宜的环境（土壤）生长发展的结果（土壤）生长发展的结果 心肌、主动脉、甲状腺和脾虽血供丰富，但很少有心肌、主动脉、甲状腺和脾虽血供丰富，但很少有转移瘤。转移瘤。 膀胱癌转移至脑、前列腺癌转移至骨组织、眼脉络膀胱癌转移至脑、前列腺癌转移至骨组织、眼脉络膜黑色素瘤转移至肝、甲状腺癌转移至骨、膜黑色素瘤转移至肝、甲状腺癌转移至骨、LLCLLC（慢性淋巴细胞性白血病）（慢性淋巴细胞性白血病）自发性肺转移自发性肺转移 （三）转移前微环境（三）转移前微环境（pre-metastatic nichepre-metastatic niche） “癌细胞转移前的早期步骤很复杂癌

21、细胞转移前的早期步骤很复杂” “肿瘤向新的部位派去特使，为癌细胞转移肿瘤向新的部位派去特使，为癌细胞转移做准备做准备” Kaplan RN, Kaplan RN, LydenLyden D. VEGFR1-positive D. VEGFR1-positive haematopoietichaematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-bone marrow progenitors initiate the pre-metastaticmetastatic niche. Nature. 2005 Dec 8;438(7069):8

22、20. niche. Nature. 2005 Dec 8;438(7069):820. 四、四、阻止肿瘤转移的策略和手段阻止肿瘤转移的策略和手段u肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因nm23基因治疗靶点基因治疗靶点u基因转染改变肿瘤细胞基因转染改变肿瘤细胞t PA/u PA的活的活性以阻断肿瘤转移性以阻断肿瘤转移u ras基因表达阻断基因表达阻断 n 肿瘤转移的基因治疗肿瘤转移的基因治疗u 抗生素、维生素抗生素、维生素D3衍生物、维甲酸类、多磺基化衍生物、维甲酸类、多磺基化 合物、肝素类似物及细胞外基质成分等合物、肝素类似物及细胞外基质成分等 u 血小板因子血小板因子4（PF4）：能使）：能使F

23、GF丧失生物活性，丧失生物活性，u TNP-470 ：是烟曲霉素类似物。是烟曲霉素类似物。u 血小板反应素血小板反应素-1（TSP-1）：能抑制血管生长因子。）：能抑制血管生长因子。u 姜黄素：能抑制新生血管的形成和促进微血管崩解。姜黄素：能抑制新生血管的形成和促进微血管崩解。n 血管生成抑制剂与抗肿瘤转移血管生成抑制剂与抗肿瘤转移n 细胞粘附因子抑制剂：抗肿瘤转移细胞粘附因子抑制剂：抗肿瘤转移n MMPs抑制剂与抗肿瘤转移抑制剂与抗肿瘤转移思考题：思考题：1.阐述影响肿瘤转移的因素有哪些？阐述影响肿瘤转移的因素有哪些？2. 根据肿瘤转移的过程和分子机制分析阻根据肿瘤转移的过程和分子机制分析阻止肿瘤转移的策略和手段有哪些？止肿瘤转移的策略和手段有哪些？2006.04.062006.04.06