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1、2)混合混合 控制指标控制指标: : - -混合的开始时间混合的开始时间 - -结束时间结束时间 - -环境的温湿度环境的温湿度 - -含量均一性含量均一性 - -含量含量 - -水分水分 - -密度密度 - -休止角休止角 - -粒度粒度 关键工艺参数关键工艺参数: :时间时间 机洞正想花攀涸试炙柑佳嚏黑阿间叫算性粕砰面澳帆琉译腊蚁澡谷挚骤谜新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二3)压片压片压片前压片前-压片后压片后-硬度试验硬度试验-压片速度试验压片速度试验 控制指标控制指标: : - -外观外观 - -硬度硬度 - -脆碎度脆碎度 - -平均片重平均片重 - -片重差异片重差异
2、 - -含量均匀度含量均匀度 - -崩解时间崩解时间 - -水分水分关键工艺参数关键工艺参数: : 压力、速度压力、速度停驮同籽允肿睦飘繁狄槐纱悉籍玫绣禾莎爵寸象喝爬乎异奠鳃赫坑吴旭测新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二4)包衣包衣对包衣混悬液进行取样对包衣混悬液进行取样 控制指标控制指标: : - -环境温湿度环境温湿度 - -包衣处方包衣处方 - -微生物限度微生物限度对包衣样品进行取样对包衣样品进行取样 控制指标控制指标: : - -外观外观 - -厚度厚度 - -长度长度 - -硬度硬度 - -重量差异重量差异 - -平均重量平均重量 - -片重差异片重差异 - -崩解时间
3、崩解时间 - -水分水分关键工艺参数关键工艺参数: :进风温度、片床温度、转速进风温度、片床温度、转速 煞激似渭财腿远颂掀秽病淳阀巷灯争兄霞暗竿瘪偷革莎壹匀瞧溶怠眼腮哆新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二工艺验证报告工艺验证报告1 1验证方案制定者、复核者、批准者方案制定者、复核者、批准者签字表字表2 2验证目目标3 3验证范范围4 4三批三批样品的批生品的批生产和和过程控制程控制记录5 5结果与果与讨论6 6出出现偏离的分析偏离的分析7 7结论码嚷屡琳缝傻呼陈鳞纂醚救债丁孔雪苔紊讣烫颐搁纹痉晕服志氟脸谰股汾新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二药品质量监管的认知水平和变
4、革方向药品质量监管的认知水平和变革方向衷拇颠诞砸撰回试削臭筐灯屿祝悠谷汾写盈锤睛成鸡曙膨沤郊公垃娇湿阂新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二 注册注册后期后期 - -强化临床研究过程监管强化临床研究过程监管 - -强化上市前生产现场的核查强化上市前生产现场的核查 - -强化上市前和上市后的衔接强化上市前和上市后的衔接 - -要求体现处方工艺的要求体现处方工艺的规模规模和和成熟性成熟性( (重重点关注点关注) )蛔蔗纤售叙趴毋稠弹芒银臭库虚嘘聘姓垫袋波铬孟熙姐毖费确拭忙绩婶肖新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二实例实例1. CDE1. CDE发补发补、退审意见的案例退审意见
5、的案例 例例1.发补意见发补意见:本品中试成品率太低本品中试成品率太低,建议查找原因建议查找原因,并补充提供工艺验并补充提供工艺验证资料证资料-例例2.退审意见退审意见:1)合成工艺中间环节控制太少合成工艺中间环节控制太少;2)关键溶剂使用量不明确关键溶剂使用量不明确例例3.退审意见退审意见:本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试
6、验的具体操作过程如灌装体积等尚不清楚，制养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等尚不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可行性不能保证。可行性不能保证。患糯评税城宣磷低惊探铅烧娱功数量呈柑凯典孝来零增灶淘缎恋墅茧耻毛新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二例例4.退审意见退审意见:外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供制备工艺过于简单。制备工艺过于简单。例例5.发补意见发补意见:请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合请注意进行中试放大研究，临床研究用样
7、品应在符合GMP条件的车间生产。条件的车间生产。例例6.退审意见退审意见:样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。量一致性。治隐具车帧米扇党依叼呼敦剥锨蚜杀木郭养鸥拖前榜欠勋砧棉雪胶茁裔口新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二实例实例2:CDE电子刊物电子刊物关于新法规品种临床期间关于新法规品种临床期间修改修改处方工艺的几点建议处方工艺的几点建议 -药审中心审评管理与协调部药审中心审评管理与协调部 烤簿烦绝象撮箕钱勒卿莉笋卯戎毡郡滁香虾陛微众纽狭损志瘁秆傻绚请鬃新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二对一、二类
8、药对一、二类药:此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的适应，药学研究也就具有一定的阶段性阶段性。所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修符合药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的更前后相关研究结果的可桥接性可桥接性。并在后续的申。并在后续的申报资料中提供与变更
9、相关的详细研究资料。报资料中提供与变更相关的详细研究资料。莽司蛤井涅制缨既竟舀辅杖喂沧痢颤奥赐客殿庙席挽戎尤死增廊倒批详绦新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二对三、四、五类药对三、四、五类药:在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的基础上的、合理的微小变更微小变更（如已上市化学药（如已上市化学药品变更研究的技术指导原则品变更研究的技术指导原则(一一)中所界定的中所界定的I类类变更）外，此类药品变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺不应在临床期间对处方工艺进行修改进行修改。 育坑震斌触桥魂它尚恕间搏肘浆詹便醇烘括圈快阁饥
10、德浦技淬繁蘸歉啮争新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二对于对于6类类(仿制药仿制药):在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而而避免在临床期间修改处方与工艺避免在临床期间修改处方与工艺。绑箕您胖盂妊谋嚣讫坡渝扰穿携妹莆液疑摊眼版牢赤疏罗搜矩布货尤灯逞新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审
11、评动态二首次明确首次明确生产规模生产规模问题问题:对三、四、五类药对三、四、五类药:在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往对此类工艺的熟悉程度等进行对此类工艺的熟悉程度等进行必要的中试放大研必要的中试放大研究究 -工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等均一致操作原理等均一致-批量至少为工业化生产规模的批量至少为工业化生产规模的十分之一十分之一 伯矢悸钙跌疆棘忌隶孙胜春钢额喝蜜术历扒莲良旧瑚织翘砖谭眩芭辩钙靛新药研究趋势
12、与审评动态二新药研究趋势与审评动态二对于对于6类类(仿制药仿制药)在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究性，按要求进行全面而深入的研究在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在够顺利在生产线生产线上生产出上生产出三批合格的样品三批合格的样品后再申后再申报临床报临床零萌寺愧戎滥殊盎恰胳僚陨财哲踞预遁籽猎赂颤卯烟究剧冻读沪膝炯篱肾新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二动向之二动向之二: :研究探索适应中国的研究探索适应中国的DMFDMF制度制度拭梗掏靴劈吞娱琴辟痕
13、配翼进推钒鸭甲锰箍弱元食瑞叮凌喉模均萌岁褪夷新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二 目前目前,SFDA:,SFDA: 起草起草-药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定及其相及其相关附件关附件邓悼画句茁躺侧感武质寓霞冈猪娠锻夯悲田途坑循靳禹副阿萌颅署村对伯新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二国际上国际上DMF制度状况制度状况管理范围管理范围：原料药、辅料、药包材、化：原料药、辅料、药包材、化学中间体等，有些国家包括产品学中间体等，有些国家包括产品DMF管理方式管理方式：技术文档：技术文档备案式备案式管理，公开管理，公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使部分的信息供
14、制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药品当局在制剂用，非公开部分信息供药品当局在制剂审批和生产企业检查时使用审批和生产企业检查时使用管理特点管理特点：非强制性，自愿性质；不对：非强制性，自愿性质；不对DMF实施审查和批准；实施审查和批准；付逢丧哮周蹦忿止石韧询纂婿抿挞娥箩诈为矾卡瘪鲸帧玉病召鸡毫咒气跟新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二国际国际DMF制度的特点制度的特点保护企业秘密，保护企业秘密，DMF分为公开部分和非公开部分为公开部分和非公开部分，保护了企业的技术秘密分，保护了企业的技术秘密提高审评效率，药品管理部门对多个原辅材料提高审评效率，药品管理部门对多个原辅材料的制
15、剂引用有了提高效率的手段，企业通过直的制剂引用有了提高效率的手段，企业通过直接引用接引用DMF数据，减少了技术资料的重复申报数据，减少了技术资料的重复申报动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实施延伸监管施延伸监管责任界定明确，制剂生产企业是真正责任主体，责任界定明确，制剂生产企业是真正责任主体，并有供应商审计责任并有供应商审计责任贸孕腕闹炙虫船骆治最债则掘亚低撬药颈端弧较毕淖窄佣唯樟袄护雕豹廖新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二建立我国DMF制度的目标臆尧渭菩庚乃慈娟糟碰萄囊长迎既指舱审跳矩矢愈性跪寺湛埔瘟道凿可逢新药研究趋势与审评动态二新
16、药研究趋势与审评动态二我国药品我国药品DMF制度的构想制度的构想围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：基本框架、管理方式和国际通用模式一致：自愿报送原则自愿报送原则分为公开和非公开部分原则分为公开和非公开部分原则不单独进行实质审查和批准的原则不单独进行实质审查和批准的原则按照按照CTD内容准备资料原则内容准备资料原则持有者授权使用原则持有者授权使用原则变更控制的原则变更控制的原则昂坑衔除进雇稍逃孝满幂擞霞兔稗贩豹照垛吵基踪患套赡耘指慌丘臀豌粥新药研
17、究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二我国药品我国药品DMF制度的基本内容制度的基本内容范围范围：包括原料药、中药提取物、药用：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。辅料、直接接触药品的包装材料和容器。程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格式技术格式技术资料的过程。资料的过程。管理管理：CDE具体维护、操作和使用，并具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。的技术资料提交。使用使用：药品的技术审评和生产检查，制：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。剂厂选择供应商。汀烈券揩蘸视嗓
18、貉钳蛙晚红性志仲磷志院也治绊骡晴驮嵌宰至狰哇抬乏犊新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件2010年年5月月5日发布了关于对日发布了关于对CTD格式申格式申报资料征求意见的函（食药监注函报资料征求意见的函（食药监注函201086号）号）拟对仿制药拟对仿制药CTD格式申报资料提出具体要格式申报资料提出具体要求求包括包括CTD格式申报资料要求（药学部分和格式申报资料要求（药学部分和生物等效性部分）生物等效性部分）主要研究资料汇总表（药学部分和生物等主要研究资料汇总表（药学部分和生物等效性部分）效性部分）些评叠善饭渗局甫星湾蓑溶军欧迈基虱酉菲镭
19、切裤獭瓢擂洪缴鳃鸣职虑栈新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二提示提示: :重点专注重点专注-药包材药包材研究及注研究及注册中存在的主要问题册中存在的主要问题 药品包装材料和容器的组成药品包装材料和容器的组成 ： 直接接触药品的包装材料和容器直接接触药品的包装材料和容器 外包装外包装 附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）轴坏隋忧赚党脉悦烂秧恃榷镍胺粮蛋谦停吐锣勿铣簧弥柏惟谦墒偿涕梯宙新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二药品包装材料药品包装材料/ /容器的总体要求：容器的总体要求：能对原料药或制剂提供足够的保护能对原料药或制剂提供足够的保
20、护和原料药或制剂具有良好的相容性和原料药或制剂具有良好的相容性材料本身在拟定的剂型和给药途径下材料本身在拟定的剂型和给药途径下 是安全的是安全的包让遏丧盈膘颓炸潦葛盲翘录轴赦汁婴肪蝎拉帚啡差踢篡己垃果慨域怔莱新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二实例实例1. CDE1. CDE发补发补、退审意见案例退审意见案例例例1.退审意见退审意见: 某片剂拟采用铝塑袋包装。但该药物易吸潮，首次服用某片剂拟采用铝塑袋包装。但该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，但未结合产品特点选择开启后，剩余药片有吸潮的可能，但未结合产品特点选择适宜的包装材料，并未对研究结果进行综合分析适宜的包装材
21、料，并未对研究结果进行综合分析. .例例2.退审意见退审意见:XXXXXX氯化钠注射液补充申请拟增加五层共挤膜输液用袋包氯化钠注射液补充申请拟增加五层共挤膜输液用袋包装装,但未提供药品与包装袋的相容性试验资料但未提供药品与包装袋的相容性试验资料,故现有研究故现有研究资料不能支持改变包材的申请资料不能支持改变包材的申请.例例3.退审意见退审意见:某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙基橡胶塞，拟修订为某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙基橡胶塞，拟修订为氯丁基橡胶塞。但未提供变更后的密封性研究以及新包装氯丁基橡胶塞。但未提供变更后的密封性研究以及新包装的稳定性研究资料的稳定性研究资料.扶浙港豪报与寻枯腔疲
22、酷嚏戏者赣浮件赴誉挛君沽顾吹透晦磕醒繁渣速聪新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二例例4.退审意见退审意见某注射剂由玻璃瓶改为共挤输液袋包装某注射剂由玻璃瓶改为共挤输液袋包装,但忽略了生产工但忽略了生产工艺对变更后包装材料的适应性艺对变更后包装材料的适应性,未进行注射剂灭菌条件对未进行注射剂灭菌条件对包装材料的影响研究包装材料的影响研究.例例5.发补意见发补意见本品包材变更后本品包材变更后,稳定性考察设计不全面稳定性考察设计不全面:-未考察产品同封口系统可能的相互作用未考察产品同封口系统可能的相互作用-未与原包装系统下的稳定性进行对比未与原包装系统下的稳定性进行对比芋民辗拓穴势聊睦点
23、喳涸渗躲咒澄乡益侣止恍泥呀倘差守瑶睡估乖朔海睦新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二实例实例2.CDE“新药申报与审评技术新药申报与审评技术”论文论文化学药物包装材料化学药物包装材料(容器容器)的选择原则的选择原则和方法的有关思考和方法的有关思考击陪园掘燎伦汤圭僧参呻层沫慈扦雇断瓣勇韵过坪宿洒鉴乾证讼绎戈铲慌新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二实例实例3.CDE电子刊物电子刊物注射剂产品直接接触药品的包装注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑材料和容器的选择考虑洱蓝剿一怪哼轨榜牟崔莲默闲驭冬良税充鼓球簿悠希害蚜候眼枝录另澎船新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与
24、审评动态二实例实例4.CDE“新药申报与审评技术新药申报与审评技术”论文论文药学研究资料综述撰写的基本考虑药学研究资料综述撰写的基本考虑(二二)-3.直接接触药品的包装材料或容器直接接触药品的包装材料或容器蝶支碳僧欠乾宫介跪鬼艺篓袱锅臻焦疯侯渤居态嘿鳖崖洲七凭鹤敏堰扁奉新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二实例实例5.CDE组织召开了组织召开了“药品包材的药品包材的法规、技术要求及相容性研究法规、技术要求及相容性研究研讨会研讨会”(2010年年7月月9日日)会议邀请了浙江药品包装材料检验中心、浙江省食品药品检验所药品会议邀请了浙江药品包装材料检验中心、浙江省食品药品检验所药品包装材料
25、室主任俞辉教授和美国百特公司的首席科学家包装材料室主任俞辉教授和美国百特公司的首席科学家DennisJenke先生，分别就先生，分别就“直接接触药品包装材料的法规和技术要求直接接触药品包装材料的法规和技术要求”和和“药品与药品与包装材料的相容性研究包装材料的相容性研究”进行了专题演讲。进行了专题演讲。与会人员和专家就包材的选择，尤其是与会人员和专家就包材的选择，尤其是高风险品种包材的选择问题，高风险品种包材的选择问题，如何从包材中获得可提取物，如何对可浸出物进行安全性评价如何从包材中获得可提取物，如何对可浸出物进行安全性评价等问题进等问题进行了深入的讨论。行了深入的讨论。钥胀已胎拟冲获迸隔缀愤
26、梭绵桨结茫账蹄勇蒙找厄敢惠姨炉条啥丧植吩填新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二总结总结关注点关注点: :一一. .包材的包材的合法来源合法来源及在药品贮存、运及在药品贮存、运输、临床所有过程中的输、临床所有过程中的适用性适用性 -使使用用符符合合药药用用要要求求、并并已已获获得得药药品品包包装装材材料料和容器注册证的包材和容器注册证的包材; ; - -包装容器的尺寸应与药品规格相匹配包装容器的尺寸应与药品规格相匹配, ,不可不可用大体积的容器盛装小体积的药品用大体积的容器盛装小体积的药品; ; - -输液用的塑料瓶、塑料袋必须由药品生产企输液用的塑料瓶、塑料袋必须由药品生产企业自行
27、配套生产业自行配套生产, ,不得外购不得外购; ; 甫橡独民涝洁念庶酷剪估激型仇拷蛊欣拾褪醚仲伟弃天俊闲鬼球丸搬很茅新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二二二. . 包材的包材的安全性安全性目前认为不合理的包材使用目前认为不合理的包材使用:-输液剂不宜采用聚氯乙烯输液剂不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材包材,其中的增其中的增塑剂塑剂(DEHP)可能对人的肝脏毒性和生殖毒性影响可能对人的肝脏毒性和生殖毒性影响;PVC袋子吸附性强袋子吸附性强,会降低药物的含量会降低药物的含量;生产及焚生产及焚化过程中会对环境产生影响化过程中会对环境产生影响.对血液制品对血液制品(如红细胞保存液、血液保存液如
28、红细胞保存液、血液保存液)例例外外.-已淘汰的包材已淘汰的包材:非易折安瓿、铅锡软膏管、软木非易折安瓿、铅锡软膏管、软木塞产品、普通铝盖以及粉针剂的安瓿包装塞产品、普通铝盖以及粉针剂的安瓿包装.-药用天然胶塞药用天然胶塞:已强制淘汰已强制淘汰.践巡断国胳暂钳抿魏履腻丁挽利离豪催掩匆甚勿忌赠回化正藩亲物谅澈那新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二三三. . 关于包材的关于包材的保护保护作用作用-关注包材是否能在有效期内为产品提供足够的关注包材是否能在有效期内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质量的影响品质量的影响 根据
29、产品特点，需考虑的因素有光照、氧气的根据产品特点，需考虑的因素有光照、氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等染等胖镊简味烧揉梨挫念撕一叮彻压臣形减永谅蝗库沮悯叮蛙迅歉殴老靴毙道新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二 避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器 防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整性性 避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性（如可渗透性（如LDPELDPE瓶），封口系统的密封性等瓶），
30、封口系统的密封性等-液体制剂液体制剂,应特别关注容器应特别关注容器密封性密封性试验是否试验是否符合要求符合要求;-液体产品采用半透性容器液体产品采用半透性容器,加速试验应考察加速试验应考察其失水性其失水性,还需关注选用单剂量包装还需关注选用单剂量包装/多剂量包多剂量包装的合理性装的合理性.同疽议景殴影赵疟挫潘轮缨拒曾姆眶脾衣泡符亨汤久津诌斩轴颖辜兜沂山新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二四四. . 关于包材的关于包材的相容性相容性 - -药物和包材药物和包材/ /容器之间不应发生不良的容器之间不应发生不良的相互作用，或者即使发生了相互作用，对相互作用，或者即使发生了相互作用，对于包
31、材于包材/ /容器以及药物本身引起的变化不至容器以及药物本身引起的变化不至于引发安全性的担忧。于引发安全性的担忧。 egeg：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液体制剂而言，需考虑体制剂而言，需考虑迁移迁移或或渗出量渗出量的影响的影响 摇撒瞬商烧逢艺烃讥竹话泽滇锤铭搭逼侣稳烽蔽乔毛监前造码扳冲淆材纵新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二-对含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂对含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂,应根应根据据迁移试验迁移试验结果结果,评价包装材料中的成分
32、是否会渗评价包装材料中的成分是否会渗出至药品中出至药品中,引起质量变化引起质量变化.并根据并根据吸附试验吸附试验结果结果评价是否会因包材的吸附评价是否会因包材的吸附/渗出而引起药品浓度的渗出而引起药品浓度的改变改变,产生沉淀产生沉淀;-对于高风险品种对于高风险品种(经口、鼻吸入制剂、注射剂、经口、鼻吸入制剂、注射剂、眼用制剂等眼用制剂等)应特别注意相容性试验应特别注意相容性试验.使用使用丁基胶丁基胶塞的头孢类注射剂塞的头孢类注射剂必须进行相容性试验必须进行相容性试验.撩翁沉刽页秧菩浚臼士本蕉块氦沙梯镊汁抉欠眨蘸殖地剧熔剔森耙部吵惯新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二相互作用研究相互
33、作用研究迁移试验迁移试验：考察在选定的贮存条件下，包装材料中的：考察在选定的贮存条件下，包装材料中的成份是否会渗出到产品中，具体渗出的成份以及渗出成份是否会渗出到产品中，具体渗出的成份以及渗出量。通常可先用量。通常可先用提取试验提取试验进行预测。进行预测。 提取试验：提取试验：将一定量的包材（为了增加表面积，通常是切割成小将一定量的包材（为了增加表面积，通常是切割成小块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），在较高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取在较高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取液
34、中的成份。液中的成份。吸吸附附试试验验：如如需需重重点点关关注注影影响响产产品品性性能能的的防防腐腐剂剂、抗抗氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附 具具体体可可参参见见药药品品包包装装材材料料与与药药物物相相容容性性试试验验指指导导原原则则帽嫁鸥恃疑竣卡撼舌唆签振活达虾舵虾想游勃唱位痕矽后似穆城顾俱碉拓新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二五五. . 关于包材与灭菌工艺的关于包材与灭菌工艺的适用性适用性-对于无菌制剂对于无菌制剂,应根据特定的处方选择最佳灭菌应根据特定的处方选择最佳灭菌方法方法,再选择包装材料再选择包装材料,不能因包装材料的热不稳不能因包装
35、材料的热不稳定性定性,而作为不使用具有高无菌保证水平的最终灭而作为不使用具有高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由菌方法的理由.现阶段无菌制剂通常采用的塑料材质包装容器的现阶段无菌制剂通常采用的塑料材质包装容器的耐热性情况如下耐热性情况如下:塑料瓶包装一般是聚丙烯塑料瓶包装一般是聚丙烯(PP),可采用过度杀灭法可采用过度杀灭法;聚乙烯聚乙烯(PE)材料的塑料瓶材料的塑料瓶,只能耐受残存概率法的灭菌条件只能耐受残存概率法的灭菌条件;多层共挤袋多层共挤袋(三三、五层、五层),如为聚丙烯如为聚丙烯(PP)膜膜,一般可采用过度杀灭法一般可采用过度杀灭法;如为聚乙烯如为聚乙烯(PE)膜膜,则只能耐受残存概率
36、法的灭菌条件则只能耐受残存概率法的灭菌条件.恨公继集勺形嫁沁嘲砌氰干访攀戳址颈臂枯伸埔矽咆池毅牲喉跋领赠择被新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二六六. . 关于临床关于临床适应性适应性应重点评价所使用的包材是否能满足临床应用应重点评价所使用的包材是否能满足临床应用的需求的需求.如果使用定量给药系统如果使用定量给药系统,如滴管、笔式注射剂、如滴管、笔式注射剂、干粉吸入器等干粉吸入器等,须评价给药剂量的可重复性及准须评价给药剂量的可重复性及准确性确性.茸串塞荷盆溅坠淤机魄烃终芬坟外鱼孟禁铭嘱脸裂鸣寞跃竖卉期日蜘梧田新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二动向之三动向之三: :积
37、极推进积极推进药品标准药品标准的提高的提高药品再评价药品再评价药品标准提高药品标准提高(重点重点:CDE对对杂质研究杂质研究的最的最新要求新要求)2010年版药典修订年版药典修订(重点重点:新版药典对新版药典对杂质杂质控制控制的最新进展的最新进展)说明书标签规范说明书标签规范药品再注册药品再注册臆葡狰纯总盅扑扯挨饲冰莉凿绝罪佃觅署俊庚咐舟师悲缅插准哮搞嵌撇姜新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二20102010版中国药典版中国药典落实了落实了20002000个品种的标准提高个品种的标准提高 1.坚持坚持科学、实用、规范科学、实用、规范的原则的原则;2.坚持坚持质量可控质量可控的原则的
38、原则-重点解决质量标准重点解决质量标准老化老化,标准对产品质量不可控的问题标准对产品质量不可控的问题;3.坚持标准坚持标准先进性先进性的原则的原则-淘汰落后的标准淘汰落后的标准与工艺与工艺;4.坚持标准发展坚持标准发展国际化国际化的原则的原则-注重新技术注重新技术和新方法的应用和新方法的应用,积极采用国外药品标准的先进积极采用国外药品标准的先进方法方法;糯丙隙尧砚搞蛛格食鹿星尾绣舌例愧最呈暴痉鹰咏畅智缅颇艇滑琉锭潜丘新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二20102010年继续开展年继续开展16761676个药品标准的个药品标准的提高工作提高工作 重点是完成国家基本药物，包括民族药及中
39、药注射剂等重点是完成国家基本药物，包括民族药及中药注射剂等高风险品种高风险品种的标准提高工作；的标准提高工作；拟将标准提高工作列入我局拟将标准提高工作列入我局“十二五十二五”规划，争取中央规划，争取中央财政的继续支持，每年计划完成财政的继续支持，每年计划完成1000到到2000个品种的标准个品种的标准提高，从而利用五到六年时间全面提升我们国家药品质量提高，从而利用五到六年时间全面提升我们国家药品质量标准水平。标准水平。配合医改工作和基本药物制度的实施，做好基本药物的配合医改工作和基本药物制度的实施，做好基本药物的质量保证。现已完成基本药物目录品种质量标准的评估，质量保证。现已完成基本药物目录品
40、种质量标准的评估，并根据评估结果制定了标准提高工作方案，并根据评估结果制定了标准提高工作方案，力争于今年完力争于今年完成所有基本药物品种的标准提高和完善工作成所有基本药物品种的标准提高和完善工作，切实提高基，切实提高基本药物质量。本药物质量。怀酞髓凶汛胯奶充味封沥瑚泣妆占赦楼磅框体渣乓擞三紊济尊婪躁匿诬捎新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二20102010年版与年版与20052005年版二部增修订情况比较表年版二部增修订情况比较表药药典典典典收收收收载载品种品种品种品种新增品种新增品种新增品种新增品种保留上保留上保留上保留上版品种版品种版品种版品种修修修修订订品种品种品种品种修修修
41、修订订幅度幅度幅度幅度2005200520052005年版年版年版年版19671967个个327327个个16401640个个522522个个31.8%31.8%2010201020102010年版年版年版年版2135213521352135个个个个270270270270个个个个1865186518651865个个个个1500150015001500个个个个77.5%77.5%77.5%77.5%漆继帘锦乃咸面工劲列缀陶申鬃烬趾健筑汞抛雌言代捅盼剧腑藕足堰蜂埔新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二2010年版与年版与2005年版药典主要项目年版药典主要项目收载情况比对表收载情况比对
42、表增修订项目增修订项目增修订项目增修订项目20052005年版年版年版年版20102010年版年版年版年版红外光谱鉴红外光谱鉴红外光谱鉴红外光谱鉴别别别别原料药原料药原料药原料药530530580580制剂制剂制剂制剂1 17373有关物质有关物质有关物质有关物质HPLCHPLC方方方方法法法法142142707707残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂24249797渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度4 44545溶出度或释放度溶出度或释放度溶出度或释放度溶出度或释放度315315414414含量均匀度含量均匀度含量均匀度含量均匀度165165219219无菌检查方法无菌检
43、查方法无菌检查方法无菌检查方法107107132132细菌内毒素细菌内毒素细菌内毒素细菌内毒素216216372372含量测定含量测定含量测定含量测定HPLCHPLC法法法法359359694694靡迪畏写灭控涟锣膘柴纱渤骡跋津颗芽沧懈澜水郝旺杨划膳赦踊蛮报妇盂新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二目前有关物质研究存在的主要问题目前有关物质研究存在的主要问题研究基础薄弱研究基础薄弱杂质来源不清杂质来源不清杂质检查方法缺乏针对性杂质检查方法缺乏针对性杂质检查结果难以评价杂质检查结果难以评价需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平。验证水平
44、。隆瞳呆译黎肺这滦页覆哈彤灵大缚陈恨渝稿唐火罪那捐糜福粹客嘿死锡千新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二关注之一关注之一: :引入引入杂质谱杂质谱的概念的概念 Impurity ProfileImpurity Profile （杂质谱）: : A description of the identified and A description of the identified and unidentified impurities present in a unidentified impurities present in a drug substance. drug substa
45、nce. 对存在于存在于药品中所有品中所有已知已知杂质和和未知未知杂质的的总的描述。的描述。隧富袖画庙优榜散缆苦处褐荷沦蹦山瑚糕法骤供偶稀缕纵匀泅舟戚澳衡唱新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二杂质质控理念的变迁杂质质控理念的变迁纯度控制纯度控制杂质控制杂质控制杂质控制杂质控制杂质谱杂质谱控制控制第一次飞跃第一次飞跃第二次飞跃第二次飞跃坟穿树欣寇粒柠喂支让麓搪肿翟沧挠咨创优挺易苞馒促隅辣插牲予掸瞎侯新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二杂质谱控制的基本要求杂质谱控制的基本要求-杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源杂质谱包括药物
46、中所有杂质的种类、含量、来源杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。及结构等信息。及结构等信息。及结构等信息。-通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概杂质概杂质概杂质概貌貌貌貌（种类、含量、来源和结构等）；（种类、含量、来源和结构等）；（种类、含量、来源和结构等）；（种类、含量、来源和结构等）；-有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效的有效的有效的有
47、效检出和确认检出和确认检出和确认检出和确认；-跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的的影响，评估杂质的的影响，评估杂质的的影响，评估杂质的可接受水平可接受水平可接受水平可接受水平；-结合结合结合结合规模化生产规模化生产规模化生产规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安时杂质谱的变化，评估杂质安时杂质谱的变化，评估杂质安时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。全性风险，确立安全的杂质控制水平。全性风险，确立安全的杂质控制水平。全性风险，确立安
48、全的杂质控制水平。 歹宝阎恐街捏疯英乱示独鹿挟江亨嘿汲炎驭尉攫倚圭犀耀裙曲孰凌广垢嫁新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二原料药的杂质谱原料药的杂质谱-原料药中该药物实体之外的任何成分：原料药中该药物实体之外的任何成分：各种无机杂质各种无机杂质来源：来源：工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。各个反应起始物和中间体引入各个反应起始物和中间体引入不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质各种有机杂质来源：来源：各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）工艺合成的副产物工艺合成的
49、副产物降解物降解物-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质容器接触反应产生的物质与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物减掐跃慈温战名宝敬寒病奥钮诞啸超懦缚逢氛妆梅奥纪捅饯装墙缘麦饵蠕新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二药物制剂的杂质谱药物制剂的杂质谱-药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分各种无机杂质各种无机杂质来源：来源：工艺设备的表
50、面材料的脱落和浸出。工艺设备的表面材料的脱落和浸出。各个原料药和辅料引入各个原料药和辅料引入不洁净的空间和包装材料引入不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质各种有机杂质来源：来源：各个原料药和辅料引入各个原料药和辅料引入不洁净的工艺设备引入（清场不干净）不洁净的工艺设备引入（清场不干净）降解物：降解物：-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质器接触反应产生的物质与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物活匣
51、毋幼扳遏拈讲袜儡胎德弱历伎竣情植牵蹋昏凹扳檄踊迪汽胺巳蜀圾横新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二原料药和制剂控制杂质的各异原料药主要应控制原料药主要应控制-合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的合成工艺中的降解物降解物药物制剂主要应控制药物制剂主要应控制-降解物降解物由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增加的原料药的中间体和副产物加的原料药的中间体和副产物与包装材料产生的反应物与包装材料产生的反应物辑兼携茹峙靳帮谨醇长孵论武冒抉兔美罪骏间松疟颧格茬威讯那酸砖适僵新药研究趋势与审评动态二新
52、药研究趋势与审评动态二关注之二关注之二: :杂质检查方法杂质检查方法 根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。 化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准化合物结构特征、理化性质、剂
53、型特征、工艺过程、标准化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准要素、要素、要素、要素、综合设计、严谨研究、规范验证综合设计、严谨研究、规范验证综合设计、严谨研究、规范验证综合设计、严谨研究、规范验证专属、灵敏、准确、简捷。专属、灵敏、准确、简捷。专属、灵敏、准确、简捷。专属、灵敏、准确、简捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。和验证。和验证。和验证。 化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则牲玲烟
54、魔致剧竞纵妮驰寸暮胸蜂捕卜乘呸梢百灌蔽诣鼻私牵戒尊卤夜红版新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。在研究过程中应该高度关注在研究过程中应该高度关注:-该产品是否在该产品是否在ICH成员国药典有无收载成员国药典有无收载-其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异-进行系统的比较研究和规范的方法学验证进行系统的比较研究和规范的方法学验证在此基础上，选择在此基础上，选择科学、适用、高效科学、适用、高效的检查方法。的检查方法。 CDE电子刊物电子刊物抗生素类药物杂质
55、控制研究的技术抗生素类药物杂质控制研究的技术要求要求棘肾土颤上渴踏捆抨辫桑幽萝杆淑缴始锋串肆观狂加啡戊涛喂椿购联蒂俭新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二方法之一方法之一: :杂质对照品杂质对照品的使用的使用杂质检查杂质检查:HPLC法、法、TLC法、法、GC法法过去过去:采用主成分自身对照法采用主成分自身对照法现在现在:越来越多的标准中采用已知结构的杂质对越来越多的标准中采用已知结构的杂质对照品照品外标外标法法-或用于系统适用性试验或用于系统适用性试验-或用于杂质定位或用于杂质定位-或用于外标法测定该杂质的含量或用于外标法测定该杂质的含量 已知杂质与未知杂质区别控制已知杂质与未知杂
56、质区别控制 尔仙堰掌脆蘑桑铲玛蓑别是扶酿套篙佳寺午篇铱咯桐纱赶陕陨丫济郭丢艘新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二CDE发补实例发补实例1.枸橼酸铋雷尼替丁胶囊枸橼酸铋雷尼替丁胶囊经审查经审查,本品关物质检查采用本品关物质检查采用TLC法法,专属性及灵专属性及灵敏度较差敏度较差,建议参照美国药典建议参照美国药典31版盐酸雷尼替丁原版盐酸雷尼替丁原料药有关物质检查法料药有关物质检查法,重新进行研究修订。重新进行研究修订。买爽姐枫肛般轮湿杭傻震汪誓蹦能甄绅润恳酉践稻拉益汰梭峦芹奠龙熟纷新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二 美国药典美国药典USP31版，雷尼替丁原料药有关版，雷
57、尼替丁原料药有关物质检查方法采用的是物质检查方法采用的是HPLC法，杂质对照品法，杂质对照品法法,9个已知杂质。个已知杂质。名名称称相对保留时间相对保留时间雷尼替丁雷尼替丁单单硝基乙酰胺硝基乙酰胺10.14雷尼替丁雷尼替丁肟肟20.21雷尼替丁雷尼替丁氨基氨基乙醇乙醇l30.45雷尼替丁雷尼替丁二胺二胺40.57雷尼替丁雷尼替丁S-氧化物氧化物50.64雷尼替丁雷尼替丁N-氧化物氧化物60.72雷尼替丁雷尼替丁复合复合硝基乙酰胺硝基乙酰胺70.84雷尼替丁雷尼替丁甲醛甲醛结合物结合物81.36雷尼替丁雷尼替丁二聚体二聚体91.75使糙贞替喇轧倘掠沤逝枝话湖呜厨研沃莎卜哮励戮瀑糟仅缆奠哨嘱菌爆氏
58、新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二CDE发补实例发补实例2.苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平/阿伐他阿伐他汀钙片汀钙片经审查经审查,建议参照国外药典采用的混合杂质对照建议参照国外药典采用的混合杂质对照品法品法,对特定杂质及非特定杂质分别进行控制。对特定杂质及非特定杂质分别进行控制。寂弓慰没溺症驱禽播喊奈窥栅樊羽咏蝴氨倦铡拉涯掩褒间育蚁组凹锋道肋新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二美国药典美国药典USP对对7个已知降解产物单独控制了限度个已知降解产物单独控制了限度表表.各降解产物的相对保留各降解产物的相对保留堰蛙着换锤兔伞纯安询嘱灵妆锭浅药筒疟夷磅临亿污贰敷铁母锁裹孰沟索新
59、药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二哭伤馒螺辐兔鳖奥隘愉闽峭觅挣潭实喳釜揍鸥括献目忧战烯烬廖帛烛子扎新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二CDE电子刊物电子刊物实例实例.氧氟沙星系列药物有关物质控制探讨氧氟沙星系列药物有关物质控制探讨BP-收载了氧氟沙星杂质收载了氧氟沙星杂质A、B、C、D、E、F共共6个已个已知杂质知杂质，依次分别为去哌嗪环、去羧基、去氟、氟取代位，依次分别为去哌嗪环、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。原料药采用原料药采用TLC法法控制杂质控制杂质A，采用，采用HPLC法控制其他已知和未知杂质。法控制
60、其他已知和未知杂质。USP、JP-重点关注了氧氟沙星的去甲基化合物重点关注了氧氟沙星的去甲基化合物,与与BP的杂质的杂质E相同相同,该化合物为氧氟沙星的主要降解产物，光该化合物为氧氟沙星的主要降解产物，光照下极易产生。照下极易产生。USP给出其相应因子为给出其相应因子为1.13。CP2005版版-没有明确已知杂质。没有明确已知杂质。谎篓萨净容计怠职逃杖林喻逆鳖梧吼额饥翼孝招箩衰晶鸽端认你稍乞杂涅新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二20102010版版CP CP 实例实例. . 阿奇霉素原料药杂质控制阿奇霉素原料药杂质控制 近年，近年，USP、EP、BP对阿奇霉素原料药有关物对阿奇霉
61、素原料药有关物质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一。的化学药品之一。克咕贴剪网鸣吵雇葵三捻灌钾烤壶辞仔嫉啸竟煤题爸壬绩鸣砸乐拐矮啤伸新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二各国各国药典阿奇霉素有关物典阿奇霉素有关物质控制情况控制情况有关物有关物质USP31EP6.0BP2008ChP2005检测方法方法方法方法1（电化学法化学法检测）方法方法2（UV法法检测）HPLC-UV法法检测等度洗脱等度洗脱HPLC-UV法法检测梯度洗脱梯度洗脱TLC法法特定特定杂质desosaminylazithromycin0.3N-demethy
62、lazithromycin0.7Azithromycin N-oxide 0.40杂质B2.0杂质A，C，E，F，G，H，I，L, M，N，O，P0.5%杂质D和和J之和之和0.5杂质B2.0杂质A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O, P0.5%杂质D和和J之和之和0.5未控制未控制3-(N,N-didemethyl)-3-N-formylazithromycin0.303-N-demethyl-3-N-formyl- azithromycin (rotamer 1）0.15; 3-N-demethyl-3-N-formyl- azithromycin (rotamer 2）0.15Az
63、aerythromycin A 0.503-De(dimethylamino)-3-oxoazithromycin0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin0.50%,杂质B0.503-N-demethyl-3-N-(4-methylphenyl)sulfonylazithromycin0.50其他任一其他任一杂质（非特定（非特定杂质）1.00.20.20.2最大最大杂质2，其他任，其他任一一杂质1总杂质3.02.03.03.0效终英世让母匆舒助氨帘锰存赘备掏甚愈颧呕腊皆北骡怨第资聚莆廉逼宦新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二欧洲药典欧洲药典6.0版（
64、版（HPLC法）要求杂质总量不得法）要求杂质总量不得过过3.0%，同时规定，同时规定杂质杂质B2.0，杂质，杂质A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P0.5%，杂质，杂质D和和J之和之和0.5，其它任一杂质，其它任一杂质0.2；BP07和和08均收载原料药标准，均收载原料药标准，BP07标准与标准与EP6.0相同，相同，BP08标准做了很大改进，测定方法标准做了很大改进，测定方法由由等度洗脱改为梯度洗脱等度洗脱改为梯度洗脱，16种对照品定位种对照品定位，对对照品外标法、杂质自身对照法和主成分自身对照照品外标法、杂质自身对照法和主成分自身对照法相结合，杂质定量的准确性更为可靠，限度不法相
65、结合，杂质定量的准确性更为可靠，限度不变；变； 剩却摄傣冷位样六患娟穿帽殴经汕海育印乒渤刀负台宪蚕益毕怪攀誓浸箕新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二USP30（2007年增补版）采用年增补版）采用HPLC法法UV检测检测和和电化学检测电化学检测两种方式检测有关物质，要求杂质总两种方式检测有关物质，要求杂质总量不得过量不得过2.0%，同时规定，同时规定四种特定杂质四种特定杂质限度在不限度在不超过超过0.15%0.3%之间，其它任一杂质之间，其它任一杂质0.2；USP31更新了有关物质检查项，要求杂质总量不更新了有关物质检查项，要求杂质总量不得过得过2.0%，同时规定，同时规定九种特定
66、杂质九种特定杂质限度在不超过限度在不超过0.15%、0.15%、0.25%、0.30%、0.40%、0.50%之间，其它任一杂质之间，其它任一杂质0.20；CP2005版阿奇霉素标准仍采用版阿奇霉素标准仍采用TLC法控制有关物法控制有关物质，要求最大杂质不得过质，要求最大杂质不得过2%，其它单个杂质不得，其它单个杂质不得过过1%,未控制总杂质。未控制总杂质。洛礼采竣拱审哟滤苗抄叛茁涂芦青爷盏旋锁欺瘩捏夷死壮载援蛮停存缀涝新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二CP2010版版修订了该品有关物质检查项修订了该品有关物质检查项系统适用性试验中用系统适用性试验中用对照品定位对照品定位系系统适
67、用性适用性试验中各中各杂质的相关信息的相关信息杂质名称名称相相对保留保留时间校正因校正因 子子红霉素霉素A偕偕亚胺胺醚Erythromycin A Iminoether0.270.4杂质I+JN-去甲基阿奇霉素（去甲基阿奇霉素（N-Demethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素去氧糖胺基阿奇霉素(Desosaminlyazithromycin）0.361.0杂质H3-N-4-acetylaminophenylsulphonyl3-N-Demethylazithromycin, 阿奇霉素阿奇霉素杂质Gx，0.610.1杂质BAzithromycin B, 阿奇霉素阿奇霉素B1.53
68、1.0系统适用性试验附图系统适用性试验附图枷赃客显诽贬蔼怕色磁虾轨悟罐酗深龙坡垄昭亮浪撮蛰瞄打叮危含杂宫土新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二方法之二方法之二: : 梯度洗脱法的使用梯度洗脱法的使用-有效检出极性相差悬殊的系列杂质有效检出极性相差悬殊的系列杂质-验证等度洗脱法对各类杂质的检出能力验证等度洗脱法对各类杂质的检出能力械功虐咱囤稚谊塔召钉烷嗜酚纯辞痪千甚朋蠢彝嗽擦锻流溶咒去祁誉沧拈新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二CDE发补实例发补实例1.注射用头孢地嗪钠注射用头孢地嗪钠本品有关物质检查采用本品有关物质检查采用HPLC法法,建议由等度洗脱建议由等度洗脱改为改
69、为梯度洗脱梯度洗脱,并与等度洗脱的方法进行对比研究。并与等度洗脱的方法进行对比研究。 捷央店娄蔑饭超撅拒硬休爵仑俱撰夯主溉呐睫略惮怕稚楼壬死轴基皆羚材新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二CDE发补实例发补实例2.匹多莫德匹多莫德本品有关物质检查采用本品有关物质检查采用HPLC法法,建议参照国外建议参照国外药典药典,由等度洗脱改为由等度洗脱改为梯度洗脱梯度洗脱,并与等度洗脱的并与等度洗脱的方法进行对比研究。方法进行对比研究。契及曾箭挤谈姆姜慎郭灭勤忠抵查搞描戚搽挠蛙此蠕顶嵌匝墨愉坚概湘找新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二照高效液相色谱法试验，以氨基硅烷键合硅胶为填充剂，
70、柱照高效液相色谱法试验，以氨基硅烷键合硅胶为填充剂，柱前接以十八烷基（或氨基）硅烷键合硅胶为填充剂的预柱前接以十八烷基（或氨基）硅烷键合硅胶为填充剂的预柱（5cm4.6mm或或2cm4.6mm）,以以0.01mol/L磷酸二氢铵（用磷酸二氢铵（用10磷酸调节磷酸调节pH值至值至3.0）为流动相）为流动相A；乙腈为流动相；乙腈为流动相B，按梯，按梯度洗脱方法，梯度条件如下：度洗脱方法，梯度条件如下：检测波长为检测波长为210nm，理论板数按匹多莫德峰计算应不低于，理论板数按匹多莫德峰计算应不低于20000，各已知杂质峰之间的分离度及匹多莫德峰与相邻杂质峰，各已知杂质峰之间的分离度及匹多莫德峰与相
71、邻杂质峰的分离度均应符合要求。的分离度均应符合要求。时间时间流流动相相A流流动相相B流速流速0.095.05.00.710.090.010.01.025.080.020.01.030.090.010.00.7阿午抒别库格汰锥京钻毅纺茵矫钱牺特临秩眶阀搭裕装它扁潍式涯宇踞焊新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二2010版版CP实例实例. 总数数 有关物有关物质 HPLC HPLC梯度洗脱梯度洗脱原料原料药 27 27 27 27 12 12制制剂 42 42 36 36 17 17头孢菌素的有关物质检查头孢菌素的有关物质检查盏冬似圾泰呻敲灭野寿揣关窄沃旁南向余因眉霜粥麦烫预执斑刁子氛射
72、堪新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二 总数数 有关物有关物质 HPLC HPLC梯度洗脱梯度洗脱 原料原料药 20 20 20 20 11 11 制制剂 28 28 23 23 15 15 碳青霉烯与单环碳青霉烯与单环-内内酰胺胺类有关物有关物质检查 总数数 有关物有关物质 HPLC HPLC梯度洗脱梯度洗脱 原料原料药 2 2 2 2 1 1 制制剂 2 2 2 2 1 1青霉素类与酶青霉素类与酶抑制剂抑制剂有关物有关物质检查飘揍秒铸四浴吃触澜氏蔷铆獭私束庶添蠢印转猖能萎鲜炉悼滨歉蜀拔催肩新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二方法之三方法之三. . 采用采用多种手段多
73、种手段进行杂质种类进行杂质种类和含量的比较和含量的比较由杂质多样性复杂性和方法局限性所决定由杂质多样性复杂性和方法局限性所决定 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质两种以上的方法互为补充，控制杂质同一方法采用不同的测试条件同一方法采用不同的测试条件 如如: :正相正相HPLCHPLC、反相、反相HPLCHPLC、不同流动相的反相、不同流动相的反相HPLCHPLC等等分离技术与检测手段联用分离技术与检测手段联用如如:HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、HPLC-DAD、CE等等高新技术和方法的采用高新技术
74、和方法的采用如如:新增离子色谱法，核磁新增离子色谱法，核磁共振波谱法、拉曼光谱法等共振波谱法、拉曼光谱法等 贴换陵肚秸霖橡孔父蜒狭枕跪剩跋啄碎造研班揍滋漫骂萌候须帜拔仓船里新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二CDE电子刊物电子刊物抗生素类药物杂质控制研究抗生素类药物杂质控制研究的技术要求的技术要求 -建议采用建议采用LC/MS、二极管阵列监测器二极管阵列监测器，以及在研品，以及在研品与研究对照产品与研究对照产品混合进样混合进样等等多种方法多种方法从不同侧面综合判断，从不同侧面综合判断，并以列表方式全面反映研究结果，综合分析二者所含杂质并以列表方式全面反映研究结果，综合分析二者所含杂
75、质种类和含量的差异，进而评价其质量的差异。种类和含量的差异，进而评价其质量的差异。在上述规范研究的基础上，结合相关技术指导原则，制在上述规范研究的基础上，结合相关技术指导原则，制定科学合理的杂质限度。定科学合理的杂质限度。疲裕宰豌贡纽旧蕉鲤谱弓囚性下律乞集帐成怎嗽容乎柏殿痘骑热粒该厦喉新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二CDE“新药申报与审评技术新药申报与审评技术”论文论文化学药品杂质研究思路探析化学药品杂质研究思路探析中国药典、国家药品标准中国药典、国家药品标准等等:已知杂质：奥美拉唑磺酰化已知杂质：奥美拉唑磺酰化物（物（氧化产物氧化产物）等）等分析方法：分析方法：HPLC法，检
76、测法，检测波长为波长为280nm，规定奥美，规定奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度峰的分离度实例实例实例实例: : 注射用奥美拉唑钠注射用奥美拉唑钠注射用奥美拉唑钠注射用奥美拉唑钠冗统敏谍辙俞涅撒糯杠汉晃蒲唉赣纯混百额彻吮谨嘱孕谰炎盾帕竞升莹吻新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二方法补充：方法补充： 欧洲药典、英国药典收载的欧洲药典、英国药典收载的 TLCTLC法法 奥美拉唑的奥美拉唑的还原产物还原产物耪裤裕豌代诈漳跑窍术擞掇亨刽丢举励颗拇悄骗麓颂俐汀科莉獭梨练向泞新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二2010版版CP生化药实例生化药实例. 肝
77、素钠肝素钠-采用采用分离效能更高的分离效能更高的离子色谱法离子色谱法色谱条件：色谱条件：IonPacAS11戴安阴离子分析柱，戴安阴离子分析柱，2502mmIonPacAG11戴安阴离子保护柱，戴安阴离子保护柱，502mm流动相流动相A：0.04%NaH2PO4，pH3.0流动相流动相B：0.04%NaH2PO4/14%NaClO4，pH3.0梯度洗脱梯度洗脱流速：流速：0.22mL/min检测波长检测波长:202nm锹恕爱磁曰皆产阻悍蛋帖队该族瘟氢人壤掀字誉卯虐账无滓堂慧翻宪读稍新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二实际样品测定谱图实际样品测定谱图肝素钠产品中多硫酸软骨肝素钠产品中
78、多硫酸软骨素的测定（按照素的测定（按照2010年中年中国药典）国药典）样品前处理：样品前处理：取样品，制取样品，制成成20mg/mL的水溶液。的水溶液。梯遮捷膀乖诲陇哎劣矮荆锥二遁让劣菌留缚船色急持懂寸汾揭粪抒亮媚后新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二肝素钠粗产品中多硫酸软骨肝素钠粗产品中多硫酸软骨素的测定素的测定样品前处理：称取样品样品前处理：称取样品0.1g，加，加水水2.5mL，混匀溶解后加，混匀溶解后加2.5mL乙腈，混匀后，于冰箱中沉降乙腈，混匀后，于冰箱中沉降10min，取出后用，取出后用10000rpm高速离高速离心机离心心机离心10min，取上层清液，取上层清液4m
79、L，用氮气吹干后，用水定容至，用氮气吹干后，用水定容至8mL，定容后的液体过，定容后的液体过0.22m尼尼龙滤膜，之后过龙滤膜，之后过OnGuardRP柱，柱，滤液上机分析。滤液上机分析。虫狙黔蝎留霉添顿选鸟讹革舞寡娱筛沂猜奋掐诈匪摈嘴岂南仪毯庞物越惯新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二关注之三关注之三: : 杂质研究杂质研究对照用样品对照用样品CDE电子刊物电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求抗生素类药物杂质控制研究的技术要求 主要针对仿制药主要针对仿制药（1）首选）首选原研产品原研产品，如果原研企业产品已经进口中国，可，如果原研企业产品已经进口中国，可采用原研进口品；采用
80、原研进口品；（2）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采）如果无法获得原研产品或者原研进口产品，可以采用用ICH成员国的上市产品成员国的上市产品，即美国、欧盟或日本等国的同，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。进口品。（3）如果国内企业采用）如果国内企业采用上述产地的无菌原料，进行分装上述产地的无菌原料，进行分装的无菌粉针的无菌粉针，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品。，也可采用该企业产品作为杂质研究对照样品。对于其他制剂，因可能采用的辅料、溶剂比较复杂，并使对于其他制剂，因可能采用的辅
81、料、溶剂比较复杂，并使用可能产热的某些工艺，即使采用进口原料制得的制剂，用可能产热的某些工艺，即使采用进口原料制得的制剂，其杂质谱也可能与国外样品有差异，对于上述制剂，仍建其杂质谱也可能与国外样品有差异，对于上述制剂，仍建议采用上述第议采用上述第(1)、(2)种研究对照样品。种研究对照样品。旱拦挽来烈渊社橡夏郑涵渴天羞愉驰乙奉你寸陆崩幂汝析惭酱楷宣砒租煎新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二（4）如果该仿制药品仍在上述）如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市，申请人未成员国上市，申请人未采用其上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地的采用其上市品作为杂质研究对照样品，而采用其他产地
82、的样品（包括国内产品）作为杂质研究对照样品，一般不予样品（包括国内产品）作为杂质研究对照样品，一般不予认可。认可。（5）如果该仿制药品未在上述）如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市，即企业无成员国上市，即企业无法获得符合上述要求的国外样品、进口样品或者国产样品法获得符合上述要求的国外样品、进口样品或者国产样品时，则建议充分考虑立题合理性的前提下，按照新药的杂时，则建议充分考虑立题合理性的前提下，按照新药的杂质研究的技术要求，采用质研究的技术要求，采用多家国内上市制剂多家国内上市制剂，进行深入的，进行深入的杂质研究和控制，新报产品的质量应不低于多数国内企业杂质研究和控制，新报产品的质量应不低于
83、多数国内企业产品的质量。产品的质量。（6）如果该药物已收载于）如果该药物已收载于EP、BP、USP、JP等国际通等国际通用药典用药典，且该药典标准中对有关物质进行了良好的控制，且该药典标准中对有关物质进行了良好的控制，例如英国药典纳入的阿奇霉素明确了例如英国药典纳入的阿奇霉素明确了16种已知杂质的限度，种已知杂质的限度，此种情况下可参考药典方法进行申报药品有关物质的控制，此种情况下可参考药典方法进行申报药品有关物质的控制，但需提供但需提供杂质对照品（或杂质定位对照液）的来源和相关杂质对照品（或杂质定位对照液）的来源和相关证明证明。 良脯弃涧坏汽厂蜘罚渣首惠郸霸侗毋准硬老鸽驱公缮辫八晰蚜柴白淄株
84、营新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二关注之四关注之四: :复方复方制剂的杂质研究制剂的杂质研究1)现有国家质量标准中多数复方制剂没有现有国家质量标准中多数复方制剂没有相应有关物质控制相应有关物质控制2)虽有控制，但没有考虑复方制剂的特点，虽有控制，但没有考虑复方制剂的特点，研究思路与单方制一般没有明显区别方法研究思路与单方制一般没有明显区别方法3)专属性欠佳专属性欠佳4)杂质归属控制少，笼统控制为主杂质归属控制少，笼统控制为主买祖惰梳蝎泪奖扳备配理榆氦佛匿央抄书粮歉夕点漳念萍裸共溯桌努穷珐新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二2005年版药典二部收载化学药物复方制剂的年
85、版药典二部收载化学药物复方制剂的有关物质检查项的情况有关物质检查项的情况收载复方制收载复方制剂品种剂品种(个个)已建有关物质检已建有关物质检查项的品种查项的品种(个个)比比例例621016.1%黑瘸姆宏始章时梭拿淮巩捧垄烯烫墅谣晾慰伎贬丙嚎阻兽鹊琵循层托帘膊新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二2005年版药典二部收载化学药物复方年版药典二部收载化学药物复方制剂有关物质检查项的具体情况制剂有关物质检查项的具体情况甘油果糖注射液甘油果糖注射液-紫外紫外-可见分光光度法测定可见分光光度法测定5-羟甲基羟甲基糠醛糠醛左炔诺孕酮炔雌醚片左炔诺孕酮炔雌醚片-TLC法法,没有杂质归属没有杂质归属
86、,配有二个配有二个对照品溶液对照品溶液,与哪个对照品溶液比较与哪个对照品溶液比较,未表述清楚未表述清楚,无法判无法判断断阿莫西林克拉维酸钾片阿莫西林克拉维酸钾片-HPLC法法,梯度梯度,仅检查阿莫西仅检查阿莫西林的杂质林的杂质,单个杂质的量不得大于单个杂质的量不得大于2.0%,杂质总量不得大杂质总量不得大于于5.0%注射用阿莫西林钠注射用阿莫西林钠/克拉维酸钾克拉维酸钾-HPLC法法,梯度梯度,仅检查仅检查阿莫西林的杂质阿莫西林的杂质,单个杂质的量不得大于单个杂质的量不得大于2.0%,杂质总量杂质总量不得大于不得大于5.0%复方阿米三嗪片复方阿米三嗪片-包芯片包芯片,分离外层片及片芯分离外层片
87、及片芯,分别分别TLC法测定法测定塞蜜吐床产墩匙涩炳力宜吏方害请玉锐郊崖步迫敦屑蔽槽盟廷桨咆郎偿群新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二多巴丝肼片多巴丝肼片-HPLC法法,检查盐酸苄丝肼的盐酸丝肼与盐检查盐酸苄丝肼的盐酸丝肼与盐酸三羟苄基苄丝肼二个已知杂质酸三羟苄基苄丝肼二个已知杂质萘普待因片萘普待因片-TLC法法,检查含量较大成分萘普生的单个检查含量较大成分萘普生的单个杂质杂质:主成分自身对照比较主成分自身对照比较(限度限度0.5%)及萘普生的已知杂及萘普生的已知杂质质6-甲氧基甲氧基2-萘乙酮萘乙酮(限度限度0.1%)铝镁司片铝镁司片-比色法比色法,检查阿司匹林的已知有关物质水杨
88、检查阿司匹林的已知有关物质水杨酸酸注射用头孢哌酮钠注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠舒巴坦钠-HPLC法法,所有杂质峰面所有杂质峰面积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较,不得大于不得大于5倍倍(5.0%)。注射用氨苄西林钠注射用氨苄西林钠/舒巴坦钠舒巴坦钠-HPLC法法,单个杂质峰面单个杂质峰面积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较积与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较,不得大于不得大于1.5倍倍(1.5%);各杂质峰面积的和与对照溶液中二个主成分峰各杂质峰面积的和与对照溶液中二个主成分峰面积之和比较面积之和比较,不得大于不得大于2.5倍倍(2.5%)。簿斩估秽
89、袁氖活出宏做忌促虐透蛰感畜畔巾瑰届袍聂义男督草州咐帅牵突新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二中国药典与美国药典对复方制剂中杂质中国药典与美国药典对复方制剂中杂质控制规定的比较控制规定的比较品品名名杂质检查项目杂质检查项目中国药典规定中国药典规定美国药典规定美国药典规定复方卡托普利片复方卡托普利片卡托普利二硫化物卡托普利二硫化物4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯二磺胺苯二磺胺无控制要求无控制要求无控制要求无控制要求HPLC法测定法测定,其含量小于或等于其含量小于或等于3.0%HPLC法测定法测定,其含量小于或等于其含量小于或等于1.0%复方泛影葡胺注射液复方泛影葡胺注射液游离碘游离碘
90、碘化物碘化物游离芳香胺游离芳香胺重金属重金属细菌内毒素细菌内毒素淀粉指示剂法测定淀粉指示剂法测定,供试供试液不得即时显蓝色液不得即时显蓝色目视比色法测定目视比色法测定,供试液供试液的颜色不得比对照液更深的颜色不得比对照液更深无控制要求无控制要求无控制要求无控制要求无控制要求无控制要求指示剂法测定指示剂法测定,供试液的颜色不得比供试液的颜色不得比对照液更深对照液更深指示剂法测定指示剂法测定,其含量小于或等于其含量小于或等于0.002%分光光度法测定分光光度法测定,其含量小于或等于其含量小于或等于0.05%比色法测定比色法测定,其含量小于或等于其含量小于或等于0.002%泛影葡胺含量低于泛影葡胺含
91、量低于60%时时,其含量应其含量应小于或等于小于或等于1.8USPEUmL-1泛影葡胺含量超过泛影葡胺含量超过60%时时,其含量应其含量应小于或等于小于或等于3.6USPEUmL-1复方盐酸阿米洛利片复方盐酸阿米洛利片4-氨基氨基-6-氯氯-1,3-苯基二硫酰胺苯基二硫酰胺无控制要求无控制要求HPLC法测定法测定,其含量小于或等于其含量小于或等于1.0%轧扇蛔剖殴妊酉齿虎蜕迈掳蒸弧幢稻哺萄核柳斟坞笔豌攻沃唤孝磐们徽济新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二复方制剂杂质控制的主要复方制剂杂质控制的主要难点难点1)相对复杂相对复杂2)准确定量困难准确定量困难建立简单有效的分析方法，同时分离
92、、检出所有建立简单有效的分析方法，同时分离、检出所有的杂质并准确定量更加困难。的杂质并准确定量更加困难。3)要使用杂质对照品要使用杂质对照品由于归属和定量方面的复杂性，不可避免的要用由于归属和定量方面的复杂性，不可避免的要用到较多的杂质对照品。到较多的杂质对照品。唇凛现筐琼面缔滴地围乐拌菱株郑膳狼虽转脏束滋学郁舰衡细衷会珐勤诱新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二重点关注重点关注:杂质的杂质的来源归属来源归属研究研究例例.CDE电子刊物电子刊物化学药物复方制剂杂质来源归属研究化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路的基本思路 订戒着盲狮劳且彰些龙矽钳镰辆灶偿鄙兼童曾哦变盐骤晤恍而隙
93、帽吼装碉新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二1.杂质的分析预测杂质的分析预测制剂中需重点关注的杂质是制剂中需重点关注的杂质是降解产物降解产物 - 对所有主药的理化性质、稳定性影响因素等对所有主药的理化性质、稳定性影响因素等进行较详细的文献调研或进行必要的预试验进行较详细的文献调研或进行必要的预试验;-结合处方筛选和工艺研究的结果结合处方筛选和工艺研究的结果;-了解各处方中主药的稳定性情况了解各处方中主药的稳定性情况;-掌握各主药杂质产生的原因及主要的降解产掌握各主药杂质产生的原因及主要的降解产物物;-明确在处方条件和生产工艺中不同成分是否明确在处方条件和生产工艺中不同成分是否存在相
94、互作用存在相互作用;-辅料是否影响主要成分的稳定性等。辅料是否影响主要成分的稳定性等。 懊怜覆赊沸烙泽禁哆屁胖荧嫂褐缨致吵烫差耪奋睫母稼丫私去皇镁默乍潍新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二 2.通过特定试验对杂质的来源进行归属通过特定试验对杂质的来源进行归属检测方法的选择检测方法的选择:复方制剂杂质检测采用的常用方法是复方制剂杂质检测采用的常用方法是HPLC法法-检测器的选择：检测器多为检测器的选择：检测器多为UV检测器、检测器、DAD检测器、检测器、蒸发光散射检测器等。其中蒸发光散射检测器等。其中DAD检测器和蒸发管散射检测检测器和蒸发管散射检测器在杂质检查中具有独特的优点器在杂
95、质检查中具有独特的优点-检测波长的选择：应选用对各杂质均有较强吸收的波检测波长的选择：应选用对各杂质均有较强吸收的波长作为检测波长，当一个测定波长无法兼顾所有杂质时，长作为检测波长，当一个测定波长无法兼顾所有杂质时，可选用不同波长分别测定可选用不同波长分别测定必要时应采用梯度洗脱方法，或采用不同的色谱条件对必要时应采用梯度洗脱方法，或采用不同的色谱条件对杂质进行分离检查杂质进行分离检查 痞龄厄粤逮喻沟绕陷套枯庭院宙既拳业此胸咙懒汾赌负太郊讲亡计絮影扁新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二1)分别测定各原料药、原料药按处方比例混合物、分别测定各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅
96、料混合物、制剂样品在确定的杂质检查辅料、原辅料混合物、制剂样品在确定的杂质检查色谱条件下的色谱条件下的HPLC图谱，对上述图谱进行对比研图谱，对上述图谱进行对比研究，以确定制剂色谱图中辅料峰、由各原料药引入究，以确定制剂色谱图中辅料峰、由各原料药引入的杂质峰。的杂质峰。注意注意:-通过比较各原料药的通过比较各原料药的HPLC图谱与原料药混合物的图谱与原料药混合物的HPLC图谱初步确定图谱初步确定原料药之间是否有相互作用原料药之间是否有相互作用；-通过比较原料药混合物的通过比较原料药混合物的HPLC图谱、辅料的图谱、辅料的HPLC图图谱以及原辅料混合物的谱以及原辅料混合物的HPLC图谱，初步确定
97、图谱，初步确定原辅料之间是原辅料之间是否有相互作用否有相互作用；-通过比较原辅料混合物的通过比较原辅料混合物的HPLC图谱与制剂的图谱与制剂的HPLC图谱，图谱，初步确定初步确定制剂过程是否引起主药的降解和杂质的增加制剂过程是否引起主药的降解和杂质的增加。剧并疮浅告筏颅右层背晨相贸灯斡扯嘉骨疾嫡漠迟扳敛募殉殿去帜坯安类新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二2)对各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、对各原料药、原料药按处方比例混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行光、热、湿原辅料混合物、制剂分别进行光、热、湿影响因影响因素试验素试验，测定试验前后样品的，测定试验前后样品的HPLC
98、图谱并进行图谱并进行比较分析比较分析-可明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的可明确制剂中各药物在强光、高温、高湿条件下的主要降解产物主要降解产物，对复方制剂中的降解产物进行归属，对复方制剂中的降解产物进行归属-并通过上述比较研究，基本确定药物与药物之间、药物并通过上述比较研究，基本确定药物与药物之间、药物与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生与辅料之间在剧烈条件下是否存在相互作用，是否产生新新的杂质的杂质戍听犹隔仆锁共孰晰游挑诚页六识爬糖乍咨沪躇蛇滇须替锭践珠叶瘁焙咐新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二 3)对各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混对各原料药、原料药
99、混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行稳定性合物、制剂分别进行稳定性加速试验加速试验（试验条件（试验条件一般选择一般选择40，相对湿度，相对湿度75），测定不同时间），测定不同时间样品的样品的HPLC图谱并进行比较分析，并与制剂长图谱并进行比较分析，并与制剂长期留样试验样品的测定结果进行比较。期留样试验样品的测定结果进行比较。通过这些研究工作，可进一步明确复方制剂中通过这些研究工作，可进一步明确复方制剂中各杂质的各杂质的归属归属，明确各药物在加速试验条件下及，明确各药物在加速试验条件下及一般贮藏条件下的一般贮藏条件下的主要降解产物主要降解产物。樟革关薪暑黎荷奖哭给蔡瓣帘哥劫膘探挽蔓努择牢糯纳
100、愈荒布何忌咖咖抓新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二实例实例1:CDE电子刊物电子刊物关于关于呼吸系统呼吸系统药物复方制剂质量研究药物复方制剂质量研究的几点考虑的几点考虑这类复方制剂的药物组成一般包括这类复方制剂的药物组成一般包括:减少鼻充血的药物减少鼻充血的药物-盐酸伪麻黄碱，盐酸伪麻黄碱，抗过敏药物抗过敏药物-马来酸氯苯那敏、盐酸非索非马来酸氯苯那敏、盐酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等，那定、氯雷他定、地氯雷他定等，解热镇痛药物解热镇痛药物-阿斯匹林、对乙酰氨基酚等阿斯匹林、对乙酰氨基酚等。 县柄逃躺椽按庇苟孰夷嫁紊狈盲仆婉用所吨土跪胡沪陵钒镭纲铜掩运策役新药研究趋势与审评
101、动态二新药研究趋势与审评动态二 对稳定性较差或在生产制备过程中容易降解的主对稳定性较差或在生产制备过程中容易降解的主药成分采用恰当的方法进行重点研究和检查，并对药成分采用恰当的方法进行重点研究和检查，并对杂质峰进行必要的归属。杂质峰进行必要的归属。如处方中的如处方中的对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚在制粒过程中容易降解，产生在制粒过程中容易降解，产生有毒性的对氨基酚，所以应该对已知降解产物有毒性的对氨基酚，所以应该对已知降解产物对氨基酚对氨基酚的检查作为已知杂质严格的控制的检查作为已知杂质严格的控制 对处方中较稳定成分的杂质可视研究结果不作为重点检对处方中较稳定成分的杂质可视研究结果不作为重点检查对象
102、查对象如处方中的如处方中的愈创木酚甘油醚愈创木酚甘油醚（该成分非常稳定，在制剂（该成分非常稳定，在制剂的生产和储存条件下一般不降解）一般可不要求质量标准中的生产和储存条件下一般不降解）一般可不要求质量标准中对其杂质进行检查对其杂质进行检查警洁鸭博惭邓快迭锈亚帛苫芍凑珊蛔拜黔丸挣纯赔录亭蛮擅兴拼磨埠沸岭新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二实例实例2:CDE“心血管药物临床试验专栏心血管药物临床试验专栏”论文论文复方复方心血管心血管药物的质量研究与评价药物的质量研究与评价已上市的复方已上市的复方心血管药物的类别心血管药物的类别: : （1 1）血管紧张素转化酶抑制剂（）血管紧张素转化酶
103、抑制剂（ACEIACEI）+ +利尿药利尿药（2 2）受体阻滞剂受体阻滞剂+ +利尿药利尿药（3 3）受体阻滞剂受体阻滞剂+ +钙拮抗剂钙拮抗剂（4 4）血管紧张素）血管紧张素IIII受体阻滞剂受体阻滞剂+ +利尿剂利尿剂 怪羚浮攻矽兼腮欣学炽撒握撑柔踢藤渔卖妖烟藤润殿侵逛卢厘犊恤薯空建新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二复方心血管药物中有关物质研究的复方心血管药物中有关物质研究的特点特点:复方心血管药物几种复方心血管药物几种主成分的量往往差别很大主成分的量往往差别很大,或响应值或响应值不同不同,表现在表现在HPLC图谱中图谱中,几种主成分常常有几倍甚至几几种主成分常常有几倍甚至几
104、十倍的积分面积差别。十倍的积分面积差别。这时这时,对于图谱中积分面积较小的主成分对于图谱中积分面积较小的主成分,其有关物质在其有关物质在计算时往往会被忽略计算时往往会被忽略,即使其有关物质的量与其单方制剂即使其有关物质的量与其单方制剂相比已经高很多时相比已经高很多时,总有关物质的量仍然符合申报的限度总有关物质的量仍然符合申报的限度要求。这时要求。这时,该主成分的有关物质就可能会产生安全性问该主成分的有关物质就可能会产生安全性问题。题。广洋螟蔑观埃惑栏笑慢肛矾钱锄迹钞河适奏臣岗与坍冰萌袄绰臆拟涣言某新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二建议研究思路建议研究思路:在复方制剂的有关物质研究
105、中，对各主成在复方制剂的有关物质研究中，对各主成分的有关物质进行分的有关物质进行分别研究分别研究和和分别控制分别控制-定性归属法定性归属法: 将各有关物质分别归属为将各有关物质分别归属为各个主成分各个主成分膨午更酣职钨似辽串卖扮濒盛曰犁吝斥柜净萄而均枪斋候广耻冯洋炒饼实新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二（1）HPLC峰保留时间对比法峰保留时间对比法在相同的色谱条件下分别测定复方制剂和各主成分（原在相同的色谱条件下分别测定复方制剂和各主成分（原料药或相同辅料单方片）的料药或相同辅料单方片）的HPLC图谱，经对比研究将各图谱，经对比研究将各个有关物质归属为不同的主成分。个有关物质归属
106、为不同的主成分。在质量标准中用在质量标准中用相对保留时间法相对保留时间法将各杂质归属为不同的主将各杂质归属为不同的主成分，然后分别进行控制。成分，然后分别进行控制。酞摹吨诧历桐咯黄踌霸逆撬乃毕费掳寒瓜网肘衅画冤厘轻捣肢厅魔免胖肾新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二（2）LC-MS联用法联用法采用液质联用仪对复方制剂采用液质联用仪对复方制剂HPLC图谱中出现的各个主图谱中出现的各个主要色谱峰分别进行质谱分析，获得各主要杂质的一级质谱要色谱峰分别进行质谱分析，获得各主要杂质的一级质谱图和二级质谱图，根据各杂质的分子离子峰和及裂解后产图和二级质谱图，根据各杂质的分子离子峰和及裂解后产生的
107、碎片离子峰的信息进行初步的质谱分析，从而推测杂生的碎片离子峰的信息进行初步的质谱分析，从而推测杂质是由哪种主成分产生的。质是由哪种主成分产生的。弥迅异十芽瞳率魄步孕康矾凉轴凉陡蚊煽函谊炳垒举抹抹煞虱藕苦匈腰套新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二 观察特征官能团：观察特征官能团：在质谱图中，主成分及其有关物质往往会出现系列相似在质谱图中，主成分及其有关物质往往会出现系列相似的特征碎片离子峰，经与主成分的质谱图进行简单对比即的特征碎片离子峰，经与主成分的质谱图进行简单对比即可进行归属。可进行归属。实例实例:如化合物结构中含有如化合物结构中含有苯磺酰基苯磺酰基结构，在其质谱的裂解图结构，
108、在其质谱的裂解图中，一般都会出现中，一般都会出现m/e142的特征峰的特征峰 断京系吊镰门性巷汪堵撒芹涯肇胶咋活买股患甄幸十骂育淫辛止藻谷徽瓢新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二观察特征元素：观察特征元素：某些元素具有很强的特征性，可以帮助确定有关物质的归某些元素具有很强的特征性，可以帮助确定有关物质的归属属实例：实例：某复方制剂中的主成分之一的结构中存在溴代基团，其某复方制剂中的主成分之一的结构中存在溴代基团，其有关物质的结构中也多为溴取代产物，因而在质谱中该主有关物质的结构中也多为溴取代产物，因而在质谱中该主成分的有关物质就会出现成分的有关物质就会出现溴的特征质谱峰溴的特征质谱
109、峰（m/e相差相差2、丰、丰度相当的双峰）度相当的双峰） 啡楚出强润莉揣肘袁寺俐胡掖盅否懊份椒碧妄坑谨冤娥握寞掖统动刁炸佃新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二小小 结结从从动向动向中中关注关注:监管当局的监管当局的新理念新理念、新思路新思路-强化药品研制环节全过程的管理强化药品研制环节全过程的管理 - -探索非强制性制度下的监管形式探索非强制性制度下的监管形式 - -推行药品标准提高行动推行药品标准提高行动谣颂湾伤裤煮世标铂哇今狞赢蝉津本恐豺棱搐豫习跪棚戳蓄揭馈沏曝淑葱新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二从从动向动向中中关注关注:审评部门的审评部门的新举措新举措:-坚持
110、审评工作的高标准、严要求坚持审评工作的高标准、严要求 - -通畅沟通、交流的渠道通畅沟通、交流的渠道 - -加强审评能力的建设加强审评能力的建设溯锚函柯般碳沉停确锡贝醉郸坚狄刊蘸觅咳汽痔熊鞋源仔秩赚峦受值厌雇新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二从从动向动向中中落实落实:研发单位的研发单位的具体行动具体行动:- - 创新性创新性 - - 规范性规范性 - - 科学性科学性 - - 严谨性严谨性秸卷噎刹遂白苛并氮藤汽冯小甄铝椿沽还潍攫雨捅大晨区虫周悦恐梆铬汤新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二 谢谢谢谢THANKYOUFORYOURATTENTION以上内容代表个人对法规的理解，以上内容代表个人对法规的理解，仅为个人意见，供大家参考！仅为个人意见，供大家参考！隋饯彪孩悟涕浮锁在队耗假励映葱升睬闷纽弘甩转辕睹莹召筒步梨痊驭愿新药研究趋势与审评动态二新药研究趋势与审评动态二
