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1、科学研究的创新意识与求异思维南方医科大学南方医科大学俞守义教授俞守义教授2010.12.29学习篇学习篇一、提高心智生活水平一、提高心智生活水平（自我教育能力）（自我教育能力） 从哲学观点来说，所谓心智生活水平包括二个方面：从哲学观点来说，所谓心智生活水平包括二个方面： 心灵生活心灵生活“心灵愉悦心灵愉悦”， 表示学习知识的乐趣表示学习知识的乐趣心智生活心智生活 智力生活智力生活“智力快乐智力快乐”， 表示运用智力的乐趣表示运用智力的乐趣二、科研意识培养二、科研意识培养科研机遇平等，结果不同！科研机遇平等，结果不同！善于对事物的细微观察善于对事物的细微观察好奇性好奇性 学学问问思思辨辨行！行！
2、三、培养强烈的创新意识三、培养强烈的创新意识民族生存的灵魂，国家兴旺的源泉！民族生存的灵魂，国家兴旺的源泉！个人事业不断进取的关键个人事业不断进取的关键四、培养创新科研意识四、培养创新科研意识 创新贯彻科研活动的始终创新贯彻科研活动的始终 设计创新设计创新方法方法理论理论成果成果艺术艺术包装包装营销方式、渠道营销方式、渠道管理体制管理体制 创新性是一切科研工作的生命，创新性是一切科研工作的生命，是科学发展的动力是科学发展的动力 临床科研的创新性、科学性与求异思维（一）（一） 创新的本质创新的本质 在人类物质文明、精神文明在人类物质文明、精神文明的一切领域，一切层面上能先于的一切领域，一切层面上
3、能先于他人，见人所未见，思人所未思，他人，见人所未见，思人所未思，行人所未行，从而获得人类文明行人所未行，从而获得人类文明的新发展、新突破。的新发展、新突破。 （二）创新的思想源泉（二）创新的思想源泉 是是求异思维求异思维，敏于生疑敏于生疑，敢敢于存疑于存疑 ，勇于质疑勇于质疑。由此就能不。由此就能不断地产生新异的、多彩的、多元断地产生新异的、多彩的、多元的发展性、创新性、突破性的新的发展性、创新性、突破性的新构思、新思想、新思维。构思、新思想、新思维。（三）科学的本质（三）科学的本质 是人类世世代代以每个人的有是人类世世代代以每个人的有限认识能力，去探究无限的外界客限认识能力，去探究无限的外
4、界客观存在和客观规律的一个永无止境观存在和客观规律的一个永无止境的过程。科学又总是后人不断发现的过程。科学又总是后人不断发现前人认识中的缺陷、不足、错误，前人认识中的缺陷、不足、错误，并予以修正、补充，乃至推翻其中并予以修正、补充，乃至推翻其中某些错误结论而前进、而发展的。某些错误结论而前进、而发展的。（四）科学精神的内涵（四）科学精神的内涵包含五大要素：包含五大要素：客观的依据客观的依据理性的怀疑理性的怀疑多元的思考多元的思考平权的争论平权的争论实践的检验实践的检验 “疑疑”字是核心，字是核心，是关键。是关键。 理性的怀疑，不理性的怀疑，不疑不会有异，无异疑不会有异，无异不会有新。只有：不会
5、有新。只有：生疑生疑存疑存疑质疑质疑，才能有新发现，新才能有新发现，新发明。发明。 求异思维从孩童求异思维从孩童期培养。期培养。五、科学精神，五、科学精神，“疑疑”为核心为核心客观依据客观依据理性怀疑理性怀疑多元思考多元思考平权争论平权争论 实践检验实践检验疑疑为核心为核心敏于生敏于生疑疑敢于质敢于质疑疑勇于质勇于质疑疑娃娃娃娃抓起抓起六、求异思维是创新源泉六、求异思维是创新源泉u逆向思维逆向思维u异位反思异位反思u自主思维自主思维u排忧思维排忧思维七、文化底蕴是生疑的物质基础七、文化底蕴是生疑的物质基础 八、创新与继承的关系八、创新与继承的关系创新是最佳的继承创新是最佳的继承继承为了更好的创
6、新继承为了更好的创新科研设计篇科研设计篇前前 言言只有经过正规科研设计才能得出只有经过正规科研设计才能得出正确结论正确结论1.伤寒伤寒: 1880年由艾伯发现发现伤寒杆菌年由艾伯发现发现伤寒杆菌 ，16年后年后(1896年年)开始广泛应用，但过了开始广泛应用，但过了66年年(1962年年)，才由南斯拉夫伤寒全国委员，才由南斯拉夫伤寒全国委员会通过现场会通过现场(实验实验)流行病学的研究方法，流行病学的研究方法，才作出适当评价。才作出适当评价。2.卡介苗卡介苗: 1921年问世，年问世，30年后年后(1951年年)经经现场评价，才作出肯定结论。现场评价，才作出肯定结论。3.脊灰苗脊灰苗: 190
7、9年发现病原体，年发现病原体，45年后年后（1954年）其疫苗问世，经现场评价，年）其疫苗问世，经现场评价，才作出肯定评价。才作出肯定评价。4.百日咳百日咳: 1900年发现病原体年发现病原体(痰涂片痰涂片)，用，用甲醛灭活制成疫苗，初期的研究结论互甲醛灭活制成疫苗，初期的研究结论互相矛盾，相矛盾，46年后年后(1946年年)经大规模现场调经大规模现场调查查1万人，严格分组，最终证实其效果。万人，严格分组，最终证实其效果。5.英年早逝英年早逝: 2006年，一位权威性的作者误年，一位权威性的作者误报：中关村、北大、清华科研人员的平报：中关村、北大、清华科研人员的平均年龄为均年龄为53岁岁 (2
8、004年全国普查的平均年年全国普查的平均年龄为龄为73岁岁)。一、科研设计的一、科研设计的 一个基本原理一个基本原理 基本原理基本原理 必须尽量使实验效应必须尽量使实验效应(effect)是是处理因素处理因素(treatment factor)所引起，所引起，即即: T e二、二、临床科研设计的两个基本原则临床科研设计的两个基本原则 (一一) 两组间非处理因素均衡一致原则两组间非处理因素均衡一致原则 用公式表示如下：用公式表示如下： 基本原则的公式表示基本原则的公式表示T1+N1 Te1+Ne1T2+N2 Te2+Ne2N1=N2 T1 T2 : 处理因素处理因素 Te1 Te2 : T产生的
9、效应产生的效应 N1 N2: 非处理应素非处理应素 Ne1 Ne2 : N产生的效应产生的效应例例1 食管癌的病因研究食管癌的病因研究(病例对照研究病例对照研究) 居住年限居住年限 病例组人数病例组人数 对照组人数对照组人数 合计合计 1025303540合计合计1117311960138123026195113823475738111276西安市食管癌病例与对照居住年限的均衡性检验西安市食管癌病例与对照居住年限的均衡性检验 2=4.81，P0.05例例2 新生儿黄疸是否与母亲临产时新生儿黄疸是否与母亲临产时使用催产素有关？使用催产素有关？ 1972年年1986年年争争论论14年年，6篇篇支支
10、持持，6篇反对。篇反对。台湾妇产科一位学者从台湾妇产科一位学者从1986年年5月月12月按下列标准从就诊病人中选取月按下列标准从就诊病人中选取206例例合格病例，进行各种条件严格控制的前合格病例，进行各种条件严格控制的前瞻性研究。瞻性研究。 -研究对象与研究方法研究对象与研究方法1纳纳入入标标准准与与排排除除标标准准队队列列研研究究设设计计应应规规定定明明确的纳入与排除研究标准。确的纳入与排除研究标准。v纳纳入入标标准准：孕孕妇妇健健康康、胎胎儿儿足足月月、经经阴阴道道生生产产，胎胎儿儿为为单单胎胎头头位位，新新生生儿儿出出生生后后至至少能在婴儿室观察少能在婴儿室观察5天。天。v排除标准：排除
11、标准：有溶血性疾病与低体重婴儿有溶血性疾病与低体重婴儿。根据产妇的生产情况，根据产妇的生产情况，206例分成三组例分成三组: 组组：60例例，完完全全由由催催产产素素导导产产；实实际际为为暴暴露露 组组，为暴露为暴露I组。组。 组组：95例例，自自然然生生产产加加催催产产素素催催产产；实实际际也也是是暴暴露组，为暴露组。露组，为暴露组。 组组：51例例，完完全全为为自自然然产产程程，未未用用催催产产素素，这这为非暴露组。为非暴露组。2分组分组3给药方式给药方式 静脉点滴给药，用含电解质的溶液溶静脉点滴给药，用含电解质的溶液溶解催产素，催产素浓度为解催产素，催产素浓度为5U/500ml。 -结果
12、结果 1. 三组研究对象的均衡性三组研究对象的均衡性 作者把三个组之间可能影响研究结果作者把三个组之间可能影响研究结果的主要变量作了比较，结果表明这些影响的主要变量作了比较，结果表明这些影响因素在三组之间无显著差异（因素在三组之间无显著差异（P0.05） （表表1）。）。 表表1三组之间主要变量的比较三组之间主要变量的比较 变量变量I组组II组组III组组性别（男性别（男/女）女）婴儿体重（均数，婴儿体重（均数，g）孕期（周）孕期（周）母乳喂养（）母乳喂养（）Apgar记记分分（1min/5min）器械助产率（）器械助产率（）硬膜外麻醉硬膜外麻醉地美露地美露AFP（ng/ml）28/323 2
13、2840.1608.9/9.62822126 34744/513 27040.9558.7/9.33523112 47825/263 28639.9668.8/9.53312109 2882.三组新生儿总血清胆红素水平（计量资料）三组新生儿总血清胆红素水平（计量资料） 比较三组新生儿出生后第一、第三、比较三组新生儿出生后第一、第三、第五天的总血清胆红素，用检验处理，第五天的总血清胆红素，用检验处理，未见显著差异（未见显著差异（P0.05）（）（表表2）。）。 表表2三组新生儿的血清总胆红素（三组新生儿的血清总胆红素（10mg/dl，xS） 时间时间组组组组组组第一天第一天第二天第二天第三天第三
14、天4.91.59.22.29.92.85.11.79.13.09.13.44.91.49.62.510.03.33. 三组新生儿高胆红血症比例的比三组新生儿高胆红血症比例的比较较 （计数资料）（计数资料） 如果把如果把1次或多次的血胆红素值次或多次的血胆红素值10mg/dl作为高胆红素血症，则三组新生儿之间的高作为高胆红素血症，则三组新生儿之间的高胆红血症的比例，用胆红血症的比例，用2检验无显著差异。如检验无显著差异。如果把这个果把这个“界线界线”定为定为12mg/dl或或15mg/dl，三组之间仍然没有统计学上的三组之间仍然没有统计学上的差异（差异（P0.05）（）（表表3） 。 表表3三组
15、新生儿高胆红血症的发生率三组新生儿高胆红血症的发生率 血清胆红素血清胆红素组组（N60） 组组（N95） 组组（N50） 人数人数 % 人数人数 % 人数人数 % 1012153917364.028.0 3.35634359.036.0 3.22617352.034.0 6.0-结论结论由上述结果，作者认为如果生产过程由上述结果，作者认为如果生产过程中，使用的催产素量不多，输入的溶液又中，使用的催产素量不多，输入的溶液又含有电解质，也即如上述研究中的给药方含有电解质，也即如上述研究中的给药方式，则新生儿高胆红血症与应用催产素无式，则新生儿高胆红血症与应用催产素无关。关。根据设计原则提出的四种设
16、计模式根据设计原则提出的四种设计模式T与与N四种不同关系的临床设计方案四种不同关系的临床设计方案T1 + N1 e1 + n1 T2 + N2 e2 + N2 (正正 确确)T T与与N N四种不同关系的临床设计方案四种不同关系的临床设计方案T1 + N1 e1 + n1 T2 + N2 e2 + N2(正正 确确)T T与与N N四种不同关系的临床设计方案四种不同关系的临床设计方案T1 + N1 e1 + n1 T2 + N2 e2 + N2 T T与与N N四种不同关系的临床设计方案四种不同关系的临床设计方案T1 + N1 e1 + n1 T2 + N2 e2 + N2 (二二)对照、随机
17、、重复原则对照、随机、重复原则对照对照：1.是研究工作成败成败之关键；2.对照组、试验组必须保持均衡一致均衡一致！可比性可比性；3.3.是控制各种混杂因素的基本手段；是控制各种混杂因素的基本手段；4.4.正确正确的对照组可以的对照组可以平衡平衡非处理因素对结果（非处理因素对结果（e e）的影响，使的影响，使处理因素（处理因素（T T）的的效应（效应（e e）充分表充分表现出来，即现出来，即TeTe。随机采用随机化原则来分组、干预，是使各组间各组间非处理因素非处理因素均衡一致的主要方法主要方法，也是实验数据统计处理的基础；可以减少各种主、客观因素主、客观因素造成的偏倚偏倚，减少系系统误差统误差，
18、从而提高实验的准确性准确性（即效度）；也是防止各种混杂因素混杂因素的重要手段之一；随机不等于随意。重复按对照组和试验组都必须要保证一定的样本含量，以控制随机误差随机误差，从而提高实验的精确度（即信度）精确度（即信度）。 （标准差）x (标准误) = N （样本量）三、临床科研设计的三要素三、临床科研设计的三要素 临床科研一般是观察或阐明某个或临床科研一般是观察或阐明某个或某些研究因素作用于研究对象而产生的某些研究因素作用于研究对象而产生的效应或影响。因此，它的主要组成必然效应或影响。因此，它的主要组成必然是是: 研究因素研究因素 研究对象研究对象 三大要素三大要素 研究效应研究效应/影响影响（
19、一）（一） 研究因素研究因素 根据研究目的而施加于研究对象并能产生效果的因素为研究因素/处理因素。反之，与研究目的无关的其他因素都叫非处理因素（如个体特征，环境特征，气候特征等）。 1. 研究因素的内容：研究因素的内容： (1) 外界强加于研究因素的，如生物因素、理化因素、营养、外界强加于研究因素的，如生物因素、理化因素、营养、药物。药物。 (2) 研究因素本身就具有的某些特征，如性别、年龄、体重。研究因素本身就具有的某些特征，如性别、年龄、体重。 (3) 研究对象体内环境产生的有害因素，如遗传、代谢、心理。研究对象体内环境产生的有害因素，如遗传、代谢、心理。 (4) 医生给予的干预因素。医生
20、给予的干预因素。 2.研究因素的构成：研究因素的构成：单因素、多因素及不同水平单因素、多因素及不同水平 3. 研究因素的强度研究因素的强度 4. 研究因素的实施方法研究因素的实施方法(二二) 研究对象研究对象研究对象研究对象：是指研究因素作用的客体。 选择研究对象是一个十分重要的问题选择研究对象是一个十分重要的问题（1）正常人，）正常人，在研究某项正常人指标或评价预防措施的效果在研究某项正常人指标或评价预防措施的效果时常用时常用（2）病人）病人 1.确定诊断标准，尽量采用客观指标。如病理学、微生物学、确定诊断标准，尽量采用客观指标。如病理学、微生物学、免免 预学、预学、X线、心电图、内窥镜、断
21、层扫描等线、心电图、内窥镜、断层扫描等 2.多次核实诊断多次核实诊断 3.规定对象的规定对象的纳入和排除标准纳入和排除标准 4.确定对象的数量、分组的方法确定对象的数量、分组的方法 5.对象的代表性对象的代表性 6.注意对象的病情，坚持采用轻症患者的标准注意对象的病情，坚持采用轻症患者的标准 7.用志愿者要慎重用志愿者要慎重例例1： “血管内皮功能障碍对胰岛血管内皮功能障碍对胰岛 细胞分泌功能的影响细胞分泌功能的影响 ” 研究对象研究对象: 纳入条件纳入条件 年龄：年龄：3555岁岁 无高血压和糖尿病史无高血压和糖尿病史 无心、肝、肾及其他疾病无心、肝、肾及其他疾病 排除条件排除条件 高血糖高
22、血糖 II型糖尿病史型糖尿病史 糖耐量减低糖耐量减低 / 空腹血糖正常空腹血糖正常 肥胖：按肥胖：按WHO1998年诊断标准：年诊断标准： 体重指数体重指数（BMI）正常正常 25BMI 1年年 偶然吸烟偶然吸烟平均平均 1年年 戒烟戒烟停止吸烟停止吸烟 1年年 (三三) 效应和观察指标效应和观察指标效应效应：是指研究因素作用于研究对象产生的结果，及观察结果的指标。 1 选择指标的条件选择指标的条件 (1) 指标的关联性指标的关联性 (2) 指标的客观性，如随机分组、采用多人盲法读指标的客观性，如随机分组、采用多人盲法读X片片等等 (3) 指标的准确性（指标的准确性（accuracy）、精确性
23、（）、精确性（precision）即重复性即重复性 (4) 指标的灵敏性（指标的灵敏性（sensitivity） (5) 指标的特异性（指标的特异性（specificity） (6) 指标数量适宜，主要采用能反映效应本质的指标指标数量适宜，主要采用能反映效应本质的指标 (7) 明确各项指标观察的统一要求，如观察方法、时间、明确各项指标观察的统一要求，如观察方法、时间、间隔、次间隔、次 数、期限、记录方法等数、期限、记录方法等四、临床科研设计模式四、临床科研设计模式（一）临床科研种类（一）临床科研种类 1.1.观察性研究（观察性研究（observational studies)observati
24、onal studies) 2. 2.试验性研究试验性研究 (experimental studies)(experimental studies)，即，即临床试验（临床试验（clinical trials)clinical trials)。 3.3.多学科多中心研究多学科多中心研究（multiple-center multiple-center studiesstudies）( (二二) ) 临床科研方法汇总临床科研方法汇总（1）观察性研究设计）观察性研究设计 病例报告病例报告 描述性研究描述性研究 病例分析病例分析 （临床研究初级阶段）（临床研究初级阶段） 经验总结经验总结 观察性研观察性
25、研 横断面研究横断面研究 究设计究设计 病例对照研究病例对照研究 分析性研究分析性研究 （临床研究深入阶段）（临床研究深入阶段） 队列研究队列研究 病例与对照不匹配病例与对照不匹配 成组匹配成组匹配病例对照研究病例对照研究 病例与对照匹配病例与对照匹配 配对研究配对研究 套式病例对照研究套式病例对照研究 前瞻性前瞻性 历史性历史性 双向性双向性队列研究队列研究 过去 现在 将来收集队列收集队列 随访随访 收集队列收集队列 随访随访 回顾性 前瞻性 双向性队列研究 （2）试验性研究设计）试验性研究设计 临床研究的试验性研究即临床试临床研究的试验性研究即临床试验，实际上可以把它看成是一种特殊验，实
26、际上可以把它看成是一种特殊类型的队列研究。所不同的是研究者类型的队列研究。所不同的是研究者可以设计对照组和治疗组并随机化分可以设计对照组和治疗组并随机化分组。组。 依据设计对照组的方法不同，临依据设计对照组的方法不同，临床试验设计方案可分为六种床试验设计方案可分为六种 随机对照实验（随机对照实验（RCT） 符合标准的符合标准的研究研究 对象对象 研究对象研究对象 随机分组随机分组 （合格对象）（合格对象） 有效有效 试验组试验组(实验措施）实验措施） 无效无效 有效有效 对照组对照组(对照措施）对照措施） 无效无效 随机对照双盲试验（随机对照双盲试验（RCBT） 交叉试验（交叉试验（COD）
27、试验组试验组 实验实验 有效有效 （A组）组） 措施措施 无效无效研究研究 合格合格 随机随机 对象对象 对象对象 分组分组 对照组对照组 对照对照 有效有效 （B组）组） 措施措施 无效无效 对照组对照组 对照对照 有效有效 （A组）组） 措施措施 无效无效 试验组试验组 试验试验 有效有效 （B组）组） 措施措施 无效无效洗洗脱脱期期 自身前后对照试验自身前后对照试验 有效有效 研究研究 合格合格 试验试验 对象对象 对象对象 措施措施 无效无效 有效有效 对照措施对照措施 无效无效洗洗脱脱 期期 非随机同期对照试验非随机同期对照试验（NRCCS）和历史对照试验）和历史对照试验 这两个试验
28、的共同点是：对照组并非由随这两个试验的共同点是：对照组并非由随机化方法决定，而是依据不同的地点、不同的机化方法决定，而是依据不同的地点、不同的时间来选择。前者是指在不同医院间选择，后时间来选择。前者是指在不同医院间选择，后者是指不同时期的前后对照。这些对照组的选者是指不同时期的前后对照。这些对照组的选择常存在选择性偏倚，两组间的基线状况往往择常存在选择性偏倚，两组间的基线状况往往不一致，从而影响结果的正确性，所以应用受不一致，从而影响结果的正确性，所以应用受到限制。到限制。 序贯试验序贯试验不事先确定样本含量；不事先确定样本含量；一个试验一对受试者参加；一个试验一对受试者参加；实验结束立即进行
29、结果分析；实验结束立即进行结果分析；待可下结论时立即停止试验。待可下结论时立即停止试验。 序贯试验示意图序贯试验示意图 y 接受冠心宁接受冠心宁 拒绝冠心宁拒绝冠心宁 0 n（三）多学科或多中心协作研究（三）多学科或多中心协作研究1. 多学科研究是提高研究水平的有效方法，也是多学科研究是提高研究水平的有效方法，也是现代研究发展方向。现代研究发展方向。2.多中心研究是指在不同地区、不同单位，同时多中心研究是指在不同地区、不同单位，同时开展某一项研究，以提高研究结果开展某一项研究，以提高研究结果 的论证强度的论证强度 。 注意：注意：上述两种研究方式必须事先要严格统上述两种研究方式必须事先要严格统一研究的各项规定、方法、指标、要求、时间一研究的各项规定、方法、指标、要求、时间等，否则，将失去意义。等，否则，将失去意义。 谢谢！
