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1、糖尿病的药物治疗选择及治疗方案糖尿病的药物治疗选择及治疗方案 08-10-22病房同学病房同学糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病防治的策略：防治的策略：防治的策略：防治的策略：1 1、全方位、全方位、全方位、全方位（1 1）降糖降糖降糖降糖是中心环节，是中心环节，是中心环节，是中心环节，BGBG控制更严格，控制更严格，控制更严格，控制更严格，要求正常或接近正常，要求正常或接近正常，要求正常或接近正常，要求正常或接近正常，HbAHbA11C C7%7%7%7%。（2 2 2 2）血压血压血压血压130/85130/85130/85130/85mmHgmmHgmmHgmmHg，降压对预防大血管病变降压对预防
2、大血管病变降压对预防大血管病变降压对预防大血管病变优于降糖。优于降糖。优于降糖。优于降糖。（3 3 3 3）降脂降脂降脂降脂（LDLLDLLDLLDL2.6mmol/L2.6mmol/L2.6mmol/L2.6mmol/L）4 4、减肥、减肥、减肥、减肥5 5、降低血粘度（抗凝）、降低血粘度（抗凝）、降低血粘度（抗凝）、降低血粘度（抗凝）抗血小板治疗抗血小板治疗抗血小板治疗抗血小板治疗如小剂量如小剂量如小剂量如小剂量 肠溶阿斯匹林、抵克立特、培达等）肠溶阿斯匹林、抵克立特、培达等）肠溶阿斯匹林、抵克立特、培达等）肠溶阿斯匹林、抵克立特、培达等）6 6、增加胰岛素的敏感性，保护、增加胰岛素的敏感
3、性，保护、增加胰岛素的敏感性，保护、增加胰岛素的敏感性，保护B B细胞的功能细胞的功能细胞的功能细胞的功能综合性糖尿病综合管理的五驾马车降糖药分类降血糖药：降血糖药：磺脲类磺脲类可引起低血糖可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素胰岛素抗高血糖药物：抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血单独应用不引起低血糖糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药新型降糖药GLP-1GLP-1类似物类似物DPP-I
4、V DPP-IV 抑制剂抑制剂胰淀粉样多肽类似物胰淀粉样多肽类似物 理想的降糖药物理想的降糖药物减少减少胰岛素抵抗胰岛素抵抗改善改善细胞功能细胞功能 良好持良好持久久的血糖控制的血糖控制减少减少微血管和大血管并发症微血管和大血管并发症可灵活用于可灵活用于: :单药治疗或单药治疗或联合联合治疗治疗良好良好的安全性的安全性减缓减缓或逆转疾病进程或逆转疾病进程口服降血糖药口服降血糖药 一、磺酰脲类一、磺酰脲类一、磺酰脲类一、磺酰脲类一、磺酰脲类一、磺酰脲类 二、双胍类：苯乙双胍、二甲双胍二、双胍类：苯乙双胍、二甲双胍二、双胍类：苯乙双胍、二甲双胍二、双胍类：苯乙双胍、二甲双胍二、双胍类：苯乙双胍、二
5、甲双胍二、双胍类：苯乙双胍、二甲双胍 三、三、三、三、三、三、糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 ：阿卡波糖：阿卡波糖：阿卡波糖：阿卡波糖：阿卡波糖：阿卡波糖 四、噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮四、噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮四、噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮四、噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮四、噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮四、噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮 五、非磺脲促胰岛素分泌药：瑞格列奈、纳格列奈五、非磺脲促胰岛素分泌药：瑞格列奈、纳格列奈五、非磺脲促胰岛素分泌药：瑞格列奈、纳格列奈五、非磺脲促胰岛素分泌药：瑞格列奈、纳格列奈五、非磺
6、脲促胰岛素分泌药：瑞格列奈、纳格列奈五、非磺脲促胰岛素分泌药：瑞格列奈、纳格列奈 六、六、六、六、六、六、胰升糖素样多肽胰升糖素样多肽胰升糖素样多肽胰升糖素样多肽胰升糖素样多肽胰升糖素样多肽1 1 1（ GLP-1GLP-1GLP-1）类似物和类似物和类似物和类似物和类似物和类似物和DPPDPPDPP抑制抑制抑制抑制抑制抑制剂剂剂剂剂剂 磺酰脲类与苯甲磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰岛素脂肪脂肪血糖血糖胃肠道胃肠道胰腺胰腺肌肉肌肉肝肝脏脏胰岛素胰岛素不同药物的作用靶点不同药物的作用靶点二甲双胍抑二甲双胍抑制肝糖分解制肝糖分解 -糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂延缓胃肠道
7、剂延缓胃肠道碳水化合物的碳水化合物的消化和吸收消化和吸收罗格列酮罗格列酮GLP-1一、一、一、一、磺脲类口服降血糖药：磺脲类口服降血糖药：磺脲类口服降血糖药：磺脲类口服降血糖药：磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制磺脲类药物的作用机制磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道钾离子外流受阻，细胞去极化钾离子外流受阻，细胞去极化钾离子外流受阻，细胞去极化钾离子外流受阻，细胞去极化钙离子内流钙离子内流钙离子内流钙离子内流钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素
8、钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖ATPATP敏感的敏感的敏感的敏感的K K+ +通道关闭通道关闭通道关闭通道关闭GLUT-2GLUT-2胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素CaCa2+2+通道开放通道开放通道开放通道开放胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸磷酸磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶葡萄糖激酶葡萄糖激酶去极化去极化去极化去极化细胞排细胞排细胞排细胞排颗粒作用颗粒作用颗粒作用颗粒作用颗粒转位颗粒转位颗粒转位颗粒转位K K+ +通
9、道关闭通道关闭通道关闭通道关闭糖酵解糖酵解糖酵解糖酵解K K+ +ATPATP去极化去极化去极化去极化K K+ +磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类药物药物药物药物磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类药物的受体药物的受体药物的受体药物的受体磺脲类药物的选药原则磺脲类药物的选药原则 可作为非肥胖可作为非肥胖2 2型糖尿病一线用药型糖尿病一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类效类（格列吡嗪、格列喹酮（格列吡嗪、格列喹酮 ）轻轻- -中度肾功能不全患者可选用格列喹酮中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 病程较长，空腹血糖较高的病程较长，空腹血糖较高的2 2型糖尿病可选用中型
10、糖尿病可选用中- -长长效类药物效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特） 体重增加体重增加 - 恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血， 血小板减少，皮疹等血小板减少，皮疹等 - - 最常见最常见- 格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显 或较其它二代磺脲药物低或较其它二代磺脲药物低 其它少见的不良反应其它少见的不良反应低血糖反应低血糖反应二、非磺脲类促胰岛分泌剂诺和龙诺和龙诺和龙诺和龙(Repaglinide,),(Repaglinide,),(Repagli
11、nide,),唐力唐力唐力唐力唐力唐力( ( (那格列奈那格列奈那格列奈那格列奈那格列奈那格列奈) ) )作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制作用机制:是苯甲酸类衍生物，与磺脲类药物一样是苯甲酸类衍生物，与磺脲类药物一样是苯甲酸类衍生物，与磺脲类药物一样是苯甲酸类衍生物，与磺脲类药物一样是苯甲酸类衍生物，与磺脲类药物一样是苯甲酸类衍生物，与磺脲类药物一样是一种促胰岛素分泌剂，通过与是一种促胰岛素分泌剂，通过与是一种促胰岛素分泌剂，通过与是一种促胰岛素分泌剂，通过与是一种促胰岛素分泌剂，通过与是一种促胰岛素分泌剂，通过与 细胞膜上特异性细胞膜上特异性细胞膜上特异性细胞膜上特异性细胞膜上特异性
12、细胞膜上特异性受体结合，但细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，受体结合，但细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，受体结合，但细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，受体结合，但细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，受体结合，但细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，受体结合，但细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，且不进入细胞内。且不进入细胞内。且不进入细胞内。且不进入细胞内。且不进入细胞内。且不进入细胞内。药代动力学药代动力学 有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正2 2 2型糖尿病餐后胰
13、型糖尿病餐后胰型糖尿病餐后胰型糖尿病餐后胰型糖尿病餐后胰型糖尿病餐后胰岛素分泌模式的异常，治疗岛素分泌模式的异常，治疗岛素分泌模式的异常，治疗岛素分泌模式的异常，治疗岛素分泌模式的异常，治疗岛素分泌模式的异常，治疗2 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 快进快出，口服后快进快出，口服后快进快出，口服后快进快出，口服后快进快出，口服后快进快出，口服后151515分钟起效，分钟起效，分钟起效，分钟起效，分钟起效，分钟起效，1 1 1小时达最大血药浓小时达最大血药浓小时达最大血药浓小时达最大血药浓小时达最大血药浓小时达最大血药浓度，半衰期度，半衰期度，半衰期度，半衰期度，半衰期度
14、，半衰期1 1 1小时，约经小时，约经小时，约经小时，约经小时，约经小时，约经4 4 4小时基本代谢清除。小时基本代谢清除。小时基本代谢清除。小时基本代谢清除。小时基本代谢清除。小时基本代谢清除。 仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对 细胞的不必要的剌激，保护细胞的不必要的剌激，保护细胞的不必要的剌激，保护细胞的不必要的剌激，保护细胞的不必要的剌激，保护细胞的不必要的剌
15、激，保护 细胞。细胞。细胞。细胞。细胞。细胞。给药方式 采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式 与二甲双胍合用有明显的协同作用与二甲双胍合用有明显的协同作用与二甲双胍合用有明显的协同作用与二甲双胍合用有明显的协同作用与二甲双胍合用有明显的协同作用与二甲双胍合用有明显的协同作用 适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功适用于
16、特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功能损害的患者。能损害的患者。能损害的患者。能损害的患者。能损害的患者。能损害的患者。三、噻唑烷二酮类三、噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮2 2型糖尿病患者容易发生水肿型糖尿病患者容易发生水肿型糖尿病患者容易发生水肿型糖尿病患者容易发生水肿(1.3%)(1.3%)水肿是的所有格列酮类水肿是的所有格列酮类水肿是的所有格列酮类水肿是的所有格列酮类药物药物药物药物的共同特征的共同特征的共同特征的共同特征2 2型糖尿病中，常常为轻到中度，缓慢发生没有进型糖尿病中，常常为轻到
17、中度，缓慢发生没有进型糖尿病中，常常为轻到中度，缓慢发生没有进型糖尿病中，常常为轻到中度，缓慢发生没有进展展展展机制包括血管和肾脏两方面原因机制包括血管和肾脏两方面原因机制包括血管和肾脏两方面原因机制包括血管和肾脏两方面原因，具体不详，具体不详，具体不详，具体不详单独使用单独使用单独使用单独使用罗罗罗罗格列酮格列酮格列酮格列酮，水肿发生率约为，水肿发生率约为，水肿发生率约为，水肿发生率约为4.8%4.8%4.8%4.8%水肿水肿水肿和心衰水肿和心衰发生水肿的概率比发生心衰的概率高发生水肿的概率比发生心衰的概率高水肿和心衰之间无相关关系水肿和心衰之间无相关关系如果发生水肿，应当排除心衰如果发生水
18、肿，应当排除心衰水肿一般为轻到中度，容易处理水肿一般为轻到中度，容易处理 二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍（立克糖、美迪康、盐酸二甲双胍）（立克糖、美迪康、盐酸二甲双胍）（立克糖、美迪康、盐酸二甲双胍）（立克糖、美迪康、盐酸二甲双胍）（立克糖、美迪康、盐酸二甲双胍）（立克糖、美迪康、盐酸二甲双胍）机理：机理：机理：机理：机理：机理： 1 1 1、抑制肝脏糖异生和肝糖输出。抑制肝脏糖异生和肝糖输出。抑制肝脏糖异生和肝糖输出。抑制肝脏糖异生和肝糖输出。抑制肝脏糖异生和肝糖输出。抑制肝脏糖异生和肝糖输出。2 2 2、 改善胰岛素的敏感性改善胰岛素的敏感性改善胰岛素的敏感性改善胰岛素的
19、敏感性改善胰岛素的敏感性改善胰岛素的敏感性3 3 3、延缓葡萄糖从胃肠道吸收入血，可降低餐后血糖。延缓葡萄糖从胃肠道吸收入血，可降低餐后血糖。延缓葡萄糖从胃肠道吸收入血，可降低餐后血糖。延缓葡萄糖从胃肠道吸收入血，可降低餐后血糖。延缓葡萄糖从胃肠道吸收入血，可降低餐后血糖。延缓葡萄糖从胃肠道吸收入血，可降低餐后血糖。四、四、四、四、双胍类口服降糖药双胍类口服降糖药苯乙双胍苯乙双胍（降糖灵）（降糖灵）适应症：适应症：适应症：适应症：适应症：适应症：1 1 1、肥胖的、肥胖的、肥胖的、肥胖的、肥胖的、肥胖的2 2 2型型型型型型DMDMDM，单纯饮食控制不良者；，单纯饮食控制不良者；，单纯饮食控制
20、不良者；，单纯饮食控制不良者；，单纯饮食控制不良者；，单纯饮食控制不良者；2 2 2、1 1 1型型型型型型DMDMDM在在在在在在InsInsIns治疗中血糖波动大者；治疗中血糖波动大者；治疗中血糖波动大者；治疗中血糖波动大者；治疗中血糖波动大者；治疗中血糖波动大者；3 3 3、磺脲类药物失效的、磺脲类药物失效的、磺脲类药物失效的、磺脲类药物失效的、磺脲类药物失效的、磺脲类药物失效的2 2 2型型型型型型DMDMDM。禁禁禁禁禁禁忌：忌：忌：忌：忌：忌：1 1 1、DMDMDM酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；酮
21、症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒；2 2 2、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；、肝、肾功能不全，伴低氧血症者；3 3 3、妊娠、分娩；、妊娠、分娩；、妊娠、分娩；、妊娠、分娩；、妊娠、分娩；、妊娠、分娩；4 4 4、重度感染及各种应激。、重度感染及各种应激。、重度感染及各种应激。、重度感染及各种应激。、重度感染及各种应激。、重度感染及各种应激。副作用：副作用：副作用：副作用：副作用：副作用：1
22、 1 1、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。2 2 2、乳酸性酸中毒。、乳酸性酸中毒。、乳酸性酸中毒。、乳酸性酸中毒。、乳酸性酸中毒。、乳酸性酸中毒。五、五、五、五、-糖苷酶抑制剂：拜糖平、倍欣糖苷酶抑制剂：拜糖平、倍欣糖苷酶抑制剂：拜糖平、倍欣糖苷酶抑制剂：拜糖平、倍欣机理：机理：机理：机理：机理：机理：竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的竞争性抑制小肠粘膜上
23、皮细胞表面的竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的 葡萄糖甘酶葡萄糖甘酶葡萄糖甘酶葡萄糖甘酶葡萄糖甘酶葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），（如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），从而使碳水化合物的分从而使碳水化合物的分从而使碳水化合物的分从而使碳水化合物的分从而使碳水化合物的分从而使碳水化合物的分解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。解和吸收明显减
24、少，缓解餐后高血糖症。解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。 适应证：适应证：适应证：适应证：适应证：适应证：1 1 1、轻型的、轻型的、轻型的、轻型的、轻型的、轻型的2 2 2型型型型型型DMDMDM，FBGFBGFBG正常而餐后血糖升高者；正常而餐后血糖升高者；正常而餐后血糖升高者；正常而餐后血糖升高者；正常而餐后血糖升高者；正常而餐后血糖升高者；2 2 2、1 1 1型型型型型型DMDMDM，与，与，与，与，与，与InsInsIns联合治疗。联合治疗。联合治疗。联合治疗。联合治疗。联合治疗。胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽
25、1衍生物衍生物 (exenatide) 如何起效刺激胰岛素分泌,降低胰高血糖素水平降低胃的排空预期的HbA1c 降低0.51% 不良事件消化道副作用 (恶心、呕吐、腹泻)体重效应6个月减重 23 kg(可能是消化道作用的结果)心血管效应ADA的推荐中未提及 Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.胰岛淀粉样肽拮抗剂胰岛淀粉样肽拮抗剂(普兰林普兰林肽肽) 如何起效合成的胰岛淀粉样肽类似物，依赖于葡萄糖水平抑制胰高血糖素的生成预期的HbA1c 降低0.50.7%不良事件消化道作用 (恶心)体重效应减重 6个月期间11.5 kg (可能是因
26、为消化道作用)心血管效应ADA的推荐中未提及 Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.胰岛素及胰岛素类似物胰岛素及胰岛素类似物胰岛素治疗：胰岛素治疗：胰岛素治疗：胰岛素治疗：胰岛素治疗：胰岛素治疗：适应症：适应症：适应症：适应症：适应症：适应症：1 1 1、I I I型型型型型型DMDMDM：2 2 2、2 2 2型型型型型型DMDMDM：1 1 1）、）、）、）、）、）、急性并发症急性并发症急性并发症急性并发症急性并发症急性并发症 DMDMDM酮症酸中毒、高渗昏迷，必须用酮症酸中毒、高渗昏迷，必须用酮症酸中毒、高渗昏迷，必须用酮症酸
27、中毒、高渗昏迷，必须用酮症酸中毒、高渗昏迷，必须用酮症酸中毒、高渗昏迷，必须用速效速效速效速效速效速效InsInsIns治疗。治疗。治疗。治疗。治疗。治疗。2 2 2）、）、）、）、）、）、非肥胖的非肥胖的非肥胖的非肥胖的非肥胖的非肥胖的2 2 2型型型型型型DMDMDM口服降糖药失效者，或口服降糖药失效者，或口服降糖药失效者，或口服降糖药失效者，或口服降糖药失效者，或口服降糖药失效者，或InsInsIns释放释放释放释放释放释放曲线低平者，尽早用曲线低平者，尽早用曲线低平者，尽早用曲线低平者，尽早用曲线低平者，尽早用曲线低平者，尽早用InsInsIns治疗。治疗。治疗。治疗。治疗。治疗。3
28、3 3）、）、）、）、）、）、有严重肝、肾、心、脑、眼急性和慢性并发症者。有严重肝、肾、心、脑、眼急性和慢性并发症者。有严重肝、肾、心、脑、眼急性和慢性并发症者。有严重肝、肾、心、脑、眼急性和慢性并发症者。有严重肝、肾、心、脑、眼急性和慢性并发症者。有严重肝、肾、心、脑、眼急性和慢性并发症者。4 4 4）、）、）、）、）、）、凡是手术、外伤、妊娠、分娩、急慢性感染等应凡是手术、外伤、妊娠、分娩、急慢性感染等应凡是手术、外伤、妊娠、分娩、急慢性感染等应凡是手术、外伤、妊娠、分娩、急慢性感染等应凡是手术、外伤、妊娠、分娩、急慢性感染等应凡是手术、外伤、妊娠、分娩、急慢性感染等应激状态者。激状态者。
29、激状态者。激状态者。激状态者。激状态者。3 3 3、各种继发性各种继发性各种继发性各种继发性各种继发性各种继发性DMDMDM：4 4 4、妊娠期糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠期糖尿病、妊娠期糖尿病胰岛素不断研发进步的趋势胰岛素不断研发进步的趋势胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式动物胰岛素制剂及缺陷动物胰岛素制剂及缺陷常用制剂：常用制剂：短效、中效、长效短效、中效、长效制剂的缺陷：制剂的缺陷：纯度纯度纯度纯度抗原性抗原性抗原性抗原性酸性溶液酸性溶液酸性溶液酸性溶液目前常用的人胰岛素制剂目前常用的人胰岛素制剂餐时餐时短效人胰
30、岛素短效人胰岛素短效人胰岛素短效人胰岛素例如诺和灵例如诺和灵例如诺和灵例如诺和灵 R,R,常常常常规优泌林规优泌林规优泌林规优泌林基础基础中效人胰岛素中效人胰岛素中效人胰岛素中效人胰岛素例如诺和灵例如诺和灵例如诺和灵例如诺和灵 NN中效优泌林中效优泌林中效优泌林中效优泌林预混制剂预混制剂预混制剂预混制剂 例如诺和灵例如诺和灵例如诺和灵例如诺和灵30R30R、50R,50R,优泌优泌优泌优泌30/7030/70现有人胰岛素制剂的缺点现有人胰岛素制剂的缺点短效胰岛素短效胰岛素在皮下形成六聚体，吸收慢，不能模拟正常在皮下形成六聚体，吸收慢，不能模拟正常在皮下形成六聚体，吸收慢，不能模拟正常在皮下形成
31、六聚体，吸收慢，不能模拟正常人的胰岛素人的胰岛素人的胰岛素人的胰岛素1 1 1 1相分泌相分泌相分泌相分泌中长效胰岛素中长效胰岛素为结晶胰岛素，每天吸收变异度大为结晶胰岛素，每天吸收变异度大为结晶胰岛素，每天吸收变异度大为结晶胰岛素，每天吸收变异度大作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜间低血糖和清晨高血糖间低血糖和清晨高血糖间低血糖和清晨高血糖间低血糖和清晨高血糖 什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌快速达峰，模拟餐
32、时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌分泌ThrLysLysThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30Pro优泌乐：优泌乐：将人胰岛素分子中将人胰岛素分子中B链链28位脯氨酸与位脯氨酸与B链链29位赖氨酸位赖氨酸互换位
33、，这样阻止胰岛素形成二聚体和六聚体，从而促进皮下吸收。互换位，这样阻止胰岛素形成二聚体和六聚体，从而促进皮下吸收。ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro诺和锐：将人胰岛素将人胰岛素B链链28位脯氨酸替换为门冬位脯氨酸替换为门冬氨酸氨酸Brange J, et al. Diabetes Care
34、. 1990;13:923-954.皮下组织皮下组织皮下组织皮下组织峰时峰时 = 40-50 min峰时峰时 = 80-120 min常规人胰岛常规人胰岛素素门冬胰岛素门冬胰岛素 (诺和锐诺和锐)毛细血管膜毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收门冬胰岛素的解聚和吸收 长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 来得时来得时 （甘精胰岛（甘精胰岛素）素）G lyAsn-A-链链15152025151015203010ArgArgB-链链延长延长替换替换来得时来得时 甘精胰岛素甘精胰岛素是一个人胰岛素类似物是一个人胰岛素类似物在人胰岛素在人胰岛素B31-B32-增加了增加了2个精氨酸，个精氨酸，A21位由甘氨酸替
35、代天门冬氨酸位由甘氨酸替代天门冬氨酸酸性注射液（酸性注射液（酸性注射液（酸性注射液（pH 4.0pH 4.0）3 3 在皮下组织（在皮下组织（在皮下组织（在皮下组织（pH 7.4pH 7.4）形成甘精胰岛素微细沉淀形成甘精胰岛素微细沉淀形成甘精胰岛素微细沉淀形成甘精胰岛素微细沉淀3 3 微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放3 3 作用延长作用延长作用延长作用延长3 3 1. Lantus1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary o
36、f Product Characteristics. 2002. (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al.2. McKeage K et al. Drugs Drugs. 2001;61:1599-1624. . 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S6
37、1.1999;107(suppl 2):S52-S61.来得时（甘精胰岛素）的作用机制持续释放的机制持续释放的机制1,2 来得时来得时 （酸性溶液）（酸性溶液）pH4注射部位注射部位pH7.4微细沉淀微细沉淀六聚体六聚体二聚体二聚体单体单体毛细血管毛细血管来得时来得时缓慢释放缓慢释放血液中胰岛素血液中胰岛素组成组成组成组成 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐 303030%诺和锐诺和锐 3030精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素人胰岛素30R30R可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素中效胰岛素中效胰岛素 ( (NPH)NPH)双相混悬双相混悬
38、: :诺和锐诺和锐 3030和人胰岛素和人胰岛素30R30R的药代动力学的药代动力学起效时起效时间（分）间（分）最大最大效应效应时间时间（小（小时）时）维持时维持时间（小间（小时）时）诺和锐诺和锐诺和锐诺和锐3030101020201 14 42424人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素30R30R30302 28 82424NEJM2007;357:NEJM2007;357:Thisarticle(10.1056/NEJMoa075392)waspublishedatwww.nejm.orgonSeptember21,2007.三种胰岛素起始治疗方案三种胰岛素起始治疗方案预混胰岛素类似物一天两次
39、注射预混胰岛素类似物一天两次注射基础胰岛素类似物一天一次注射基础胰岛素类似物一天一次注射餐时胰岛素类似物一天三次注射餐时胰岛素类似物一天三次注射4-T 研究设计第第2和第和第3年年如果如果HbA1c6.5%停用磺停用磺脲类药物并物并增加第二种胰增加第二种胰岛素素类似物似物708T2DM服用两种服用两种OAD第第1年年3种胰种胰岛素素类似物似物与口服与口服药联用的比用的比较*开放，随机，对照，多中心开放，随机，对照，多中心二甲双胍和二甲双胍和/或磺脲已最大量或磺脲已最大量血糖仍欠佳的血糖仍欠佳的T2DM平均平均HbA1c8.50.8%平均病程平均病程9年年平均平均BMI29.84.6kg/m2预
40、混胰岛素类似物预混胰岛素类似物每日两次每日两次餐时胰岛素类似物餐时胰岛素类似物每日三次每日三次基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物每日一（或二）次每日一（或二）次R中午增加餐时胰岛素中午增加餐时胰岛素睡前增加基础胰岛素睡前增加基础胰岛素三餐前增加餐时胰岛素三餐前增加餐时胰岛素*在第一年如果血糖过高则增加另一种胰岛素各组治疗后HbA1c 值分布状态多次胰岛素注射有利于血糖达标HbA1c(%)预混胰岛素预混胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素基础胰岛素基础胰岛素23.9%,p=0.08 vs. 预混胰岛素预混胰岛素8.1%,p=0.001 vs. 预混，预混， 0.001 vs. 餐时餐时HbA1c6.5%比例
41、比例17.0% At baseline分布密度分布密度468100.10.20.30.40.50.0HbA1c7.0%比例比例 41.7%27.8%48.7%符合生理需要的胰岛素治疗方案符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础基础餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker
42、, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.胰岛素胰岛素水水 平平(mU/L)时间时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求010203040500246810121416182022242006ADA和和EASD：指导高血糖治疗的每一步指导高血糖治疗的每一步 加磺脲类加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍二甲双胍+/-格列酮类格列酮类 诊断 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍 A1C7%否是*加基础胰岛素-最有效否A1C7%是*加
43、磺脲类-最便宜A1C7%否是*加格列酮类-没有低血糖是*A1C7%否加基础胰岛素A1C7%否是*胰岛素强化A1C7%否是*每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到7%第第二二步步第三步第三步第一步第一步生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍二甲双胍+/-格列酮类格列酮类HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%加基础胰岛素加基础胰岛素最有效最有效加基础胰岛素或胰岛素强化加基础胰岛素或胰岛素强化2型糖尿病治疗程序型糖尿病治疗程序2型糖尿病治疗程序型糖尿病治疗程序生活方式生活方式生活方式生活方式+ +三种联合：三种联
44、合：三种联合：三种联合：TZD+TZD+二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍+GLP-1+GLP-1HbA1c7%基础胰岛素SUTZD强化胰岛素基础胰岛素或TZDSU或基础胰岛素新模式的优势新模式的优势：B细胞保护细胞保护无低血糖无低血糖无体重增加无体重增加长期维持血糖在正常范围长期维持血糖在正常范围东方人特点亚洲亚洲亚洲亚洲2 2型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者 细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出突出突出突出亚洲亚洲亚洲亚洲2 2型糖尿病患者腹
45、型肥胖明显低于西方人群型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群东方人饮食结构以碳水化合物为主东方人饮食结构以碳水化合物为主东方人饮食结构以碳水化合物为主东方人饮食结构以碳水化合物为主亚洲亚洲亚洲亚洲2 2型糖尿病患者的血糖异常分布以餐后血糖升高更为突出型糖尿病患者的血糖异常分布以餐后血糖升高更为突出型糖尿病患者的血糖异常分布以餐后血糖升高更为突出型糖尿病患者的血糖异常分布以餐后血糖升高更为突出不同人种不同人种不同人种不同人种2 2型糖尿病治疗策略应该有所不同型糖尿病治疗策略应该有所不同型糖尿病治疗策略应该有所不同型糖尿病治疗策
46、略应该有所不同中国中国T2DM胰岛素治疗策略胰岛素治疗策略基于中国基于中国基于中国基于中国2 2型糖尿病患者的特点型糖尿病患者的特点型糖尿病患者的特点型糖尿病患者的特点尽早使用胰岛素，保护尽早使用胰岛素，保护尽早使用胰岛素，保护尽早使用胰岛素，保护 细胞，补充体内胰岛素需求细胞，补充体内胰岛素需求细胞，补充体内胰岛素需求细胞，补充体内胰岛素需求同时控制空腹及餐后血糖，以现实血糖的全面达标同时控制空腹及餐后血糖，以现实血糖的全面达标同时控制空腹及餐后血糖，以现实血糖的全面达标同时控制空腹及餐后血糖，以现实血糖的全面达标应该在补充基础胰岛素的同时，积极补充餐时胰岛素应该在补充基础胰岛素的同时，积极
47、补充餐时胰岛素应该在补充基础胰岛素的同时，积极补充餐时胰岛素应该在补充基础胰岛素的同时，积极补充餐时胰岛素需求，恢复早时相分泌需求，恢复早时相分泌需求，恢复早时相分泌需求，恢复早时相分泌2 2型糖尿病联合疗法的原则型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的
48、优点减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用一般联合应用一般联合应用一般联合应用2 2 2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3 3 3种药物种药物种药物种药物考虑费用效果因素考虑费用效果因素考虑费用效果因素考虑费用效果因素2型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C
49、(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated) 空空腹：腹：4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹：4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 140/90男性：男性：25 2727 2727女性：女性：24 2626 2626 1.1 1.10.9 0.9 1.5 2.2 2.2 4.0理想理想 尚可尚可 差差7698HbA1c (%)10口服降糖药口服降糖药单药治疗单药治疗饮食饮食口服降糖药口服降糖药联合治疗联合治疗口服降糖药口服降糖药+基础胰岛素基础胰岛素高血糖的保守治疗高血糖的保守治疗高血糖的保守治疗高血糖的保守治疗:传统的渐进法
50、传统的渐进法传统的渐进法传统的渐进法口服降糖药口服降糖药单药剂量单药剂量递增治疗递增治疗糖尿病病程糖尿病病程 口服降糖药口服降糖药 + 每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射 后果 从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误（Unacceptable delays in treatment） HbA1c水平升高非常明显，高血糖时间的不可接受的延长 ， 并发症的进行性恶化。可能的原因：细胞功能的下降治疗失败造成的代谢紊乱加重细胞功能丧失年龄增长和治疗中体重增加使胰岛素抵抗加重拒绝胰岛素治疗医生和病人缺乏治疗的动力三、Glycaemic Control 积极的治疗方法：尽早药物治疗、尽早联合
51、治疗、早期用胰岛素增敏剂、早期用胰岛素治疗 不同不同 HbA1cHbA1c值的糖尿病治疗模式值的糖尿病治疗模式Harris MI et al. Diabetes Care. 1999;22:403408. 7%的目标值的目标值饮食饮食及运动及运动口服药口服药联合治疗联合治疗 单药治疗单药治疗胰岛素胰岛素 7% 8% 9% 10%口服降糖药口服降糖药+ 基础胰岛素基础胰岛素口服降糖药口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射饮食饮食口服降糖药单药治疗口服降糖药单药治疗口服降糖药联合治疗口服降糖药联合治疗积极控制高血糖：早期联合治积极控制高血糖：早期联合治积极控制高血糖：早期联合治积极控制
52、高血糖：早期联合治疗疗疗疗口服降糖药单药剂量递增治疗口服降糖药单药剂量递增治疗糖尿病病程糖尿病病程 7698HbA1c (%)10谢谢谢谢Stumvoll, M. et al, The Lancet 2005；365（ April 9）：13331346部位部位机理机理药物药物GI-tractlivermuscleadipose tissue延迟胃肠排空抑制胰高血糖素的释放抑制葡萄糖的吸收刺激 GLP-1 的释放增加肌肉胰岛素的敏感性抑制 NEFA 的释放脂肪再分布 (内脏到皮下)调节脂肪激酶的释放抑制葡萄糖的生成增加肝脏胰岛素的敏感性刺激胰岛素释放刺激胰岛素的生物合成抑制 -cell 凋亡刺激 -cell 分化胰淀粉样多肽类似物 -糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂GLP-1/DPP-IV抑制剂二甲双胍格列酮类口服降糖药的作用机制格列奈类
