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1、ACS他汀治疗他汀治疗-获益盲区与突破获益盲区与突破陆国平陆国平上海交通大学附属瑞金医院上海交通大学附属瑞金医院AS进展期进展期稳定型稳定型心绞痛心绞痛斑块破裂斑块破裂ACS猝死猝死破裂斑块修复破裂斑块修复ACS后后PCI/CABG术后术后从病理机制看临床冠心病患者类型从病理机制看临床冠心病患者类型 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372ACSPCI围围术期术期慢性稳定型慢性稳定型CHD门诊长期管理门诊长期管理慢性稳定型慢性稳定型CHD门诊长期管理门诊长期管理斑块形成斑块形成临床冠心病患者类型临床冠心病患者类型慢性稳定型冠心病患者慢性稳定型冠心病患者
2、ACS患者患者不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛心肌梗死心肌梗死稳定型心绞痛稳定型心绞痛有心肌梗死病史有心肌梗死病史PCI/CABG术后术后他汀在冠心病患者中积累了丰富的证据他汀在冠心病患者中积累了丰富的证据ACS慢性稳定型冠心病慢性稳定型冠心病MIRACLARMYDA-1ARMYDA-3ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES IIPROVE ITTNTIDEALREVERSALGREACE4SHPS临床实践中，临床实践中，如何更好利用循证优化他汀治疗如何更好利用循证优化他汀治疗?慢性稳定型冠心病患者慢性稳定型冠心病患者ACS患者患者如何优化他汀治疗如何优化他汀治疗? 如何
3、长期二级预防如何长期二级预防?MIRACL：探索：探索ACS早期早期他汀强化治疗，患者能否更早获益他汀强化治疗，患者能否更早获益 MIRACL入选患者：不稳定性心绞痛入选患者：不稳定性心绞痛/非非Q波心肌梗死，波心肌梗死，n=3086入院入院1-4天使用阿托伐他汀天使用阿托伐他汀 80mg/日治疗日治疗4个月个月主要终点：死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏、有主要终点：死亡、非致死性心梗、心脏骤停复苏、有明确症状需住院治疗的心肌缺血明确症状需住院治疗的心肌缺血Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718MIRACL：ACS患者患者入院入院1-4天天使用阿
4、托伐他汀使用阿托伐他汀80mg/日日治疗治疗4个月，显著降低心血管事件风险个月，显著降低心血管事件风险Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718P=0.048阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日日安慰剂安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间从双盲研究开始到发生事件的时间 (周周)累计事件发生率累计事件发生率 (%)16%早期即有分离早期即有分离ARMYDA-ACS：探索未探索未接受他汀的接受他汀的ACS患者患者PCI术前负术前负荷量荷量阿托伐他汀对阿托伐他汀对30天预后的影响天预后的影响入选患者入选患者(n=191)非非ST段抬高
5、的段抬高的ACS患者患者给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（30天天)他汀他汀治疗的择期治疗的择期PCI的的稳定型心绞痛稳定型心绞痛 或或 NSTE-ACS 患者患者阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/dJ Am Coll Cardiol 2009;54:5586530天时主要联合终点显著降低天时主要联合终点显著降低 ARMYDA-RECAPTURE:PCI术前术前负荷量阿托伐他汀显著改善负荷量阿托伐他汀显著改善ACS患者预后患者预后P=0.045%J Am Coll Cardiol 2009;54:55865ARMYDA-RECAPTURE 述评述评-再获奇迹再获奇迹PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗
6、获益术前负荷量阿托伐他汀治疗获益毋庸置疑毋庸置疑JACC 2009;54:566-8基于基于ARMYDA-RECAPTURE研究结果所支持的大量证研究结果所支持的大量证据，据，PCI术前他汀预治疗的获益已毋庸置疑！他汀的负术前他汀预治疗的获益已毋庸置疑！他汀的负荷剂量很可能也获益荷剂量很可能也获益Based upon the body of evidence, supported by the ARMYDA-RECAPTURE study results, it would seem virtually indisputable that pre-treatment with statins
7、benets patients undergoing PCI. Likely, reloading is also beneficial 。小小结结：PCI术术前无前无论论是否服用他汀是否服用他汀负负荷量阿托伐他汀均能荷量阿托伐他汀均能显显著改善著改善ACS患者患者预预后后AMYDA-ACS既往未服用他汀既往未服用他汀急急诊诊PCI阿托伐他汀阿托伐他汀术术前前12小小时时 80mg+术术前前2小小时时 40mg术术后后40mg/日日1个月个月AMYDA-RECAPTURE既往他汀治既往他汀治疗疗择择期期PCIPatti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1
8、2728.J Am Coll Cardiol 2009;54:000000 ACS患者无论既往是否服用他汀，无论急诊患者无论既往是否服用他汀，无论急诊PCI还是择期还是择期PCI，术前阿托伐他汀负荷量治疗，术后继续强化他汀治疗，术前阿托伐他汀负荷量治疗，术后继续强化他汀治疗，均可显著改善均可显著改善ACS患者患者30天预后天预后探索探索单次负荷量单次负荷量阿托伐他汀阿托伐他汀对对围手术期围手术期心肌梗死心肌梗死的影响：的影响：NAPLES II前瞻性、随机、双组、前瞻性、随机、双组、2中心、临床自发性研究中心、临床自发性研究冠状动脉内新病灶，择期冠状动脉内新病灶，择期PCI未服用他汀未服用他汀
9、心肌坏死标记物阴性心肌坏死标记物阴性（包括（包括SAP和和UAP）术前术前24h阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg（ 338名）名）术前术前24小时小时不不服用阿托伐他汀服用阿托伐他汀（330名）名）阿司匹林氯吡格雷(术前 300 mg 负荷量)择期择期 PCI术后术后6hrs和和12hrs CKMB 3X ULN (围手术期心梗围手术期心梗)N Engl J Med 2005;352NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围术期心梗的发生术前负荷量阿托伐他汀减少围术期心梗的发生0246810121416阿托伐他汀组阿托伐他汀组 (n= 338)对照组对照组 (n = 330)p =
10、 0.014(OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89)%9.515.8CKMB 3UNL患者的百分比患者的百分比N Engl J Med 2005;352PCI围术期大剂量他汀治疗获益机制何在？围术期大剂量他汀治疗获益机制何在？强化阿托伐他汀治疗获益机制：多效性强化阿托伐他汀治疗获益机制：多效性内皮内皮保护保护抑制抑制炎症炎症抗氧化抗氧化抗血栓抗血栓内皮内皮保护保护强化他汀治疗强化他汀治疗事事件件阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀80mgUSPIO增强型增强型MRI信号强度差值信号强度差值（SI）USPIO(ultrasmall superparamagnet
11、ic iron oxide )增强型增强型MRI 信号强信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低度越高，代表巨噬细胞活性越低巨巨噬噬细细胞胞活活性性低低高高大剂量阿托伐他汀的大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用抗炎症作用更强更强P=0.3039P0.000180mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性J Am Coll Cardiol 2009;53:00000大剂量阿托伐他汀的大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用抗血小板作用更强更强J Am Coll Cardiol 2007;49
12、:103542LDL-C降幅相同情况下，降幅相同情况下，40mg阿托伐他汀使血小板选择素表达显著降低，阿托伐他汀使血小板选择素表达显著降低，阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布阿托伐他汀40mg阿托伐他汀10mg+依折麦布P=NS0-0.5-1.0-1.5-2.0LDL-C自基线改变(mmol/L)ACS住院住院10天内天内TC 240mg/dl入选患者入选患者入选患者入选患者(n=4162)(n=4162)阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/80mg/日日日日普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀40mg/40mg/日日日日PROVE ITPROVE IT：ACSACS后后
13、后后他汀治疗，是否降低心脏事件发生他汀治疗，是否降低心脏事件发生他汀治疗，是否降低心脏事件发生他汀治疗，是否降低心脏事件发生随机随机平均随访平均随访2 2年年年年主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点血管重建术和脑卒中的联合终点Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350PROVE IT：阿托伐他汀强化治疗组主要终点：阿托伐他汀强化治疗组主要终点下降下降16%Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;3500死亡或主要心血管事件（）202
14、53015105036912151821242730随访月数16P=0.005阿托伐他汀80mg 降至降至62 mg/dL 普伐他汀40mg 降至降至95mg/dL 曲线很早就分离，曲线很早就分离，3个月个月P=0.03并且获益持续到研究结束并且获益持续到研究结束ACS优化治疗策略优化治疗策略早强化，早获益早强化，早获益术前强化，额外获益术前强化，额外获益长期强化，持续获益长期强化，持续获益临床实践中，临床实践中，如何更好利用循证优化他汀治疗如何更好利用循证优化他汀治疗?慢性稳定型冠心病患者慢性稳定型冠心病患者ACS患者患者如何优化他汀治疗如何优化他汀治疗? 如何长期二级预防如何长期二级预防?
15、从单个斑块从单个斑块来看似乎是来看似乎是稳定的。稳定的。慢性稳定型冠心病慢性稳定型冠心病患者，其实患者，其实“不稳定不稳定” Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372AS进展期进展期稳定型稳定型心绞痛心绞痛斑块破裂斑块破裂ACS猝死猝死破裂斑块修复破裂斑块修复ACS后后PCI/CABG术后术后斑块形成斑块形成如果从患者整个冠脉血管床来看，如果从患者整个冠脉血管床来看，AS的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行Circulation 2004;110:928-9331/3 的的稳定型心绞痛稳定型心绞痛患者
16、会发生斑块破裂患者会发生斑块破裂235名患者：急性心梗名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定型心绞痛和稳定型心绞痛(SAP, n=113)检测手段：检测手段：IVUS用用IVUS检测，稳定型心绞检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发生率块破裂的发生率31Circulation 2004;110:928-933大部分时间在大部分时间在门诊管理门诊管理均为冠状动脉粥样均为冠状动脉粥样硬化性心脏病硬化性心脏病阶段表现为炎症的阶段表现为炎症的急性与慢性状态急性与慢性状态由于由于不稳定斑块的存在不稳定斑块的存在慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征经常互相转换慢性稳定型
17、冠心病与急性冠脉综合征经常互相转换门诊门诊病房病房慢慢性性CHDACSPC I围围 术术 期期慢性稳定型冠心病门诊长期管理的重要意义：慢性稳定型冠心病门诊长期管理的重要意义：防止不稳定斑块破裂防止不稳定斑块破裂，减少慢性，减少慢性CHD向向ACS转换转换慢慢性性CHDACSPC I围围 术术 期期门诊门诊病房病房大部分时间在门诊管理均为冠状动脉粥样硬化性心脏病阶段表现为炎症的急性与慢性状态强化他汀治疗稳定斑块，强化他汀治疗稳定斑块，是改善慢性稳定型冠心病患者预后的是改善慢性稳定型冠心病患者预后的根本根本强化他汀治疗强化他汀治疗稳定斑块稳定斑块稳定斑块稳定斑块Shishehbor MH, et
18、al. Circulation. 2003;108:426-431降低降低LDL-C抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化外膜外膜脂质核脂质核脂质核脂质核外膜外膜不稳定斑块不稳定斑块进 展逆 转2.7%-0.4%#P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显与基线相比显著进展著进展P=0.001与基线相比无显与基线相比无显著差异著差异P=0.98-0.4%REVERSAL：阿托伐他汀：阿托伐他汀强化治疗阻断斑块进展强化治疗阻断斑块进展，常规治疗组斑块进展仍在继续常规治疗组斑块进展仍在继续Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080TNT：阿托
19、伐他汀：阿托伐他汀强化治疗强化治疗，进一步降低进一步降低主要心血管事件风险主要心血管事件风险主要心血管事件累积发生率相对危险相对危险降低降低22*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗， 心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中时间(年)LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352阿托伐他汀阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001012345602468101214N=1000
20、1入选冠心病患者，LDL-C130mg/dLTNT心脏负担亚组分析：阿托伐他汀心脏负担亚组分析：阿托伐他汀强化治疗强化治疗使冠心病患者使冠心病患者长期持续获益长期持续获益John LaRosa, 2008 ESC Congress 原先的原先的TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。常常发生不止一次的心血管事件，因此
21、这项亚组分析非常重要。 Dr. John La Rosa (纽约州立大学纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授医学中心主任和医学教授) 首次事件首次事件第第2次事件次事件第第3次事件次事件第第4次事件次事件第第5次事件次事件RRR (%)P值值比值比比值比（95%CI）19210.00012428290.00040.00010. 0020. 0180.40.60.81.01.2阿托伐他汀阿托伐他汀80mg更好更好10mg更好更好依托循证，依托循证，2009年年1月月WHO更新了他汀的更新了他汀的“规定日剂量规定日剂量”（DDD系统）系统）http:/www.whocc.no/at
22、cddd/之前之前的的规定日定日剂量量新的新的规定日定日剂量量辛伐他汀辛伐他汀15 mg30mg洛伐他汀洛伐他汀30mg45mg普伐他汀普伐他汀20mg30mg氟伐他汀氟伐他汀40mg60mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg20mgn09年年WHO更新的各他汀更新的各他汀“规定日剂量规定日剂量”均一致增加均一致增加n立普妥立普妥20mg临床常规治疗剂量为患者提供更多心血管保护临床常规治疗剂量为患者提供更多心血管保护总总 结结ACS他汀优化治疗策略他汀优化治疗策略早强化，早获益早强化，早获益PCI术前强化，额外获益术前强化，额外获益长期强化，持续获益长期强化，持续获益慢性稳定型冠心病慢性稳定型冠心病他汀优化治疗策略他汀优化治疗策略慢性稳定型冠心病慢性稳定型冠心病不等于斑块稳定，可转化为不等于斑块稳定，可转化为ACS慢性稳定型冠心病慢性稳定型冠心病仍需强化他汀治疗，如阿托伐他仍需强化他汀治疗，如阿托伐他汀汀20mg及以上剂量长期服用及以上剂量长期服用谢谢 谢！谢！
