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1、具有丙酮与具有丙酮与1,2,3,4-1,2,3,4-丁四醇缩合物手性骨丁四醇缩合物手性骨架的亚磷酰胺类化合物的制备架的亚磷酰胺类化合物的制备实验操作小组：冼文旭、倪凡乐、陈幼苗、张亚东手性配体实验答辩目目录2实验背景背景 目前，手性单齿磷配体的不对催化氢化反应研究正展现出强劲发展势头。尤其是手性单齿亚磷酞胺醋和手性单齿亚磷酸醋两类配体，由于其合成比较简单、原料易得、价格低廉且催化性能优良等特点，受到学术界高度重视，使得它们的开发异常活跃、极具发展潜力。后来我们选择的是那种？ 具有丙酮与1,2,3,4-丁四醇缩合物手性骨架的亚磷酰胺类化合物因结构新颖、较易制备在手性配体中占有重要地位，已在很多反
2、应类型中表现出优良的光学选择性。3手性化合物合成方法手性化合物合成方法天天然然产物物的的分分离离以以及及它它们的的化化学学改改造造外外消消旋旋体体的的动力力学学拆拆分分和和酶拆拆分分不不对称称合合成成4项目研究内容目研究内容通过对现有文献方法的分析，选择一条相对经济的合成TADDOL路线，并对各步的关键反应因素进行优化，合成出一定量的TADDOL。部分仲胺需自己制备。主要选择醛、酮与伯胺反应生成亚胺后再经硼氢化钠还原制得。以TADDOL为原料，经与三氯化磷作用制得酰氯，酰氯再与仲胺缩合制得具有TADDOL骨架的手性亚磷酰胺化合物。5仲胺的仲胺的选取取 仲胺的选取主要考虑：对称仲胺（二甲胺、二乙
3、胺、二异丙胺、二环己胺、二苄基胺等）；不对称仲胺（N -甲基环己胺、N-甲基苯胺、N-甲基苄胺、N -异丙基环己胺、N-异丙基苯胺、N-异丙基苄胺等）；带手性中心的仲胺（N-甲基-（R）-甲基苄胺、N-异丙基-（R）-甲基苄胺、N-苄基-（R）-甲基苄胺）。6目目录7实验原理原理文字容文字容8实验原理原理 酒石酸二甲酯的制备中，采用的方法为：酒石酸经与亚硫酰氯作用先制得酒石酸二酰氯怎么变回原来的，再与甲醇缩合制得酒石酸二甲酯，避免了常规方法（酸醇脱水法）中水的生成。制备酒石酸二甲酯制备酒石酸二甲酯丙酮缩酒石酸二甲酯的制备丙酮缩酒石酸二甲酯的制备 丙酮缩酒石酸二甲酯的制备文献中，主要涉及三类方法
4、。方法一：酒石酸二甲酯与丙酮在酸催化下及反应除水的情况下缩合制得产物。方法二：在方法一的基础上，采用化学除水的方法实现转化率及收率的提高。常用的化学除水方式有原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯的使用。方法三：以2，2-二甲氧基丙烷作反应试剂同时作脱水剂。实验采用方法三制备丙酮缩酒石酸二甲酯。原因9实验原理原理 先按常规方法制备获得苯基溴化镁的四氢呋喃溶液。典型的操作如下：在装有磁力搅拌、回流冷凝、滴加的干燥三口瓶中加入镁段，一小粒碘，加入无水处理的四氢呋喃，在滴液漏斗中加入溴苯及无水四氢呋喃，将约五分之一的溴苯混合液加入到反应瓶中，待反应引发后视反应剧烈情况滴加完溴苯混合液，继续反应至镁基本消失。 在
5、滴液漏斗中加入丙酮缩酒石酸二甲酯与四氢呋喃，缓慢滴加，加完后加热回流1小时。再经水解、萃取、干燥、浓缩、柱层析得TADDOL。TADDOL的合成的合成二醇经氯化磷和亚胺反应制亚磷酰胺化合物二醇经氯化磷和亚胺反应制亚磷酰胺化合物 以四氢呋喃为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，TADDOL先与新蒸的三氯化磷反应制得酰氯，再与典型结构的仲胺（二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二环己胺、二苄基胺、N-甲苯胺、N-苄基苯胺、N -甲基环己胺、N-甲基苯胺、N-甲基苄胺、N -异丙基环己胺、N-异丙基苯胺、N-异丙基苄胺、N-甲基-（R）-甲基苄胺、N-异丙基-（R）-甲基苄胺、N-苄基-（R）-甲基苄胺等）缩合合成一系列
6、具TADDOL骨架的手性亚磷酰胺化合物。10拟解决的解决的问题 在TADDDOL的制备中，前两步酯化及缩酮化反应都是典型的平衡常数较小的可逆反应，如何提高转化率及在后处理时产物不被分解是首先必须解决的问题。 亚磷酰胺制备时的无水无氧条件；由于目标产物易于被空气氧化，因此为了获得高纯度的目标产物，在反应过程及后处理中对操作提出了更高的要求。11目目录12实验方案方案酒石酸二甲酯制备（二氯亚砜法）酒石酸二甲酯制备（二氯亚砜法） 在装有等压滴液漏斗、带有害气体吸收回流装置的250mL三口瓶中加入19.1g（127.mmol）L-酒石酸，60mL甲醇，冰水浴冷却，用等压滴液漏斗缓慢滴加48.3mL（6
7、65mmol）新蒸的SOCl2，约1小时内滴完，冰水浴下继续反应1小时，加热回流3.5小时后得到淡黄色液体，用常压蒸馏的方法除甲醇和SOCl2，残余液中加入50mL饱和NaHCO3溶液，用（40mL6）乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥过夜，过滤，用旋转蒸发器浓缩，最后得到淡黄色油状液体（*g，*mmol）。各用量确定，是否溶质与溶剂有比例？为什么要过夜？13实验方案方案丙酮缩酒石酸二甲酯制备（二甲氧基丙烷作试剂）丙酮缩酒石酸二甲酯制备（二甲氧基丙烷作试剂） 取250mL单口烧瓶，加入（9.76g，54.8mmol）酒石酸二甲酯，加入重蒸去水的二氯甲烷130mL，之后加入2,2-二甲氧基丙烷（43.
8、81mL,357.8mmol）,再加入催化剂对甲苯磺酸（0.13g），在通氮气的情况下加热回流10小时，停止回流后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，加入冰的75mLNa2CO3饱和水溶液，用（40mL3）乙酸乙酯萃取，加MgSO4干燥过夜，过滤，用旋转蒸发器浓缩，最后得到红色油状液体（*g，*mmol）。为什么用二甲氧基丙烷？14实验方案方案Taddol的合成的合成 干燥去掉氧化膜的镁条（2.0g，84mmol），一粒碘，重蒸除水的24mLTHF，加入到干燥的250mL三颈瓶中，将溴苯（12.56g,80mmol）溶于80mLTHF中，将等压滴液漏斗中五分之一的反应液加到三口瓶中，待黄色消失，有气泡产生
9、，并放出热量说明引发完成，然后保持余温将剩余反应液滴加完，将残余的Mg反应完全，反应液浑浊变黑，之后将（2.18g，10mmol）缩酮二甲酯溶解于40mLTHF，室温下用等压滴液漏斗缓慢滴加到三口瓶中，约1小时内完成，之后加热回流2小时，待混合物冷却至室温后，冰水浴下用等压滴液漏斗滴加50mL饱和的NH4Cl溶液来淬灭反应，有机层收集于锥形瓶中，水层用（40mL4）乙醚萃取，混合的有机层用MgSO4干燥过夜，过滤，加入硅胶浓缩，用乙酸乙酯和石油醚的比为1:5的展开剂过柱，提纯后的到白色固体（*g，*mmol）。15实验方案方案亚磷酸酯的合成亚磷酸酯的合成以二苄胺为例 取0.466g（1mmol
10、）Taddol加入50mL二口瓶，抽空换N2三次，加入8mL重蒸THF，冰水浴下搅拌，加入新蒸的0.2mL（2.3mmol）PCl3,0.42mL（3mmol）重蒸三乙胺，冰水浴自然升温，室温下反应4h（THC跟踪至原料消失或基本不再变化为止），隔膜泵抽除溶剂及剩余反应物，真空泵进一步抽干，加入10mL重蒸THF，0.42ml(3mmol)三乙胺，加入0.8mmol仲胺。自然升温，搅拌过夜，TLC跟踪至原料消失或基本不再变化为止，反应完成后柱层析法（乙酸乙酯：石油醚=1;3）分离提纯产物。得到白色晶体。16目目录17酯化反化反应采用采用亚硫硫酰氯法，避免法，避免了水的生成，可了水的生成，可实现
11、酯化反化反应原原料的完全料的完全转化。化。1缩酮的制的制备中，中，拟采用采用2，2-二甲氧基丙二甲氧基丙烷作反作反应试剂，一方面具有反，一方面具有反应活性好的特活性好的特点，另一方面也起到脱水点，另一方面也起到脱水剂的作用，有望的作用，有望获得得较高收率的目高收率的目标产物。物。2在在亚磷磷酰胺的制胺的制备中，仲胺的中，仲胺的选择考考虑三三类：对称仲胺、不称仲胺、不对称仲胺、称仲胺、带手性中心手性中心的仲胺，合成的仲胺，合成获得的得的亚磷磷酰胺同胺同时具有代具有代表性及广泛性。表性及广泛性。3具具TADDOL手性骨架的手性骨架的亚磷磷酰胺胺类化合物化合物因因结构新构新颖、原料易得低廉、易于、原料易得低廉、易于结构修构修饰在手性配体在手性配体领域越来越受到人域越来越受到人们的重的重视。此系列手性配体的合成能此系列手性配体的合成能为今后的不今后的不对称称催化反催化反应研究奠定一定的基研究奠定一定的基础。4项目的目的创新之新之处18谢谢！手性配体实验答辩
