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1、 药品不良反应的药品不良反应的基本知识和评价基本知识和评价1 药品不良反应的基本知识药品不良反应的基本知识2 药品不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)(Adverse Drug Reaction,ADR) 合格药品在正常用法用量情况下出现的与合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。用药目的无关或意外的有害反应。药物不良事件药物不良事件 (Adverse Drug Event,ADE)(Adverse Drug Event,ADE) 药物治疗过程中出现的不良临床事件，它药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系不一定
2、与该药有因果关系。3 药品不良反应的临床表现药品不良反应的临床表现4 ( (一一) ) 副作用副作用 (Side effect)(Side effect)： 治疗量下与治疗目的无关的不适反应。治疗量下与治疗目的无关的不适反应。 产生原因产生原因: : 药物选择性低，作用范围广，药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。用。 随着治疗目的不同，副作用也可以转为治随着治疗目的不同，副作用也可以转为治疗作用。如沙利度胺、阿托品、苯海拉明等。疗作用。如沙利度胺、阿托品、苯海拉明等。5 ( (二二) ) 毒性作用毒性作用 (Toxic ef
3、fect)(Toxic effect)： 治疗量下出现的毒性反应。治疗量下出现的毒性反应。 可由病人的个体差异、病理状态或合用其可由病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起它药物引起敏感性增加敏感性增加而出现毒性，如因用量而出现毒性，如因用量过大而产生的毒性作用，则不属于药物不良反过大而产生的毒性作用，则不属于药物不良反应应. .6 ( (三三) ) 变态反应变态反应 (Allergic reaction)(Allergic reaction)( (四四) ) 继发反应继发反应 (Secondary reaction)(Secondary reaction)( (五五) ) 后效应后效应 (
4、After effect)(After effect) 停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下，停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下， 生物效应存在。如镇静催眠药。生物效应存在。如镇静催眠药。 ( (六六) ) 特异质反应特异质反应 (Idiosyncratic reaction)(Idiosyncratic reaction) 又称特异质遗传素质反应。又称特异质遗传素质反应。( (七七) ) 其它：其它： 致癌作用、致突变、致畸作用致癌作用、致突变、致畸作用7 药品不良反应药品不良反应/事件的分析和评价事件的分析和评价8 该药品是否会发生这种不良反应该药品是否会发生这种不良反应该药品是否已经在
5、特定患者身上发生了不良该药品是否已经在特定患者身上发生了不良反应反应ADR报告分析评价的目标9 药品不良反应的判断方法药品不良反应的判断方法（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价）1.1.开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？先后关系？( (是是/ /否）否）2.2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？类型？ ( (是是/ /否）否）3.3.停药或减量后，反应是否减轻或消失？停药或减量后，反应是否减轻或消失？( (是是/ /否）否）4.4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的
6、反应？再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？ ( (是是/ /否）否）5.5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？临床状态或其他疗法的影响来解释？ ( (是是/ /否）否）10 SFDA SFDA推荐推荐 ADR ADR因果关系评价因果关系评价 （推理法）原则（推理法）原则时间方面的联系是否密切：时间方面的联系是否密切： 报表不良反应分析栏中报表不良反应分析栏中“用药与不良反应的出用药与不良反应的出现有无合理的时间关系现有无合理的时间关系”，除了，除了先因后果先因后果这个先这个先决条件外，原因与结果的决条件外
7、，原因与结果的间隔时间间隔时间也应符合已知也应符合已知的规律。的规律。 先先因因后后果果的的先先后后关关系系不不等等同同于于因因果果关关系系，而而因因果关系必须有先后关系。果关系必须有先后关系。11 是否具有联系的一贯性是否具有联系的一贯性： 与与现现有有资资料料（或或生生物物学学上上的的合合理理性性）是是否否一一致致，即即从从其其它它相相关关文文献献中中已已知知的的观观点点看看因因果果关关系系的的合合理理性性，如如动动物物试试验验的的数数据据、病病理理生生理理学学的的理理论论、其其它它有有关关问问题题的的研研究究成成果果等等等等；另另外外以以往往是是否否已已有有对对该该药药反反应应的的报报道
8、道和和评评述述，即即相相当当于于报报表表不不良良反反应应分分析析栏中栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型反应是否符合该药已知的不良反应类型”。 SFDA SFDA推荐推荐 ADR ADR因果关系评价因果关系评价 （推理法）原则（推理法）原则12 联系强度联系强度： 即即发发生生事事件件后后撤撤药药的的结结果果和和再再用用药药的的后后果果，相相当当于于报报表表不不良良反反应应栏栏中中“停停药药或或减减量量后后反反应应是是否否消消失失或或减减轻轻，及及再再次次用用药药是是否否再再次次出出现现同同样样的的反反应应”，即即激激发试验是否阳性。发试验是否阳性。 SFDA SFDA推荐推荐 ADR A
9、DR因果关系评价因果关系评价 （推理法）原则（推理法）原则13 有否其它原因或混杂因素：有否其它原因或混杂因素： 如如并并用用药药物物、原原患患疾疾病病及及其其它它治治疗疗的的影影响响或特殊敏感体质等。或特殊敏感体质等。 SFDA SFDA推荐推荐 ADR ADR因果关系评价因果关系评价 （推理法）原则（推理法）原则14 1 12 23 34 45 5肯定肯定很可能很可能/-/-/+/+可能可能+/+/ /？+/+/ /？/ /？/?/?可能无可能无关关/ /？/ /？/ /？待评价待评价现有资料无法进行评价，需进一步补充资料现有资料无法进行评价，需进一步补充资料无法评无法评价价现有资料无法进
10、行评价，且补充资料无法获得现有资料无法进行评价，且补充资料无法获得说明：表示肯定；表示否定；说明：表示肯定；表示否定； 表示难以肯定或否定；？表示情况不明。表示难以肯定或否定；？表示情况不明。 15 肯肯 定：定：l用药以来的时间顺序是合理的用药以来的时间顺序是合理的；l该反应与已知的药品不良反应相符合该反应与已知的药品不良反应相符合； l停药后反应停药后反应消失或减轻；消失或减轻；l重新用药重新用药，反应再现反应再现；l无法用并用药、病人的疾病来合理解释无法用并用药、病人的疾病来合理解释。 16 很可能：很可能：l时间顺序合理时间顺序合理；l该反应与已知的药品不良反应相符合该反应与已知的药品
11、不良反应相符合； l停药后反应停药后反应消失或减轻；消失或减轻；l没有重复用药没有重复用药；l无法用并用药、病人的疾病合理解释无法用并用药、病人的疾病合理解释。 17 或或：l时间顺序合理时间顺序合理；l该反应该反应不是不是已知的药品不良反应已知的药品不良反应l停药后反应停药后反应消失或减轻；消失或减轻；l重新用药重新用药，反应再现反应再现；l无法用并用药、病人的疾病来合理解释无法用并用药、病人的疾病来合理解释 18 可可 能能：l时间顺序合理时间顺序合理；l与己知药品不良反应符合与己知药品不良反应符合/ /不明；不明；l停药或减量后，反应消失停药或减量后，反应消失/ /没有消失没有消失/ /
12、不明不明; ;l再次使用可疑药品反应未再出现再次使用可疑药品反应未再出现/ /不明不明; ;l患者疾病或其它治疗也可造成这样的结果。患者疾病或其它治疗也可造成这样的结果。19 待评价待评价：现有资料无法进行评价，需进一步补充：现有资料无法进行评价，需进一步补充 资料。资料。无法评价无法评价：现有资料无法进行评价，且补充资料：现有资料无法进行评价，且补充资料 无法获得。无法获得。20 n例：美国例：美国1 1名名3939岁妇女，因皮肤过敏服用岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定特非那定10mg qd10mg qd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用用酮康唑酮康唑，
13、3 3天后出现晕厥，心电图检查天后出现晕厥，心电图检查QTQT间期延间期延长长至至655sec655sec而住院，入院后而住院，入院后1010小时，心电图显小时，心电图显示示“尖端扭转型心动过速尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。对症治疗后痊愈出院。n分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不良事件是否与药物有关。按五项标准分析：良事件是否与药物有关。按五项标准分析：12345+ ？+/？结论：结论：可能可能为特非那定或酮康唑所致不良反应。为特非那定或酮康唑所致不良反应。说明：表示肯定；表示否定；说明：表示肯定；
14、表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明表示难以肯定或否定；？表示情况不明21 n1 1豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非那定浓度与度上升，血中特非那定浓度与QTQT间期延长呈明显间期延长呈明显正相关。正相关。n2 2特非那定体内代谢个体差异大，特非那定体内代谢个体差异大，6 6例健康志愿例健康志愿者服者服10mg10mg特非那定后特非那定后CmaxCmax可达可达252580mg/ml80mg/ml，其体，其体内代谢酶为内代谢酶为cyp3A4cyp3A4。n3 3酮康唑、红霉素等为酮康唑、红霉素等为cyp3A4cyp3A4抑制剂，与特非那抑制剂，与特非那定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓度升高从而产生度升高从而产生QTQT间隔延长，严重者可产生间隔延长，严重者可产生“尖尖端扭转型心动过速端扭转型心动过速”。 试验研究结果：试验研究结果：22 23
