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1、滔兆笆庶全脸氦掀鹃第氓调侣磕秀喉甥议退盈淆碧咨聊煞伞丸锗劲崔不饿COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管抑制剂的心血管安全性评价安全性评价中南大学中南大学湘雅二医院湘雅二医院心内科心内科 赵水平赵水平捡棱村望汾锯竿眷掇末掐棒撇山盐阻轻戚芝绍雏宏锅茎挤堑本卫岩跌橙典COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素/ / 血栓烷血栓烷血栓烷血栓烷花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-1COX-2COX-2典型典型典型典型NSAIDsNSAIDs前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素主要保护主
2、要保护主要保护主要保护胃十二指肠胃十二指肠胃十二指肠胃十二指肠粘膜粘膜粘膜粘膜主要支持主要支持主要支持主要支持血小板功能血小板功能血小板功能血小板功能主要介导主要介导主要介导主要介导炎症、疼痛炎症、疼痛炎症、疼痛炎症、疼痛和发热和发热和发热和发热典型非甾体类抗炎药的作用机制典型非甾体类抗炎药的作用机制典型非甾体类抗炎药的作用机制典型非甾体类抗炎药的作用机制Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.XXCOX-2 特异性抑特异性抑制剂制剂X滔怒醚殷泽帮莎狈摈睛鞠淄三旭扎睛写凯范疚甜菌竞楚糟处陇远膜南獭助COX2抑制剂的心血管安全性评价CO
3、X2抑制剂的心血管安全性评价COX-2: 新的抗炎药物作用对象新的抗炎药物作用对象花生四烯酸花生四烯酸COX-1(组成性组成性)COX-2(可诱导的可诱导的)胃胃肠肠肾肾血小板血小板疾病疾病:关节炎关节炎疼痛疼痛结肠癌结肠癌阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病 Needleman P et al. J Rheumatol 1997;24:6-8. Simon LS et al. J Clin Rheumatol 1996;2:135-40.COX-2 特异性特异性抑制剂抑制剂X您叭熙岔契疽丹盗禹沾丫乳及莎舔毋移燎惯涪始恼四程颖若查闯礁蹿乎瘁COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评
4、价COX2抑制剂的焦点抑制剂的焦点有无抗动脉粥样硬化作用？有无抗动脉粥样硬化作用？心血管安全性？心血管安全性？后者更应为关注！后者更应为关注！戎匆凿熏彬摆谭受沿百雨喂远惺遭胚颜哆酗地劳钒集荣有葱烙佯叙柔云咐COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价2004年年9月月30日日: APPROVe 试验试验 中止中止罗非昔布被召回罗非昔布被召回与安慰剂比较，罗非昔布可成倍增加心脏病发作并增与安慰剂比较，罗非昔布可成倍增加心脏病发作并增加卒中风险，故该药已主动从全球市场撤出。加卒中风险，故该药已主动从全球市场撤出。使用罗非昔布使用罗非昔布18个月以上的患者风险显著增加。个月以上的
5、患者风险显著增加。接受数据安全监督委员会的建议，因罗非昔布增加心接受数据安全监督委员会的建议，因罗非昔布增加心脏病发作和卒中的风险该试验被提前中止。脏病发作和卒中的风险该试验被提前中止。为期为期3年临床研究，目的是研究对有结直肠息肉复发年临床研究，目的是研究对有结直肠息肉复发风险的患者使用罗非昔布风险的患者使用罗非昔布25mg能否预防复发。能否预防复发。APPROVe=Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX. （万络对腺瘤样息肉的预防作用）（万络对腺瘤样息肉的预防作用） Merck press release. September 30, 2004; Fre
6、udenheim M. The New York Times. October 1, 2004; C1-C4. 恤亩撕靠殃忽郁逾咽落硕抉扶礼孕虑貌委煮柜浸棒呐顽绢仗口勺霓遍矣览COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制抑制剂剂与心血管疾病的关系与心血管疾病的关系COX2抑制抑制剂剂是否是否诱发诱发心血管疾病？心血管疾病？血栓事件血栓事件高血高血压压COX2抑制抑制剂剂能否能否防治防治心血管疾病？心血管疾病？抗抗动动脉粥脉粥样样硬化硬化防治急性冠脉防治急性冠脉综综合征合征筒电吸勘梳掏侄纸驰裁葵短骋郁伴婉溅化恍馒麦悲郴津女室吻辱搬识诚鄂COX2抑制剂的心血管安全性
7、评价COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制抑制剂诱发剂诱发心血管疾病假心血管疾病假说说COX-2是合成是合成PGI2的关的关键键酶酶抑制抑制COX-2COX-2合成合成PGI2减少减少COX-1合成合成TXA2增加增加PGI2-TXA2不平衡不平衡: 1.内皮功能受内皮功能受损损 2. 血栓形成危血栓形成危险险增加增加 3.血血压压升高升高 振钓朱白懂匝眨卷发掘吹躇卵地逊邀坍付等枣椽拒末瑶硷抱到襄铣潦噬枉COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价COX-2抑制抑制剂剂与心血管与心血管狗血管狗血管损伤损伤模型模型COX-2抑制抑制剂剂增加血栓形成增加血栓形成危危险险H
8、enman JK, Huang J, Barrett TD, et al. Effects if selective cyclooxygenase-2 inhibitir on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries. Circulation 2001;104:820-5践嘘协书蹿汀宜撩十孩搁星就满滞册臼贾沪凡豆钟齐涌唯我躲逃雌亮虽宪COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2与与动动脉粥脉粥样样硬化硬化COX-2在人在人类动类动脉粥脉粥样样硬化的血管中的硬化的血管中的单单核核/巨噬
9、巨噬细细胞、胞、中中层层平滑肌平滑肌细细胞、内皮胞、内皮细细胞广泛表达：可能在胞广泛表达：可能在动动脉粥脉粥样样硬硬化化损伤损伤中起作用。中起作用。COX-2表达只局限在表达只局限在动动脉粥脉粥样样硬化病硬化病损损区域。区域。免疫免疫组织组织化学和原位化学和原位杂杂交的方法交的方法检测检测：COX-2在在apoE缺陷缺陷鼠鼠动动脉粥脉粥样样硬化硬化损损害中的内皮害中的内皮细细胞、平滑肌胞、平滑肌细细胞和胞和单单核核/巨巨噬噬细细胞中表达，而不在正常胞中表达，而不在正常动动脉中表达。脉中表达。Circulation 2002;105:1816-1823. 纽汕凋弛蜘寅谢艺乾孵淘胚完刘娠乃驴淄锻肤
10、桩僻诣惋膨驼孽轧劈寺啦赚COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价动动物物实验实验LDLR缺陷雄性鼠缺陷雄性鼠+高胆固醇高胆固醇饮饮食食=动动脉粥脉粥样样硬化硬化模型模型选择选择性性COX-2抑制抑制剂剂治治疗疗后，后，动动脉粥脉粥样样硬化程度硬化程度降低降低25-50%尿中尿中PGI2代代谢产谢产物物2,3-dinor-6-酮酮基基-PGI1a减少减少对对COX-1介介导导血小板血小板TXA2没有任何抑制作用没有任何抑制作用证实证实COX-2依依赖赖性性PGs产产物在促物在促进动进动脉粥脉粥样样硬化硬化中的作用。中的作用。 瞧梦宦垃站又资宣壁捐躇照馈植橡马妒盟还挪纶纱奥
11、唉躲柬讯陛馒臣康建COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价Krul等等报报道道 COX-2抑抑制制剂剂治治疗疗降降低低APOE缺缺陷陷鼠的主鼠的主动动脉粥脉粥样样硬化达硬化达22%而血清而血清TXA2水平无水平无变变化化提提供供了了COX-2抑抑制制剂剂抗抗炎炎治治疗疗降降低低鼠模型鼠模型动动脉粥脉粥样样硬化的依据。硬化的依据。 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:409穴涝卓穗舶晃间匹昨皑呸左鲤桌犯泄辉诀炙愁耙瓦赵界郡煌犯瞥赐淡纠阮COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价小小规规模模试验试验研究表明研究表
12、明l无无ST上抬的急性冠脉上抬的急性冠脉综综合征患者；合征患者；lCOX-2抑制抑制剂剂meloxican与肝素和阿司匹与肝素和阿司匹林合用治林合用治疗组疗组，与，与单单用肝素和阿司匹林治用肝素和阿司匹林治疗组疗组比比较较；l前前组组心血管事件心血管事件发发生率明生率明显显低于后低于后组组。 Altman R, et al. Efficacy assessment of meloxicam,a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor,in acute coronary syndromes without ST-segment elevation.Circ
13、ulation 2002;106:191-195.荆疯聚秤巡病跃醉亩篆挚菠庄形践骡憎槛局跨甄伞吩浑没拳咎窑职纬汹刽COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价临临床床观观察的察的结结果果总结总结共共计计23项试验项试验分析分析结结果果显显示，超示，超过过28000例病人使用例病人使用选择选择性性COX-2抑制抑制剂剂，未出，未出现现心血管事件增加的心血管事件增加的证证据。据。Konstam MA, et al.Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib. Circul
14、ation 2001;104:2280-2288 兔楚哀您讯傅衰阉樱祝嚼剿补粘谐绽溺活禄先线画很诀季奸瘸婆陛甄唇遁COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价对对照照临临床研究床研究l随机、双盲、安慰随机、双盲、安慰剂对剂对照照试验试验l冠脉造影冠脉造影证实证实冠心病冠心病+小小剂剂量阿司匹林量阿司匹林l罗罗非昔布非昔布(Rofecoxib) 25mg/d 治治疗疗8周周l内皮依内皮依赖赖血管血管扩张扩张（FMD）、）、hsCRP和和sICAM-1均无均无变变化化lCOX-2抑制抑制对对冠心病的内皮功能受冠心病的内皮功能受损损和血管炎和血管炎症无有益或不良作用症无有益或不良
15、作用Title LM, et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-1753或所危百褐哼贝飞裕游颖炭肤响荆煌妮哑涨痘间磨挣绢滦血肋潍的悟钩苟COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价滔兆笆庶全脸氦掀鹃第氓调侣磕秀喉甥议退盈淆碧咨聊煞伞丸锗劲崔不饿COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价冠状冠状动动脉疾病：脉疾病：西西乐乐葆和内皮葆和内皮细细胞功能胞功能 1项随机、双盲、安慰剂对照研究：项随机、双盲、安慰剂对照研究： 入选病例：入选病例： 14 14例男性严重的冠心病病人，年龄：例男性严重的冠心病病人，年龄：46-70
16、46-70岁岁 血管照影血管照影 符合冠状动脉疾病：血管狭窄符合冠状动脉疾病：血管狭窄75%75% 治疗药物：治疗药物： 西乐葆组西乐葆组 200mg bid 200mg bid；安慰剂组；安慰剂组 都伴有常规心血管药物治疗：都伴有常规心血管药物治疗：aspirinstatinsaspirinstatinsChenevard R,et al.Circulation,2003；107：405-409宏镀倦孟屹栋枢炕劈攫烦别渔赫始爆禄伟晰逻袄诡觅峦资胶雅报徒内砒阎COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能
17、痞嗣拥抛拟佯侄竞魂浅株花光了琉胆泥荷渊畦甄萎瞥敌辗肩据汝馅闯烯缔COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价西乐葆减轻冠状动脉疾病的慢性炎症和氧化应激西乐葆减轻冠状动脉疾病的慢性炎症和氧化应激畦交主敬疙捍碍钮气某哪万蚕式帜嘴泉请茵疲荧庞科屋敞神蛆挡蔽柑害癸COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价各种各种NSAIDs对肾脏和心对肾脏和心血管的安全性可能不同血管的安全性可能不同已观察到不同已观察到不同NSAIDs对心血管和肾脏对心血管和肾脏安全性的差异安全性的差异在非特异性在非特异性 NSAIDs之间之间1在非特异性在非特异性 NSAIDs 和和COX-
18、2特异性特异性抑制剂之间抑制剂之间2在在COX-2特异性抑制剂之间特异性抑制剂之间31.Pope JE et al. Arch Intern Med. 1993;153:477-484.2.Ray WA et al. Lancet. 2002;360:1071-1073.3.Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.役凭叮术誉研斑寓浴椭哺臭背冷椒诚蝎让袁岗擎靛匀抒唱庭刨奄培畸腮戚COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价罗非昔布试验中高血压的发生率罗非昔布试验中高血压的发生率*研究者报道研究者报道. FDA批准总结基础批准总结基础.
19、Food and Drug Administration Arthritis Advisory Committee Meeting. February 8, 2001. Gaithersburg, Md. NDA 21-042/21-052.III 期骨关节炎研究期骨关节炎研究 (NDA)VIGOR 胃肠道终点研究胃肠道终点研究发生率发生率 (%)罗非昔布罗非昔布25 mg/d(n = 1614)罗非昔布罗非昔布50 mg/d(n = 476)布洛芬布洛芬2400 mg/d(n = 847)萘普生萘普生1000 mg/d(n = 4029)罗非昔布罗非昔布50 mg/d(n = 4047)罗非
20、昔布罗非昔布12.5 mg/d(n = 1215)双氯芬酸双氯芬酸150 mg/d(n = 498)2.84.08.23.01.68.55.0024681012恿琐舱措犀拙绰众赔煞磨值骸讯迅踪断炎顽捎佐喝妊貌踢柳伎叼刻丧腆沼COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价Study Design6周老年高血压周老年高血压/骨关节炎试验骨关节炎试验:塞来昔布塞来昔布 vs 罗非昔布罗非昔布1,2高血压骨关节炎患者高血压骨关节炎患者 (NSAID 导入导入)罗非昔布罗非昔布 25 mg QD塞来昔布塞来昔布 200 mg QD基线基线第第 1周周第第 2周周第第 6周周血压血压X
21、XXX水肿水肿XXXX安全性安全性XXXX1. Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.2. Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963. 盗盾呐谊暴赫嫌辱妮谋笑拣峻泛促歇奏还抉士陷佣沧别殷浓鹃抬本谎焚仕COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价 试验试验 1中中, 塞来昔布组基线平均塞来昔布组基线平均SBP为为 138 mm Hg， 罗非昔布组为罗非昔布组为 137 mm Hg. 试验试验 2中中, 塞来昔布和罗非昔布组基线平均塞来昔布和罗非昔布组基线平均 SBP均为均为136
22、mm Hg.SBP=收缩压收缩压. *P .01 在所有时点与塞来昔布比较在所有时点与塞来昔布比较 (Fishers 精确检验精确检验). P.001 在所有时点与塞来昔布比较在所有时点与塞来昔布比较 . 1. Adapted from Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.2. Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963. 6周高血压周高血压/骨关节炎试验骨关节炎试验: 塞来昔布塞来昔布 vs 罗非昔布罗非昔布SBP相对于基线变化的平均值相对于基线变化的平均值(mm Hg)平均收缩压变化值平均收缩压
23、变化值 (mm Hg)Whelton1Whelton2-101234123456周周*-101234123456周周塞来昔布塞来昔布200 mg QD (n=411)罗非昔布罗非昔布 25 mg QD (n=399)塞来昔布塞来昔布 200 mg QD (n=549)罗非昔布罗非昔布 25 mg QD (n=542)化屁毫肋殖勘珐祥至婪叉投壮攻漂挡秩征胞茄抿窗坑峪判起飞坑览长绰稠COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价DM=糖尿病糖尿病.*ACE-抑制剂治疗者抑制剂治疗者.P=.005. Sowers JR et al. Presented at: 52nd Annua
24、l Scientific Session of the American College of Cardiology; March 2003; Chicago, IL. Abstract.共病率评估研究共病率评估研究 (“CRESCENT”)中塞来昔布中塞来昔布和罗非昔布的有效性和安全性和罗非昔布的有效性和安全性组间平均组间平均24-h收缩压差异收缩压差异 (mm Hg)Mean 24-Hour SBP in Hypertensive Patients* With OA and Type 2 DM at Week 63.90.1-5-4-3-2-1012345塞来昔布塞来昔布 vs 罗非昔布罗
25、非昔布塞来昔布塞来昔布 vs萘普生萘普生罗非昔布罗非昔布vs萘普生萘普生-3.8塞来昔布塞来昔布 200 mg QD (n=136)罗非昔布罗非昔布 25 mg QD (n=138)萘普生萘普生 500 mg BID (n=130)渤歌雕锡王纬勺宜郊魔腔籽鼻泥诱楷渭巢浆线妥醇食灶蜜添眩戈愤湾僵巢COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价 时间（天）时间（天）血栓栓塞性严重不良反应血栓栓塞性严重不良反应 发生率发生率(%)0408012016020024028032036000.51.01.52.02.5西乐葆西乐葆 400 mg BID (n = 3105)NSAIDs
26、(n = 3124)西乐葆西乐葆 vs NSAIDs， Log-Rank P= 0.899时间（天）时间（天）0408012016020024028032036000.51.01.52.02.5万络万络 vs 萘普生，萘普生，P65 岁，接受塞来昔布、罗非昔布、非特异性岁，接受塞来昔布、罗非昔布、非特异性NSAIDs治疗者或未接受治疗者或未接受 NSAID治疗者治疗者终点终点因急性心梗住院因急性心梗住院Solomon 等的研究设计等的研究设计Solomon D, et al. Circulation. 2004; 109: 2068-2073Solomon D, et al. Circulat
27、ion. 2004; 109: 2068-2073今理满叼堂审虚旺津痊病裕镀贱袜搓猿狗届以写乙软逛孔十渺怖张师杀长COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价研究设计研究设计病例对照病例对照对年龄、性别、和指定日期对年龄、性别、和指定日期4:1 配对配对病例病例 = 10,895对照对照 = 43,580指定日期指定日期 病例病例 = 因急性心梗住院因急性心梗住院对照对照 = 随机就诊日期随机就诊日期基线基线病例评估病例评估19981999-2000研究期限研究期限尼藕责产灸卫汉豺滔酉堰屋球施槐郸笋谩丝迄泻佳楚嫂绕敛凭锐泽衰伏时COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂
28、的心血管安全性评价0.000.501.001.50塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布1.24 (1.051.46)校正比值比校正比值比 (AOR)年龄年龄65岁的昔布类药物使用者的心梗风险岁的昔布类药物使用者的心梗风险所有剂量所有剂量Solomon DH et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S697. Abstract 1823.竖线表示竖线表示95可信区间可信区间对照AOR=1.0光汕夕菲赠酥靖谱怪敏往门痕踌梢勿拳耗径徽袱黑嗓泥极汹瞄两犯侗酌纹COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价年龄年龄65 岁的昔布类药物使用和非使用者的岁的昔布类药物使
29、用和非使用者的心梗风险心梗风险剂量特异性比较剂量特异性比较0.00.51.01.52.02.53.01.70(1.07 2.71)比值比比值比 (OR)1.21(1.01 1.44)1.58(1.04 2.40)1.11(0.96 1.28)与塞来昔布与塞来昔布 200 mg比较比较与与 塞来昔布塞来昔布 200 mg比较比较罗非昔布罗非昔布 25 mg罗非昔布罗非昔布 25 mgSolomon DH et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S697. Abstract 1823.竖线表示竖线表示 95% 可信区间可信区间.对照人群对照人群对照人群对照人群非使用者非使用
30、者非使用者非使用者对照人群对照人群对照人群对照人群: :塞来昔布使用者塞来昔布使用者塞来昔布使用者塞来昔布使用者凤侄妆羹瑚蒜唆未辞醚坍斤他帆铂穷候领澈爽宇街崇染铭仓愿摔矛泞矮援COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价FDA发起的发起的 Kaiser Permanente 研究研究目的目的观察观察NSAID 或昔布类药物使用者急性心梗和心源性猝死的风险是否增加或昔布类药物使用者急性心梗和心源性猝死的风险是否增加比较昔布类药物：塞来昔布和罗非昔布使用者的急性心梗和心源性猝死的风险比较昔布类药物：塞来昔布和罗非昔布使用者的急性心梗和心源性猝死的风险研究人群研究人群Kaiser
31、 Permanente (KP)的加利福尼亚会员，的加利福尼亚会员，N=600万万所有患者年龄为所有患者年龄为18-84岁，自岁，自1999.1.1至至2001.12.31采用昔布类药物采用昔布类药物 或或NSAIDs 治疗治疗(N140万万)方法方法在在NSAID暴露人群采用巢式病例对照研究暴露人群采用巢式病例对照研究病例病例: 在研究期间所有研究对象发生急性心梗或心源性猝死在研究期间所有研究对象发生急性心梗或心源性猝死n=8,199 急性心脏事件急性心脏事件 (6,675例急性心梗例急性心梗; 1,524例心源性猝死例心源性猝死)对照对照: 对发生事件时间、年龄、性别和健康计划区域进行对发
32、生事件时间、年龄、性别和健康计划区域进行4:1 风险设定配对风险设定配对终点终点因急性心梗住院因急性心梗住院 (根据计算机资料根据计算机资料) 或院外心源性猝死或院外心源性猝死 (根据死亡证明资料根据死亡证明资料).暴露暴露: 利害比较利害比较: 正在暴露正在暴露v. 远期暴露远期暴露正在正在=NSAID 使用与指定日期重叠使用与指定日期重叠近期近期=NSAID 使用在指定日期前使用在指定日期前1-60天终止天终止远期远期=NSAID 使用在指定日期前的使用在指定日期前的60天前已终止天前已终止Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.吼字判扔唉获杜懒顿
33、瓢胞哗呆鉴峨暂搭宏眼扼汁凳牡吩谆婴萨奔启棉羔看COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价FDA发起的发起的 Kaiser Permanente 研究研究Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.研究人群研究人群: 600万万 人人研究持续时间研究持续时间:3 年年 （所有患者自1999年1月至2001年 12月服用昔布类药物或NSAIDs）研究人群研究人群: 1,394,764 人人病例病例: 8,199 急性心脏事件急性心脏事件急性心梗急性心梗: 6,675心源性猝死心源性猝死: 1,524癌夺突灵锦辕檀枷同队唐馒氟矩隆长晌扭橙幻
34、喉闹蔽戴垫捡书慧煞拈择伎COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价正在使用正在使用COX-2 特异性抑制剂和非特异性特异性抑制剂和非特异性NSAIDs者者的急性心梗和心源性猝死风险的急性心梗和心源性猝死风险药物药物病例病例(n)对照对照 (n)校正校正 比值比比值比 (05% CI)远期使用远期使用4699198761.00 (对照对照)近期使用近期使用172863391.14 (1.06-1.22)正在使用正在使用 (n)塞来昔布塞来昔布1264970.86 (0.69-1.07)布洛芬布洛芬67426061.09 (0.99-1.21)萘普生萘普生36914161.1
35、8 (1.04-1.35)罗非昔布罗非昔布 25 mg581901.29 (0.93-1.79)罗非昔布罗非昔布 25 mg1083.15 (1.14-8.75)其它其它 NSAIDs18645351.16 (1.04-1.30)消炎痛消炎痛nana1.33 (1.09-1.63)双氯芬酸双氯芬酸21541.69 (0.97-2.93)Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.缔卫窜挠泪蛤佯泅绥竹芋北淆跟笛撕枉火埋谅厦萨桶裸恢炙陀己勺怒勒况COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价正在使用正在使用COX-2 特异性抑制剂和非特异性特
36、异性抑制剂和非特异性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死风险者的急性心梗和心源性猝死风险Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.*P=0.04， 与塞来昔布比较与塞来昔布比较.对年龄、性别、健康计划区域、治疗史、吸烟和用对年龄、性别、健康计划区域、治疗史、吸烟和用药情况进行校正药情况进行校正.0.00.51.01.52.02.53.03.5对照对照 (远期使用远期使用)塞来昔布塞来昔布布洛芬布洛芬萘普生萘普生罗非昔布罗非昔布25 mg其它其它 NSAIDs消炎痛消炎痛双氯芬酸双氯芬酸校正比值比校正比值比 (95% 可信区间可信区间)1.00 (对照对照
37、)0.86 (0.69-1.07)1.09 (0.99-1.21)1.18 (1.04-1.35)3.15 (1.14-8.75)1.16 (1.04-1.30)1.33 (1.09-1.63)1.69 (0.97-2.93)P=0.01P0.01P=0.005罗非昔布罗非昔布 25 mg1.29(0.93-1.79)*P4 年年IQ4-99-02-005: 用塞来昔布预防散发结直肠腺瘤用塞来昔布预防散发结直肠腺瘤EQ4-00-02-018 对塞来昔布预防结直肠散发腺瘤样息肉对塞来昔布预防结直肠散发腺瘤样息肉(PRESAP)的有效性和安全性的的有效性和安全性的随机化随机化, 双盲双盲, 安慰剂
38、对照研究安慰剂对照研究 (SC-58635)阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病: 自自2001年以来，已入围年以来，已入围 2,450 例患者例患者 (目标为目标为4,500例例)ADAPT: 阿尔茨海默氏病抗炎预防试验阿尔茨海默氏病抗炎预防试验曙普份讫京了雌惋搬文衰籍经凯观敝仟密甘疚聚彭眶塔锻娘携节娜筏股玩COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价小结小结COX2抑制剂具有胃肠道不良反抑制剂具有胃肠道不良反应少的优点，但有可能增加心应少的优点，但有可能增加心血管不良事件发生的危险。血管不良事件发生的危险。不同的不同的COX2抑制剂的心血管不抑制剂的心血管不良事件发生的危险不同
39、。良事件发生的危险不同。嚼习猖玄虑非秦骤瘸魄牵辜涂腰杆恕吼腰渴朋双并饺沟玉层鸯谓澄羚叼牺COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价展展 望望 lCOX-2及其前列腺素及其前列腺素产产物参与物参与动动脉粥脉粥样样硬化的硬化的发发生、生、发发展和血栓性并展和血栓性并发发症症过过程，但其机制仍不完程，但其机制仍不完全清楚。全清楚。lCOX-2抑制抑制剂对动剂对动脉粥脉粥样样硬化、血栓形成和内皮硬化、血栓形成和内皮损伤损伤的反的反应应的作用有待深入研究。的作用有待深入研究。l抗炎在抗炎在动动脉粥脉粥样样硬化治硬化治疗疗和和预预防中的有效性和有防中的有效性和有益性提示，益性提示，COX-2抑制抑制剂剂可能成可能成为为降低降低动动脉粥脉粥样样硬化硬化-血栓性心血管事件的血栓性心血管事件的药药物。物。 讶撒沛蜂就记巡棉汀刽瞳恨制蚊泉晤毅帖橡戳遇锚慑攫子凸衙充儿寨诸郴COX2抑制剂的心血管安全性评价COX2抑制剂的心血管安全性评价
