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1、腹泻及相关疾病生物防治方法的评价和研究进展熊德鑫熊德鑫中国人民解放军总医院第一附属医院中国人民解放军总医院第一附属医院急性感染性腹泻的病因学l l1.1.致病菌：致病菌： l l食物中毒性：沙门菌、嗜盐菌、变性杆菌、金黄食物中毒性：沙门菌、嗜盐菌、变性杆菌、金黄色葡萄球菌色葡萄球菌l l 致病菌：志贺菌、致病性大肠杆菌、耶氏菌、弯致病菌：志贺菌、致病性大肠杆菌、耶氏菌、弯曲菌、霍乱弧菌曲菌、霍乱弧菌l l2.2.病毒：病毒：埃可（埃可（EcKoEcKo）病毒、轮状病毒、诺沃克）病毒、轮状病毒、诺沃克病毒、病毒、 腺病毒等腺病毒等l l3.3.真菌：真菌：白色念珠菌、霉菌白色念珠菌、霉菌l l4
2、.4.原虫：原虫：阿米巴、鞭虫、血吸虫等阿米巴、鞭虫、血吸虫等 一、发病机制相关因素分析病原菌的损害作用l l志贺痢疾杆菌或致病性大肠杆菌直接侵袭小肠或志贺痢疾杆菌或致病性大肠杆菌直接侵袭小肠或结肠壁细胞结肠壁细胞黏膜充血、水肿、炎症渗出，甚黏膜充血、水肿、炎症渗出，甚至出现溃疡至出现溃疡脓血便脓血便毒素作用 l l志贺菌或霍乱弧菌病毒素志贺菌或霍乱弧菌病毒素CTCT促进前列腺素在促进前列腺素在肠道合成肠道合成PGE2PGE2、PGF2PGF2，在肠壁激活腺苷环化，在肠壁激活腺苷环化酶酶环磷腺苷环磷腺苷(CAMP) (CAMP) ，使肠壁功能亢进，向，使肠壁功能亢进，向腔内排出大量液体和电解质
3、，引起水样便腔内排出大量液体和电解质，引起水样便 病毒作用 l l病毒抑制肠黏膜双糖酶活力，使碳水化合物不能病毒抑制肠黏膜双糖酶活力，使碳水化合物不能吸收，在肠腔内形成高渗状态，排出水样便（病吸收，在肠腔内形成高渗状态，排出水样便（病毒性腹泻主要是吸收功能障碍）毒性腹泻主要是吸收功能障碍） 肠道微生态失调 l l在致病性大肠杆菌或痢疾杆菌等致病菌数量在致病性大肠杆菌或痢疾杆菌等致病菌数量 ，双歧杆菌等原籍菌数量双歧杆菌等原籍菌数量 ，肠杆菌或肠球菌数量，肠杆菌或肠球菌数量 ，宿主定植抗力宿主定植抗力(CR) (CR) ，出现黏液血样便等，出现黏液血样便等l l霍乱弧菌霍乱弧菌米泔样水泻，霍乱弧
4、菌达米泔样水泻，霍乱弧菌达3107cfu/ml3107cfu/ml，类杆菌下降至，类杆菌下降至105cfu/ml105cfu/ml（正常为（正常为1091010cfu/ml1091010cfu/ml），宿主），宿主CRCR和和ImmunelImmunel , ,生境生境中中EhEh和和pH pH ，大量水、盐、电解质丢失，大量水、盐、电解质丢失 二、生物防治方法 l l益生剂益生剂 ProbioticsProbiotics l l益生原（益生原（PrebioticsPrebiotics ）l l合生原（合生原（SynbioticsSynbiotics ）以生产菌种为主的分类方法l l原籍菌制剂
5、原籍菌制剂 autochthony preparationautochthony preparationl l原籍菌复合制剂原籍菌复合制剂 autochthony matching autochthony matching preparationpreparationl l单一原籍菌复合制剂单一原籍菌复合制剂 autochthony simple autochthony simple preparationpreparationl l共生菌制剂共生菌制剂 symbiosis preparationsymbiosis preparationl l生理性真菌制剂生理性真菌制剂 physiologi
6、c fungus preparationphysiologic fungus preparation三、生物治疗的主要机制1.1. 坚固机体的生物屏障，提高机体坚固机体的生物屏障，提高机体CRCR2.2. 产生抑杀细菌的物质，目前已研究清楚：产生抑杀细菌的物质，目前已研究清楚：l l酶类，如：酶类，如：H2O2H2O2和呼吸风暴和呼吸风暴l l肽类窄谱抗菌类物质，如：兰素（肽类窄谱抗菌类物质，如：兰素（nisinnisin）l l细菌素类物质（路特素）细菌素类物质（路特素）3.3. 营养竟争和代谢调节营养竟争和代谢调节4.4. 空间位阻作用空间位阻作用5.5. 免疫调节作用免疫调节作用l l增
7、强先天性免疫增强先天性免疫l l适应性免疫调节适应性免疫调节 - -激活巨细胞产生白介素激活巨细胞产生白介素(IL)-1(IL)-1、2 2、6 6、1212、1818，干扰素，干扰素(INF)-(INF)-、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(TNF)-(TNF)-等等 - -激活自然杀伤激活自然杀伤(NK)(NK)细胞细胞 - -体液免疫体液免疫SIgASIgA - -剌激黏膜免疫肠道相关淋巴组织（剌激黏膜免疫肠道相关淋巴组织（GALTGALT）成）成熟熟6.6. 酶活性和代谢调节酶活性和代谢调节四、益生剂生物治疗剂的基本要求1.足夠数量达到有效的活菌数，剂量的依赖性（山足夠数量达到有效的活菌数，
8、剂量的依赖性（山东科兴肠乐康双歧杆菌东科兴肠乐康双歧杆菌107cfu/g)107cfu/g)2.能够通过胆汁、胃酸和胰液等生物屏障，或定植、能够通过胆汁、胃酸和胰液等生物屏障，或定植、或增殖、或保持活性或增殖、或保持活性3.菌种依从性如：路特乳杆菌、菌种依从性如：路特乳杆菌、ETECETEC、伯拉德酵、伯拉德酵母菌、阿米巴原虫母菌、阿米巴原虫4.复合原籍菌制剂（单一原籍菌制剂）、共生菌制复合原籍菌制剂（单一原籍菌制剂）、共生菌制剂、生理性真菌制剂、选择使用剂、生理性真菌制剂、选择使用五、益生剂对急性感染性腹泻的防治评价 益生剂对急性感染性腹泻有良好的防治效果，似益生剂对急性感染性腹泻有良好的防
9、治效果，似乎不带有普遍性，综合文献报道，对无合并症者乎不带有普遍性，综合文献报道，对无合并症者效果较好，注意防治合并症，加强水、盐、电解效果较好，注意防治合并症，加强水、盐、电解质的补充，效果更理想质的补充，效果更理想益生剂防治的特点l l适度性：对发病早期无合并症者效果普遍较理想适度性：对发病早期无合并症者效果普遍较理想l l菌种依赖性：如对阿米巴原虫感染或霍乱弧菌引起的米泔菌种依赖性：如对阿米巴原虫感染或霍乱弧菌引起的米泔样腹泻似乎伯拉德酵母菌更好样腹泻似乎伯拉德酵母菌更好l l剂量依赖性：一般剂量剂量依赖性：一般剂量(10101011)cfu/g(10101011)cfu/g时效果更好时
10、效果更好l l从病因来说：一般胃肠炎或病毒性腹泻，疾病早期效果肯从病因来说：一般胃肠炎或病毒性腹泻，疾病早期效果肯定，对病毒性腹泻更肯定，而对志贺菌或致病性大肠杆菌定，对病毒性腹泻更肯定，而对志贺菌或致病性大肠杆菌疗效不能肯定疗效不能肯定l l参考意见：无论哪类腹泻，越早应用益生剂效果越好，因参考意见：无论哪类腹泻，越早应用益生剂效果越好，因为到后期会出现许多并发症，此时主要矛盾会转变为到后期会出现许多并发症，此时主要矛盾会转变六、急性腹泻的治疗Meta分析l l国外治剂：国外治剂：BB-12BB-12、LGGLGG、L.loL.lo、LaLa、L.bL.b、LBLB、S.boulardiiS
11、.boulardiil l国内制剂：肠乐康、金双歧、美常安、整肠生等国内制剂：肠乐康、金双歧、美常安、整肠生等七、急性腹泻生物防治方法的初步结论l l能缩短病程能缩短病程l l疗效依从益生剂的种类及其依赖性，如：白色念珠菌感染疗效依从益生剂的种类及其依赖性，如：白色念珠菌感染时，时，S.boulardiiS.boulardii (1010 (10101011)cfu/g1011)cfu/g效果好效果好l l对轮状病毒导致的水样腹泻效果好（疗效较肯定），原籍对轮状病毒导致的水样腹泻效果好（疗效较肯定），原籍菌制剂更稳定菌制剂更稳定l l细菌性痢疾早期使用益生剂效果更滿意，尤其是无合并症细菌性痢疾
12、早期使用益生剂效果更滿意，尤其是无合并症早期更理想早期更理想l l益生剂益生剂生物疗法无不良反应生物疗法无不良反应l l病情凶险、变化迅速的病例需尽快选择使用敏感抗生素病情凶险、变化迅速的病例需尽快选择使用敏感抗生素八、下列数项研究报告结果证明益生剂应用不容乐观l l预防医院内腹泻：医院内腹泻一般是指患者在医疗单位可预防医院内腹泻：医院内腹泻一般是指患者在医疗单位可导致延长住院时间而引发腹泻症状导致延长住院时间而引发腹泻症状l lCremoniniCremonini T(2002) T(2002)、Thomas MH(2001)Thomas MH(2001)两份含乳杆菌益两份含乳杆菌益生剂的治
13、疗报道的结果相互矛盾；另外，还有生剂的治疗报道的结果相互矛盾；另外，还有ArvolaArvola T(1999)T(1999)使用鼠李糖乳杆菌，而另外病例使用乳酸双歧杆使用鼠李糖乳杆菌，而另外病例使用乳酸双歧杆菌和嗜热链球菌的报道。后一报道肯定了对住院的婴儿有菌和嗜热链球菌的报道。后一报道肯定了对住院的婴儿有效，即使用益生剂是有益的；而前一报道及效，即使用益生剂是有益的；而前一报道及ChouraguiChouragui JP(2004)JP(2004)报道证明这类制剂对住院儿童并无明显益处。益报道证明这类制剂对住院儿童并无明显益处。益生剂对院内腹泻的疗效还不能肯定，尤其是对儿童患者生剂对院内腹
14、泻的疗效还不能肯定，尤其是对儿童患者九、关于抗生素相关性腹泻(AAD)防治的结论1.1.由于使用广谱抗生素造成肠道菌群失调而引起腹泻，其由于使用广谱抗生素造成肠道菌群失调而引起腹泻，其疾病谱从自限性腹泻到严重的由难辨梭菌引起的威协生疾病谱从自限性腹泻到严重的由难辨梭菌引起的威协生命的伪膜性肠炎（命的伪膜性肠炎（PMCPMC）2.2.依据多项随机、双盲、安慰剂对照研究进行的依据多项随机、双盲、安慰剂对照研究进行的MetaMeta分析分析证实，乳酸杆菌和证实，乳酸杆菌和S.boulardiiS.boulardii预防包括新生儿在内的预防包括新生儿在内的AADAAD有效有效3.3.最近（最近（200
15、62006）一项）一项MetaMeta分析显示，分析显示，LGGLGG、S.boulardiiS.boulardii、双歧杆菌、嗜热链球菌混合剂对双歧杆菌、嗜热链球菌混合剂对AADAAD有预防作用，即便有预防作用，即便是用在儿童，效果也是肯定和有益的是用在儿童，效果也是肯定和有益的4.有时报道出现不一致性，其主要原因：有时报道出现不一致性，其主要原因：l l使用不同的抗生素对肠道菌群的影响不一样使用不同的抗生素对肠道菌群的影响不一样l l使用不同的益生剂，其资料可比性差使用不同的益生剂，其资料可比性差5.S.boulardiiS.boulardii是目前惟一得到肯定的制剂，缩短发是目前惟一得到
16、肯定的制剂，缩短发病时间，减少毒素病时间，减少毒素A A的毒害作用的毒害作用十、其他腹泻与相关性疾病l l社区流行性腹泻社区流行性腹泻l l乳糖不耐症乳糖不耐症l l旅游者腹泻旅游者腹泻l l婴幼儿肺炎继发性腹泻婴幼儿肺炎继发性腹泻l l其他一过性或功能性腹泻其他一过性或功能性腹泻十一、关于真菌（白色念珠菌）性肠炎的防治l l病史：较长时间使用抗生素，尤其是使用广谱抗病史：较长时间使用抗生素，尤其是使用广谱抗生素，常伴有免疫功能低下生素，常伴有免疫功能低下l l主要症状主要症状l l腹痛较明显，常伴胸骨后或呑咽后疼痛腹痛较明显，常伴胸骨后或呑咽后疼痛l l腹泻水样便（常伴发酵味）或血便（尤其老
17、年患腹泻水样便（常伴发酵味）或血便（尤其老年患者）者）l l涂片或培养以真菌孢子为主（可确诊）涂片或培养以真菌孢子为主（可确诊）l l有关机制研究有关机制研究l l菌体表型转换从圆形菌丝体型转换（菌丝体表型菌体表型转换从圆形菌丝体型转换（菌丝体表型转换既利于逃逸宿主攻击，又利于入侵上皮深处）转换既利于逃逸宿主攻击，又利于入侵上皮深处）l l产生天冬氨酸酶（产生天冬氨酸酶（SapsSaps）和同功酶（）和同功酶（Sap2pSap2p）l l还可能会特异性黏附素还可能会特异性黏附素l l可能还参于了抑制乳糖酶活性表现可能还参于了抑制乳糖酶活性表现 乳糖不耐症乳糖不耐症特点特点l l防治：虽然目前使
18、用益生剂防治真菌（主要是白色念珠菌）防治：虽然目前使用益生剂防治真菌（主要是白色念珠菌）性肠炎的疗效一直有争议性肠炎的疗效一直有争议l l从已发表的资料来看，益生剂对防治真菌性肠炎的疗效尚从已发表的资料来看，益生剂对防治真菌性肠炎的疗效尚无定论无定论l l国内报道使用山东科兴生产的肠乐康加氟康唑取得了较好国内报道使用山东科兴生产的肠乐康加氟康唑取得了较好的效果。的效果。4040例防治，显效例防治，显效3333例（例（82.5%82.5%），有效），有效7 7例例（17.5%17.5%），无失败病例），无失败病例l l目前世界公认的药物还是目前世界公认的药物还是S.boulardiiS.boul
19、ardii制剂。制剂。DudujeanDudujean（19881988）使用悉生大鼠制备真菌性肠炎的动物模）使用悉生大鼠制备真菌性肠炎的动物模型，并使用型，并使用S.boulardiiS.boulardii浓度浓度109cfu/g109cfu/g时，其动物肠道中白时，其动物肠道中白色念珠菌浓度下降了色念珠菌浓度下降了50%50%。实验证明。实验证明S.boulardiiS.boulardii对白色念珠对白色念珠菌有直接抑制作用。菌有直接抑制作用。MachedoMachedo P P（19861986）报道）报道S.boulardiiS.boulardii可活化机体补体，增加单核细胞的吞噬作用
20、，尤其是活化可活化机体补体，增加单核细胞的吞噬作用，尤其是活化机体的网状内皮系统产生机体的网状内皮系统产生SIgASIgA，此制剂对真菌性肠炎有肯，此制剂对真菌性肠炎有肯定疗效定疗效十二、益生剂在腹泻及相关性疾病中的防治作用l l目前对腹泻的防治公认方法是：目前对腹泻的防治公认方法是：WHO +FAOWHO +FAO提倡的提倡的ProbioticsProbiotics +ORS +ORSl l无论选哪种益生剂，临床上越早使用效果越好，早期基本无论选哪种益生剂，临床上越早使用效果越好，早期基本上无合并症时即使用上无合并症时即使用l l益生剂既有适度性，又有菌株的依赖性，尤其是剂量的依益生剂既有适
21、度性，又有菌株的依赖性，尤其是剂量的依赖性。如：赖性。如：O157O157出血性大肠杆菌感染、出血性大肠杆菌感染、O139O139霍乱弧菌感霍乱弧菌感染可选肠乐康，一般按经验选择或根据菌群失调的情况选染可选肠乐康，一般按经验选择或根据菌群失调的情况选择使用择使用l l从临床使用益生剂数十年的经验来看，临床疗效剂量依从从临床使用益生剂数十年的经验来看，临床疗效剂量依从性较显著。性较显著。S.boulardiiS.boulardii最好最好10101011cfu/g10101011cfu/g（包括共生菌（包括共生菌制剂），原籍菌制剂制剂），原籍菌制剂107cfu/g107cfu/gl l益生剂对功
22、能性腹泻的疗效肯定，对感染性腹泻的疗效视益生剂对功能性腹泻的疗效肯定，对感染性腹泻的疗效视不同情况而论：不同情况而论：l l疾病越早期，越无合并症者疗效越肯定疾病越早期，越无合并症者疗效越肯定l l严密观察病情，病情凶险或血压迅速下降时宜尽快选择敏严密观察病情，病情凶险或血压迅速下降时宜尽快选择敏感抗生素和抗休克治疗感抗生素和抗休克治疗l l因腹泻产生的水、盐、电解质紊乱应及时予以纠正因腹泻产生的水、盐、电解质紊乱应及时予以纠正l l出现中毒情况时立即采取有效的抢救措施出现中毒情况时立即采取有效的抢救措施l l对于一些慢性病可选择益生剂不同制剂或叠加用药，密切对于一些慢性病可选择益生剂不同制剂
23、或叠加用药，密切注意病情发展，适度增加其他保护措施注意病情发展，适度增加其他保护措施十三、几个有争议的腹泻及相关性疾病的防治院内儿童流行性腹泻 可能与耐药菌株有关，建议：可能与耐药菌株有关，建议：l l选益生剂原藉菌与共生菌同用选益生剂原藉菌与共生菌同用l l尽量选尽量选L.reuteriL.reuteri制剂为好制剂为好病毒性腹泻l l尽量选原藉菌制剂如国产肠乐康（山东科兴）尽量选原藉菌制剂如国产肠乐康（山东科兴） 旅游者腹泻 l l尽管目前资料认为益生剂对防治无益，但是我建尽管目前资料认为益生剂对防治无益，但是我建议使用原籍菌为好议使用原籍菌为好 AAD l l肠乐康对肠乐康对AADAAD
24、或或PMCPMC早期使用效果滿意，病情严早期使用效果滿意，病情严重者可选择重者可选择S.boulardiiS.boulardii加万古霉素或甲硝唑合用，加万古霉素或甲硝唑合用，可减轻症状和降低病死率可减轻症状和降低病死率 十四、益生剂的使用原则l l年老体弱，尤其是免疫功能极度低下的患者选择年老体弱，尤其是免疫功能极度低下的患者选择益生剂时要特别慎重益生剂时要特别慎重l l为了效果快可先选共生菌制剂，必要时加原籍菌为了效果快可先选共生菌制剂，必要时加原籍菌制剂制剂l l有明显消化道出血或肠道菌群移位者，尽量先选有明显消化道出血或肠道菌群移位者，尽量先选原籍菌制剂原籍菌制剂l l益生菌并非万能药
25、，需根据病情有条件选择使用益生菌并非万能药，需根据病情有条件选择使用十五、我国关于腹泻及相关疾病使用益生剂防治循证医学存在的主要问题l l以以ProbioticsProbiotics为检索词通过为检索词通过MedineMedine检索，已查到我检索，已查到我国使用益生剂防治腹泻论文国使用益生剂防治腹泻论文550550篇，其中篇，其中DPBCDPBC占占3.5%3.5%，MetaMeta占占 1.1%1.1%l l我国制剂标识不清楚，益生剂中菌属、菌种、菌我国制剂标识不清楚，益生剂中菌属、菌种、菌株应标记清楚株应标记清楚l l剂量统一为国际上每克含剂量统一为国际上每克含cfucfu，而不能以重量
26、计，而不能以重量计，如每片含如每片含0.5g0.5gl l制剂必须注明保存日期、保存期活菌数和最佳保制剂必须注明保存日期、保存期活菌数和最佳保存条件存条件十六、我国益生剂主要存在的问题l l制剂专一性，防治范围，保存时间，活菌有效保制剂专一性，防治范围，保存时间，活菌有效保存期末活菌数存期末活菌数l l益生剂使用指导性意见和依据益生剂使用指导性意见和依据l l益生剂的基础研究十分不夠，如关于益生剂的基础研究十分不夠，如关于“ “我国独特我国独特的共生菌制剂的主要机制的共生菌制剂的主要机制” ”的研究的研究l l益生剂的免疫耐受性、不应性益生剂的免疫耐受性、不应性l l大力加强临床的大力加强临床的DPBCDPBC研究（目前只占研究（目前只占3.1%3.1% 3.5%3.5%，无可比性无参考性等），无可比性无参考性等）谢 谢
