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1、2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPDCOPD合并症合并症及及ICS/LABAICS/LABA对合并症的作用对合并症的作用济宁医学院附属医院济宁医学院附属医院 姜鲁宁姜鲁宁20122012年年1010月月2828日日2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098什么是什么是COPDCOPD合并症（合并症（comorbiditiescomorbidities）和并发症（和并发症（complicationscomplications）？）？合并症：心血管、骨骼肌功能异常、骨质疏松、焦虑与抑郁、肺癌、感染、代谢综合征与糖尿病传统的并发症
2、（complications）：自发性气胸、肺动脉高压与慢性肺心病、慢性呼吸衰竭、肺栓塞2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098主要内容主要内容关注COPD合并症的意义COPD合并症的相关机制COPD常见合并症及处理原则ICS/LABA对COPD合并症的作用2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098主要内容主要内容关注COPD合并症的意义COPD合并症的相关机制COPD常见合并症及处理原则ICS/LABA对COPD合并症的作用2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098肺癌、心血管疾病等合并症肺癌、心血管疾病等
3、合并症是是COPD的常见死因的常见死因Wise Wise et alet al PATS 2006 PATS 2006COPD的实际死亡原因（由临床终点委员会判定的死亡总体原因）2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098合并症对于合并症对于COPDCOPD预后的影响预后的影响合并症可发生于轻、中、重度气流受限患者中对疾病的严重程度和生活质量有影响对死亡率和住院率有独立的影响GOLD 20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-10985 5年死亡率年死亡率该研究来自于对该研究来自于对社区人群动脉粥样硬化发病风险研究社区人群动脉粥样硬化发病风
4、险研究 (ARIC)(ARIC)和和 心血管健康研究心血管健康研究 (CHS)(CHS)中基线时年龄中基线时年龄4545岁的岁的20,29620,296例个体的分析例个体的分析肺功能损害及合并症肺功能损害及合并症与与COPDCOPD患者死亡风险密切相关患者死亡风险密切相关Eur Respir J. 2008 Oct;32(4):962-9. 无合并症无合并症1 1项合并症项合并症2 2项合并症项合并症3 3项合并症项合并症合并症：糖尿病、心血管疾病、高血压GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球策略限制性通气功能障碍正常危险比2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098GOLD
5、 2011GOLD 2011中中COPDCOPD定义定义COPD是一种可预防和治疗的常见疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。GOLD 2011首次在首次在COPDCOPD定义中提及合并症定义中提及合并症2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098首次将合并症纳入首次将合并症纳入COPDCOPD评估体系评估体系症状评估：采用COPD评估测试（CAT）或改良英国MRC呼吸困难指数；气流受限程度：采用肺功能严重度分级，即占预计值80%、50%、30%为分级标准
6、；评估急性加重的风险：采用急性加重病史和肺功能评估，上一年发生 2 次或以上的急性加重、或 FEV1 50% 预计值提示风险增加合并症评估：需要正确评估合并症并给予恰当的治疗GOLD 20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098主要内容主要内容关注COPD合并症的意义COPD合并症的相关机制COPD常见合并症及处理原则ICS/LABA对COPD合并症的作用2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098 COPD COPD合并症和全身表现的机制合并症和全身表现的机制肺癌肺癌外周肺炎症外周肺炎症缺血性心脏缺血性心脏病病心力衰竭心力衰竭骨质疏
7、松骨质疏松糖尿病糖尿病代谢综合征代谢综合征正色素性贫正色素性贫血血抑郁抑郁全身炎症全身炎症IL-6,IL-IL-6,IL-1 1 ,TNF-,TNF- 骨骼肌萎缩骨骼肌萎缩恶液质恶液质急性时相蛋白急性时相蛋白: :C C反应蛋白反应蛋白血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A A表面活性蛋白表面活性蛋白D D“ “溢出溢出” ”Barnes PJ et al, Eur Respir J.2009;33:11651185骨骼肌萎缩骨骼肌萎缩恶液质恶液质急性时相蛋白急性时相蛋白: :C C反应蛋白反应蛋白血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A A表面活性蛋白表面活性蛋白D D全身炎症全身炎症IL-6,IL-1IL-
8、6,IL-1 , , TNF-TNF- 缺血缺血性心性心脏病脏病心力心力衰竭衰竭抑郁抑郁骨质骨质疏松疏松糖尿病糖尿病代谢综代谢综合征合征正色正色素性素性贫血贫血IL-6：白介素6IL-1：白介素1 TNF-：肿瘤抑制因子共同的致病因素共同的致病因素炎症反应和全身的影响炎症反应和全身的影响气道的损伤和清除能力下降气道的损伤和清除能力下降疾病间的相互影响？疾病间的相互影响？共同的易感基因？共同的易感基因？2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098主要内容主要内容关注COPD合并症的意义COPD并发症的相关机制COPD常见合并症及处理原则ICS/LABA对COPD合并症的
9、作用GOLD 2011 如果存在上述合并症需适当治疗并密切随访主要合并症，最常见，最重要主要合并症诊断不足健康状态和预后差COPD患者常见轻度COPD最常见死亡原因COPD 合并症SRD-2012-SS-03-10982012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098P0.05Maclay JD, et al .Am J Respir Crit Care Med2009;180:513-20.COPDCOPD患者动脉粥样硬化程度患者动脉粥样硬化程度较对照组明显增加较对照组明显增加对照对照动脉脉搏波速率（m/s）2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1
10、098COPDCOPD患者心血管疾病发病率高患者心血管疾病发病率高与非COPD患者相比，COPD患者各项心血管疾病的发病率高SuellenSuellen M, et al. M, et al. Ann. Epidemiol. 2006，16: 63-70 心律失常心绞痛急性心肌梗死充血性心力衰竭卒中肺栓塞其他心血管疾病任何因心血管疾病住院任何原因住院疾病COPD患者对照比值比校正后比值比期间患病率2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPDCOPD患者因心血管疾病而导致患者因心血管疾病而导致住院死亡风险增高住院死亡风险增高与非COPD患者相比，COPD患者因心
11、血管急性住院死亡风险增高SuellenSuellen M, et al. M, et al. Ann. Epidemiol. 2006，16: 63-70 住院原因住院原因心律失常心绞痛急性心肌梗死充血性心力衰竭卒中肺栓塞任何因心血管疾病住院任何原因住院死亡原因死亡原因急性心肌梗死充血性心力衰竭卒中肺栓塞其他心血管疾病任何原因死亡COPD患者（n=11,493）事件/1000患者年对照（n=22,986）事件/1000患者年风险比（95% 可信区间）2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPDCOPD与肺癌的关系与肺癌的关系COPD是肺癌发生的一个独立危险因素
12、中重度阻塞性肺病是发生肺癌的有效预测因子肺癌作为COPD的常见合并症也是引起COPD患者死亡的主要原因之一有初步的证据显示慢性炎症可能在肺癌的发病机制中有着重要的促进作用David. Et al. Arch Intern Med. 2003;163: 1475-1480Rodrigue Roisin R. Et al. Proc Am Thorax Soc 2008;5;461-672012GSK慢阻肺学院版权所有COPDCOPD患者肺癌发病率升高患者肺癌发病率升高D.D. Sin et al.Eur Respir J 2006; 28: 12451257正常肺功能限制性肺部疾病轻度COPD中
13、/重度COPD肺癌发生率（%）与正常肺功能的吸烟者相比，中/重度COPD患者肺癌发生率增加780SRD-2012-SS-03-10982012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPDCOPD合并症处理：总体原则合并症处理：总体原则合并症存在严重影响COPD疾病进展，需要积极治疗各种合并症均应按照各自常规指南进行治疗，目前无依据表明合并COPD时需要改变各种合并症的治疗方案 GOLD 20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPDCOPD合并合并心血管疾病心血管疾病常见四种类型：缺血性心脏病心力衰竭心房颤动高血压 GOLD20
14、112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPDCOPD合并合并缺血性心脏病（缺血性心脏病（IHDIHD）处理原则处理原则COPD患者中IHD发病率增加，但容易被忽略/诊断不足一、COPD患者合并IHD治疗：应该按照IHD指南进行治疗。应用阻断剂：如果有1阻断剂应用指征，推荐使用选择性1阻断剂治疗，其有益的一面高于治疗带来的潜在风险，即使重症COPD患者也如此。 二、IHD患者的COPD治疗：按COPD常规治疗进行在合并存在不稳定心绞痛时，应该避免使用高剂量的2激动剂。（注意个体化的问题） GOLD20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS
15、-03-1098合并合并心力衰竭（心力衰竭（HFHF）的处理原则的处理原则常见：30%稳定期的COPD患者合并一定程度的HF（与AECOPD鉴别）； 大约 30%的HF患者临床上合并COPD（住院需求增加）；HF、COPD和哮喘是呼吸困难的常见原因（尤其是老年人） 一、COPD患者合并HF治疗：HF应该按照常规HF的指南进行治疗 （临床上常因为COPD使HF不能获得充分治疗）选择性1阻断剂：改善HF的生存率，而且安全 比索洛尔（bisoprolol ）治 疗COPD患者合并HF 时，FEV1有一定程度的降低，但未出现症状和生命质量的恶化，临床获益明显高于潜在风险 二、 HF患者的COPD治疗：
16、COPD应该按常规进行治疗重症HF患者吸入2 激动剂治疗需要密切观察随诊（有个别研究报道HF 患者吸入2 激动剂治疗增加了死亡和住院的风险） GOLD20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098合并心房颤动（合并心房颤动（AFAF）的处理原则）的处理原则COPD患者中AF的发生率增加，是呼吸困难和活动能力下降的原因之一 一、COPD患者合并AF的治疗：AF应该按照常规AF的指南进行治疗如果应用阻断剂，则优先应用选择性1阻断剂（见前所述）。 二、AF患者的COPD 治疗：COPD应该按常规进行治疗应用大剂量的2激动剂治疗应当格外谨慎（可能导致难以控制心率） GO
17、LD20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098合并高血压（合并高血压（HBPHBP）的处理原则）的处理原则高血压是COPD最为常见的合并症，对疾病预后有影响。 一、COPD患者合并高血压的治疗：高血压应该按照高血压指南进行常规治疗有指征应用时，应该选择选择性1阻断剂 二、高血压患者的COPD治疗：COPD应该按常规进行治疗GOLD20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPDCOPD合并合并骨质疏松骨质疏松处理原则处理原则骨质疏松是COPD主要的合并症，经常被漏诊，与健康状况恶化和预后有关。【与其他COPD亚组（表型）
18、相比，骨质疏松更多见于肺气肿、低体重指数和低非脂体重的COPD患者中】一、COPD患者合并骨质疏松的治疗：应按照骨质疏松常规指南进行治疗二、骨质疏松合并COPD的治疗：稳定期COPD的治疗与常规治疗一样吸入曲安西龙（triamcinolone）可能导致骨质丢失的增加，但吸入吸入氟替卡松（fluticasone）或布地奈德（budesonide）未出现类似情况。有个别药物研究报道吸入糖皮质激素和骨折有关，但未考虑到COPD的严重程度和急性加重以及药物治疗的影响。 全身应用糖皮质激素治疗显著增加骨质疏松的风险，应该避免在AECOPD时反复使用糖皮质激素治疗。GOLD20112012GSK慢阻肺学院
19、版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPDCOPD合并合并焦虑焦虑/ /抑郁抑郁处理原则处理原则焦虑/抑郁也是COPD主要的合并症，与预后有关。常发生在年轻、女性、吸烟、FEV1较低、咳嗽、SGRQ评分较高以及有心血管疾病史的COPD患者一、COPD患者合并焦虑/抑郁的治疗：应该按照常规指南进行二、焦虑和抑郁患者合并COPD的治疗：也应按照COPD的常规进行治疗。应该重视肺康复对这类患者的潜在效应，体育活动通常对抑郁有一定的疗效GOLD20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPDCOPD合并合并肺癌肺癌处理原则处理原则COPD患者常并发肺癌
20、，是轻度COPD最常见的死亡原因一、COPD患者合并肺癌的治疗应该按照肺癌的指南进行，但是由于COPD患者肺功能常常明显降低，肺癌外科手术治疗往往受到一定限制。二、肺癌患者合并COPD的治疗也是与常规一样，没有证据表明合并肺癌后其治疗需要改变。GOLD 20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPDCOPD合并合并感染感染处理原则处理原则COPD患者容易有重症感染（尤其是呼吸道感染）一、COPD患者中感染的治疗：按感染的常规治疗， 除了需要考虑大环内酯类抗生素可增加茶碱血浓度外。反复应用抗生素治疗可增加耐药菌株的风险，进一步增加更严重感染风险二、感染患者
21、合并COPD的治疗：COPD的治疗不需要改变如果反复发生肺炎患者担心吸入糖皮质激素相关时，则建议暂停吸入糖皮质激素，以便观察是否有关。GOLD 20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098合并合并代谢综合征和糖尿病代谢综合征和糖尿病处理原则处理原则COPD患者合并代谢综合征和糖尿病较为常见，可能对预后有影响一、COPD合并糖尿病的治疗：应该按常规指南进行。然而，不主张强调控制体重指数低于21 kg/m2 。二、糖尿病合并COPD的治疗：COPD 的治疗也无需改变GOLD20112012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098主要内容主要内
22、容关注COPD合并症的意义COPD并发症的相关机制COPD常见合并症及处理原则ICS/LABA对COPD合并症的作用2012GSK慢阻肺学院版权所有COPD治疗药物对合并症影响治疗药物对合并症影响COPD合并症的发生与全身炎症密切相关合并症的发生与全身炎症密切相关因此推测：因此推测：能够抑制能够抑制COPD全身炎症的药物可能同时减少全身炎症的药物可能同时减少合并症的发生风险合并症的发生风险SRD-2012-SS-03-10982012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098ICS 及及 ICS/LABA 对对COPDCOPD患者患者全身生物标志物的影响全身生物标志物的影响
23、Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 12071214, 2008受试者随机分组接受治疗受试者随机分组接受治疗1月后循环生物标志物月后循环生物标志物, 健康状态健康状态, 以及肺功能的改变以及肺功能的改变吸入药物可能影响全身炎症反应吸入药物可能影响全身炎症反应2012GSK慢阻肺学院版权所有氟替卡松对全身炎性标志物氟替卡松对全身炎性标志物CRP的影响的影响Am J Respir Crit Care Med. 2004 Oct 1;170(7):760-5.SRD-2012-SS-03-10982012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1
24、098使用使用ICS的的COPD患者患者CRP水平降低水平降低V M Pinto-Plata et al.Thorax 2006;61:2328.未使用ICS者使用ICS者CRP：C反应蛋白ICS：吸入性糖皮质激素CRP(mg/l)2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098舒利迭舒利迭: : 更有效降低更有效降低CRP水平水平Jiang TY, Feng YL, et al. Chin Med J 2010;123(13)1652-1657CRP水平自基线变化值（水平自基线变化值（mg/L）2012GSK慢阻肺学院版权所有ICS减少缺血性心脏病事件减少缺血性心脏病事
25、件C-G. Lofdahl et al. Eur Respir J 2007; 29: 11151119研究的时间（年）缺血性心脏事件患者ICS：吸入性糖皮质激素布地奈德组安慰剂组高C反应蛋白（CRP）水平增加了心血管疾病的风险，ICS治疗COPD的过程中，改善了全身炎症，降低了CRP水平，这可能是其减少心血管事件风险的潜在机制之一SRD-2012-SS-03-10982012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098TORCH：舒利迭舒利迭治疗治疗使心血管不良事件发生率降低使心血管不良事件发生率降低Calverley PMA, et al. Thorax 2010;65:
26、719-725安慰剂组：24.2%舒利迭舒利迭组：20.8%HR=0.83P=0.031心血管不良事件发生概率（%）至心血管不良事件发生时间（周）17%安慰剂沙美特罗丙酸氟替卡松舒利迭154412311074974883805 5211542129311501036946878 5931552132311751074981884 56515461364122611271039963 644患者数安慰剂沙美特罗丙酸氟替卡松舒利迭2012GSK慢阻肺学院版权所有舒利迭舒利迭可改善可改善COPD患者动脉硬化程度患者动脉硬化程度-0.49p=0.045Aortic pulse wave velocit
27、y (aPWV)主动脉脉搏波速度是评价动脉硬化程度的金标准该研究观察两组随访期间的aPWV变化，计算两组间差值Mark T. D et al. Respiratory Medicine (2011) 105, 1322-1330终点基线aPWV自基线的变化（m/s）舒利迭舒利迭安慰剂安慰剂舒利迭舒利迭周SRD-2012-SS-03-10982012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPD患者使用患者使用ICS降低肺癌发生风险与降低肺癌发生风险与ICS剂量相关剂量相关Am J Respir Crit Care Med. 2007 Apr 1;175(7):712-9
28、. ICS：吸入性糖皮质激素吸入足剂量激素（每天大于1200g）COPD患者较未使用激素的COPD患者发生肺癌的风险降低约一半未使用ICS者对照(风险比 0.39 95%可信区间，0.16-0.96)(风险比 1.13 95%可信区间，0.67-1.90)2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098COPD患者使用患者使用ICS/LABA进一步降低进一步降低肺癌发生风险肺癌发生风险Respir Med. 2009 Jan;103(1):85-90. SABD, short-acting bronchodilators: 短效支气管舒张剂；ICS：吸入性糖皮质激素；LA
29、BA：长效支气管扩张剂肺癌发生率（%）2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098治疗治疗3个月以上，个月以上，ICS/LABA能进一步能进一步降降低肺癌发生风险低肺癌发生风险Respir Med. 2009 Jan;103(1):85-90. 风险比每年处方每年处方1-21-2次次ICS/LABAICS/LABA每年处方每年处方3 3次或以上次或以上ICS/LABAICS/LABA每年处方每年处方1-21-2次次ICSICS每年处方每年处方3 3次或以上次或以上ICSICS抗胆碱能药物抗胆碱能药物口服激素口服激素氧疗氧疗雾化治疗雾化治疗抗菌药物抗菌药物诊断诊断COP
30、DCOPD时间时间戒烟持续时间戒烟持续时间风险比ICS:吸入性糖皮质激素2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098激素对肺癌的化学预防作用可能的机制激素对肺癌的化学预防作用可能的机制布地奈德对苯并芘诱导鼠肺癌模型基因改变的影响基因芯片分析发现：基因芯片分析发现：肺癌鼠肺癌鼠363 个基因改变个基因改变, ,其中其中243个基因过度表达个基因过度表达, , 120基基因低表达。因低表达。布地奈德处理的鼠动物模型布地奈德处理的鼠动物模型中中108 个基因个基因( (其中其中5050个过个过度表达度表达, 58, 58个低表达个低表达) )恢复恢复到正常水平。到正常水平。这些基因涉及到细胞周期、信号转导、凋亡和转录这些基因涉及到细胞周期、信号转导、凋亡和转录Yao et al. Oncogene 2004;23:7746-52.2012GSK慢阻肺学院版权所有SRD-2012-SS-03-1098总总 结结COPD合并症常见：尤其是心血管疾病和肺癌对死亡率和住院率有独立的影响各种合并症均应按照各自常规指南进行治疗，目前无依据表明合并COPD 时需要改变各种合并症的治疗方案ICS/LABA治疗可能通过抑制全身炎症反应降低心血管事件及肺癌发生风险
