口服药物吸收与剂型设计

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1、口服药物吸收与剂型设计口服药物吸收与剂型设计 李李 高高 华中科技大学同济药学院华中科技大学同济药学院 主要内容：主要内容：生物膜结构与性质生物膜结构与性质药物吸收通道与药物吸收通道与机制机制药物的生物药剂学分类系统药物的生物药剂学分类系统口服药物吸收特征与剂型设计口服药物吸收特征与剂型设计口服药物吸收的研究方法口服药物吸收的研究方法2 2一、生物膜结构与性质一、生物膜结构与性质1、膜结构、膜结构1 1）经典模型）经典模型）经典模型）经典模型 由由由由DanielliDanielli与与与与DavsonDavson提出细胞膜经典提出细胞膜经典提出细胞膜经典提出细胞膜经典 模型（模型（模型（模型

2、（classical modelclassical model）2 2）液）液）液）液态镶态镶嵌模型嵌模型嵌模型嵌模型 由由Singer和和Nicolson提出生物膜液提出生物膜液 态镶嵌模型态镶嵌模型 （fluid mosaic model）3 3）晶格镶嵌模型）晶格镶嵌模型）晶格镶嵌模型）晶格镶嵌模型 由由Wallach提出晶格镶嵌模型提出晶格镶嵌模型 3 32、膜的性质、膜的性质膜的流动性膜的流动性 构成的脂质分子层是液态构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。的，具有流动性。 膜结构的不对称性膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。及糖类物质分布不对称。膜

3、结构的半透性膜结构的半透性 膜结构具有半透性，膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。通过。 5 5二、药物吸收通道与机制二、药物吸收通道与机制1、经膜通道；、经膜通道； 2、膜旁路通道、膜旁路通道6 6三、药物的生物药剂学分类系统三、药物的生物药剂学分类系统药药 物物高高 溶溶 解解 度度高高 透透 膜膜 性性高高 溶溶 解解 度度低低 透透 膜膜 性性低低 溶溶 解解 度度高高 透透 膜膜 性性低低 溶溶 解解 度度 低低 透透 膜膜 性性型型型型型型型型型型型型型型型型7 7 药物的药物的药物的药物的BCSBCS分类与体内外相关性预

4、测分类与体内外相关性预测分类与体内外相关性预测分类与体内外相关性预测类型类型类型类型 溶解度溶解度溶解度溶解度 通透性通透性通透性通透性 体内外相关性预测体内外相关性预测体内外相关性预测体内外相关性预测 高高高高 高高高高 如果药物胃排空速度如果药物胃排空速度如果药物胃排空速度如果药物胃排空速度比溶比溶比溶比溶 速度快，存在体内外相关速度快，存在体内外相关速度快，存在体内外相关速度快，存在体内外相关 性，反之则无性，反之则无性，反之则无性，反之则无 低低低低 高高高高 如果药物在体内、体如果药物在体内、体如果药物在体内、体如果药物在体内、体外的外的外的外的 溶出速度相似，具有相关溶出速度相似，

5、具有相关溶出速度相似，具有相关溶出速度相似，具有相关 性；性；性；性； 但给药剂量很高时，但给药剂量很高时，但给药剂量很高时，但给药剂量很高时， 难以预测难以预测难以预测难以预测 高高高高 低低低低 透过是吸收的限速过透过是吸收的限速过透过是吸收的限速过透过是吸收的限速过程，程，程，程， 吸收与溶出速率无相关性吸收与溶出速率无相关性吸收与溶出速率无相关性吸收与溶出速率无相关性 低低低低 低低低低 溶出和透过都限制药溶出和透过都限制药溶出和透过都限制药溶出和透过都限制药物的物的物的物的 吸收，不能预测其体内外吸收，不能预测其体内外吸收，不能预测其体内外吸收，不能预测其体内外 相关性相关性相关性相

6、关性8 8 型药物型药物型药物型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常是很好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。好的，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。 型药物型药物型药物型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体

7、外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来液量不足而溶出较慢的问题

8、，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。达到促进吸收的目的。达到促进吸收的目的。达到促进吸收的目的。 型药物型药物型药物型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。来增加药物的吸收，可能存在主动

9、转运和特殊转运过程。来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。来增加药物的吸收，可能存在主动转运和特殊转运过程。 型药物型药物型药物型药物的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶的溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油性都是影响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分水分水分水分配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和配系数的变化可改变药物的

10、吸收特性，主动转运和配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和配系数的变化可改变药物的吸收特性，主动转运和P-P-gpgp药泵机药泵机药泵机药泵机制可能也是影响因素之一。制可能也是影响因素之一。制可能也是影响因素之一。制可能也是影响因素之一。9 9四、药物吸收特征与剂型设计四、药物吸收特征与剂型设计1、三种表征口服药物吸收的参数、三种表征口服药物吸收的参数 吸收参数（吸收参数（absorption number, An） 剂量参数（剂量参数（dose number, Do） 溶出参数（溶出参数（dissolution number, Dn） 10101) 吸收参数吸收参数 (An) 吸收参数

11、是预测口服药物吸收的基本变量，与吸收参数是预测口服药物吸收的基本变量，与药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留药物的有效渗透率、肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关，用下式表示：时间有关，用下式表示： An Peff Tsi /R = Tsi / Tabs 式中式中Peff为有效渗透率，为有效渗透率，R为肠道半径，为肠道半径，Tsi为为药物在肠道中的滞留时间，药物在肠道中的滞留时间，Tabs为肠道内药物的吸为肠道内药物的吸收时间。对某一个体而言，收时间。对某一个体而言，R为一定值，则为一定值，则Peff及及Tsi决定了决定了An值的大小。值的大小。An也可视为也可视为Tsi与与Tabs的比

12、的比值值。 1111如果药物的溶出和剂量不限制药物的如果药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收（如溶液剂），则药物的吸口服吸收（如溶液剂），则药物的吸收分数与吸收参数呈以下指数关系：收分数与吸收参数呈以下指数关系： F = 1 - e - 2An 当当An = 1时，药物口服最大吸收时，药物口服最大吸收分数约为分数约为86%，只有当，只有当An 1，才有，才有可能使药物接近完全吸收。可能使药物接近完全吸收。12122) 2) 剂量参数剂量参数剂量参数剂量参数 ( (D Do) o) 剂量参数是评价水溶性药物的口服吸收的参数，可用下式计剂量参数是评价水溶性药物的口服吸收的参数，可用下式计剂量参数是

13、评价水溶性药物的口服吸收的参数，可用下式计剂量参数是评价水溶性药物的口服吸收的参数，可用下式计算：算：算：算： Do = M / VDo = M / V0 0 / C/ Cs s 式中式中式中式中MM为药物的剂量，为药物的剂量，为药物的剂量，为药物的剂量，V V0 0为溶解药物所需的体液体积，通常为溶解药物所需的体液体积，通常为溶解药物所需的体液体积，通常为溶解药物所需的体液体积，通常设为胃的初始容量（设为胃的初始容量（设为胃的初始容量（设为胃的初始容量（250ml250ml），），），），C Cs s为药物的溶解度。由上式可知，为药物的溶解度。由上式可知，为药物的溶解度。由上式可知，为药物的

14、溶解度。由上式可知，剂量参数等于一定剂量的药物在剂量参数等于一定剂量的药物在剂量参数等于一定剂量的药物在剂量参数等于一定剂量的药物在250ml250ml体液中形成的浓度与该药体液中形成的浓度与该药体液中形成的浓度与该药体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。药物的物溶解度的比值。药物的物溶解度的比值。药物的物溶解度的比值。药物的C Cs s越大，越大，越大，越大，D Do o值越小。值越小。值越小。值越小。 如果某一药物极易溶解且剂量又很小，则如果某一药物极易溶解且剂量又很小，则如果某一药物极易溶解且剂量又很小，则如果某一药物极易溶解且剂量又很小，则D Do o并不重要。通并不重要。通并不重要。

15、通并不重要。通常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为常情况下，服用相同剂量药物，以同时饮用较多水时的吸收为佳。佳。佳。佳。 1313如果吸收过程仅仅不受溶出的限制，如果吸收过程仅仅不受溶出的限制，如果吸收过程仅仅不受溶出的限制，如果吸收过程仅仅不受溶出的限制，F F值可用下式值可用下式值可用下式值可用下式计算：计算：计算：计算： F F = 2 = 2A An /n / D Do o 上式表明，吸收分数与上式表明，吸收分数与上式表明，吸收分数与上式表明，吸收分数与A An

16、 n和和和和D Do o相关。若相关。若相关。若相关。若D Do o较小或较小或较小或较小或A An n较大，小肠末端不会有粒子存在，吸收较大，小肠末端不会有粒子存在，吸收较大，小肠末端不会有粒子存在，吸收较大，小肠末端不会有粒子存在，吸收较好。如果较好。如果较好。如果较好。如果D Do o较大，部分粒子可能依然存在于小较大，部分粒子可能依然存在于小较大，部分粒子可能依然存在于小较大，部分粒子可能依然存在于小肠中而未被吸收，当然还与肠中而未被吸收，当然还与肠中而未被吸收，当然还与肠中而未被吸收，当然还与A An n值的大小有关。从值的大小有关。从值的大小有关。从值的大小有关。从上式可知，随着上

17、式可知，随着上式可知，随着上式可知，随着D Do o减小，减小，减小，减小，F F值增大，但药物并不值增大，但药物并不值增大，但药物并不值增大，但药物并不一定能达到最大吸收，这是因为吸收指数一定能达到最大吸收，这是因为吸收指数一定能达到最大吸收，这是因为吸收指数一定能达到最大吸收，这是因为吸收指数A An n也会也会也会也会限制药物的吸收。限制药物的吸收。限制药物的吸收。限制药物的吸收。14143) 3) 溶出参数溶出参数溶出参数溶出参数 (DnDn) ) 溶出参数与多种药物特征参数有关，用溶出参数与多种药物特征参数有关，用溶出参数与多种药物特征参数有关，用溶出参数与多种药物特征参数有关，用下

18、式下式下式下式 表示：表示：表示：表示： DnDn(3D / r(3D / r22)(C)(Css / /)T)Tsisi = = TTsisi / / TTdissdiss 式中式中式中式中DD为扩散系数，为扩散系数，为扩散系数，为扩散系数，rr为初始药物粒子半径，为初始药物粒子半径，为初始药物粒子半径，为初始药物粒子半径，CCss为药物的为药物的为药物的为药物的溶解度，溶解度，溶解度，溶解度，为药物的密度，为药物的密度，为药物的密度，为药物的密度，TTsisi为药物在肠道中的滞留时间，为药物在肠道中的滞留时间，为药物在肠道中的滞留时间，为药物在肠道中的滞留时间，TTdissdiss表示药物

19、的溶出时间。表示药物的溶出时间。表示药物的溶出时间。表示药物的溶出时间。DnDn等于药物在胃肠道滞留时间与溶等于药物在胃肠道滞留时间与溶等于药物在胃肠道滞留时间与溶等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值出时间的比值出时间的比值出时间的比值。 溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所影响，并与吸收分数影响，并与吸收分数影响，并

20、与吸收分数影响，并与吸收分数影响，并与吸收分数影响，并与吸收分数FF F密切相关。大多数难溶于水的药物由于密切相关。大多数难溶于水的药物由于密切相关。大多数难溶于水的药物由于密切相关。大多数难溶于水的药物由于密切相关。大多数难溶于水的药物由于密切相关。大多数难溶于水的药物由于其非极性特征而具有较低的其非极性特征而具有较低的其非极性特征而具有较低的其非极性特征而具有较低的其非极性特征而具有较低的其非极性特征而具有较低的AnAnAn值，但由于受值，但由于受值，但由于受值，但由于受值，但由于受值，但由于受DDDnn n和和和和和和DDDoo o影响，吸影响，吸影响，吸影响，吸影响，吸影响，吸收分数收

21、分数收分数收分数收分数收分数FF F会有很大变化。会有很大变化。会有很大变化。会有很大变化。会有很大变化。会有很大变化。1515如左图所示，如左图所示，如左图所示，如左图所示，F F 与与与与A An n、D Do o、D Dn n存在较为复杂存在较为复杂存在较为复杂存在较为复杂的关系：的关系：的关系：的关系：药物的药物的药物的药物的F F大小取决于大小取决于大小取决于大小取决于A An n、D Dn n和和和和D Do o值变化，通常值变化，通常值变化，通常值变化，通常较大的较大的较大的较大的A An n和和和和D Dn n值或较值或较值或较值或较小小小小D Do o值，值，值，值，F F值

22、较高；值较高；值较高；值较高；在较高的在较高的在较高的在较高的D Dn n值和较低值和较低值和较低值和较低的的的的D Do o值情况下，药物值情况下，药物值情况下，药物值情况下，药物的吸收可达到理论的吸收可达到理论的吸收可达到理论的吸收可达到理论F Fmaxmax值（不一定为值（不一定为值（不一定为值（不一定为1 1值）值）值）值），此时的吸收分数仅仅，此时的吸收分数仅仅，此时的吸收分数仅仅，此时的吸收分数仅仅与与与与A An n值相关；值相关；值相关；值相关；如果如果如果如果D Dn n值和值和值和值和D Do o值均很值均很值均很值均很小，溶出限制了药物吸小，溶出限制了药物吸小，溶出限制了

23、药物吸小，溶出限制了药物吸收，而当收，而当收，而当收，而当D Dn n值和值和值和值和D Do o值值值值均很大时，均很大时，均很大时，均很大时，D Do o值控制值控制值控制值控制药物的吸收；药物的吸收；药物的吸收；药物的吸收；当当当当D Dn n值较大时，值较大时，值较大时，值较大时，F F值随值随值随值随D Do o的增大而迅速降低，的增大而迅速降低，的增大而迅速降低，的增大而迅速降低， 同理，当同理，当同理，当同理，当D Do o值较小时，值较小时，值较小时，值较小时，F F值随值随值随值随D Dn n值的增大而快值的增大而快值的增大而快值的增大而快速增加。速增加。速增加。速增加。 1

24、6162 2 2 2、不同类型药物的剂型（制剂）设计原则、不同类型药物的剂型（制剂）设计原则、不同类型药物的剂型（制剂）设计原则、不同类型药物的剂型（制剂）设计原则1 1 1 1） 型药物型药物 高溶解度、高透膜性，通常有较高的生物利用度，采取高溶解度、高透膜性，通常有较高的生物利用度，采取高溶解度、高透膜性，通常有较高的生物利用度，采取高溶解度、高透膜性，通常有较高的生物利用度，采取以下方法可进一步提高药物的生物利用度。以下方法可进一步提高药物的生物利用度。以下方法可进一步提高药物的生物利用度。以下方法可进一步提高药物的生物利用度。方法：延长药物在胃肠道内的滞留时间（胃肠道粘附剂）方法：延长

25、药物在胃肠道内的滞留时间（胃肠道粘附剂）方法：延长药物在胃肠道内的滞留时间（胃肠道粘附剂）方法：延长药物在胃肠道内的滞留时间（胃肠道粘附剂） 减少药物在胃肠道中的代谢（定位释药制剂、包衣）减少药物在胃肠道中的代谢（定位释药制剂、包衣）减少药物在胃肠道中的代谢（定位释药制剂、包衣）减少药物在胃肠道中的代谢（定位释药制剂、包衣） 2 2） 型药物型药物 低溶解度、高透膜性，溶出是药物吸收的限速过程，低溶解度、高透膜性，溶出是药物吸收的限速过程，增加药物的溶出速度可大幅度提高药物的生物利用度。增加药物的溶出速度可大幅度提高药物的生物利用度。方法：方法： a. 制成可溶性盐类物制成可溶性盐类物 b.

26、制成无定型药物制成无定型药物 c. 加入适量表面活性剂加入适量表面活性剂 d. 增加药物的表面积增加药物的表面积适宜制成的剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂、微乳、自微乳适宜制成的剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂、微乳、自微乳化系统、包合物、固体分散体等化系统、包合物、固体分散体等181833） 型药物型药物型药物型药物 高溶解度、低透膜性，药物的跨膜限制药物的吸收，改善药高溶解度、低透膜性，药物的跨膜限制药物的吸收，改善药高溶解度、低透膜性，药物的跨膜限制药物的吸收，改善药高溶解度、低透膜性，药物的跨膜限制药物的吸收，改善药物的膜转运可提高药物的生物利用度物的膜转运可提高药物的生物利用度物的膜转运可提高药

27、物的生物利用度物的膜转运可提高药物的生物利用度影响口服药物透膜的主要生理因素有：影响口服药物透膜的主要生理因素有：影响口服药物透膜的主要生理因素有：影响口服药物透膜的主要生理因素有： 粘膜粘液层粘膜粘液层粘膜粘液层粘膜粘液层 粘膜粘液层可延缓药物的扩散粘膜粘液层可延缓药物的扩散粘膜粘液层可延缓药物的扩散粘膜粘液层可延缓药物的扩散 不流动水层不流动水层不流动水层不流动水层 不流动水层限制药物在绒毛间的扩散不流动水层限制药物在绒毛间的扩散不流动水层限制药物在绒毛间的扩散不流动水层限制药物在绒毛间的扩散 细胞间的紧密连接处细胞间的紧密连接处细胞间的紧密连接处细胞间的紧密连接处 紧密连接处则阻碍水溶性

28、药物的通过紧密连接处则阻碍水溶性药物的通过紧密连接处则阻碍水溶性药物的通过紧密连接处则阻碍水溶性药物的通过 生物膜生物膜生物膜生物膜 生物膜的类脂结构限制低脂溶性药物生物膜的类脂结构限制低脂溶性药物生物膜的类脂结构限制低脂溶性药物生物膜的类脂结构限制低脂溶性药物的透过的透过的透过的透过方法：方法：方法：方法： 制成前药制成前药制成前药制成前药 加入透膜吸收促进剂（见附表）加入透膜吸收促进剂（见附表）加入透膜吸收促进剂（见附表）加入透膜吸收促进剂（见附表） 19194）型药物型药物 溶解度和透膜性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影溶解度和透膜性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物的透膜吸收的

29、主要因素，药物溶解度或油响药物的透膜吸收的主要因素，药物溶解度或油/水分配系数水分配系数的变化可改变药物的吸收特性。的变化可改变药物的吸收特性。方法：方法： 必须同时解决溶解度和透膜性问题必须同时解决溶解度和透膜性问题 2020五、口服药物吸收的研究方法五、口服药物吸收的研究方法1 1、体外法、体外法、体外法、体外法 组织流动室法（组织流动室法（组织流动室法（组织流动室法（tissue flux chamberstissue flux chambers） 外翻肠囊法（外翻肠囊法（外翻肠囊法（外翻肠囊法（evertedeverted gut sac gut sac） 外翻环法外翻环法外翻环法外翻

30、环法( (evertedeverted rings) rings) 细胞培养模型（细胞培养模型（细胞培养模型（细胞培养模型（Caco-2Caco-2细胞系，细胞系，细胞系，细胞系，Caco-2 cell lineCaco-2 cell line） 21212、在体法、在体法 肠道灌流法肠道灌流法肠道灌流法肠道灌流法 (intestine perfusion method)(intestine perfusion method)， 肠道血管灌流技术肠道血管灌流技术肠道血管灌流技术肠道血管灌流技术 ( (vascularlyvascularly perfusedperfused intestine

31、) intestine)， 肠肝血管灌流技术肠肝血管灌流技术肠肝血管灌流技术肠肝血管灌流技术（vascularlyvascularly perfusedperfused intestine- intestine- liver liver） 22221.3 3、体内法、体内法、体内法、体内法 口服给予药物后，测定体内药量（或血药浓口服给予药物后，测定体内药量（或血药浓口服给予药物后，测定体内药量（或血药浓口服给予药物后，测定体内药量（或血药浓度）及尿中原形药物排泄总量，求算药物动力学度）及尿中原形药物排泄总量，求算药物动力学度）及尿中原形药物排泄总量，求算药物动力学度）及尿中原形药物排泄总量，求算药物动力学参数参数参数参数C Cmaxmax、T Tmaxmax、AUCAUC0 0 和和和和XuXu 来评价药物的吸来评价药物的吸来评价药物的吸来评价药物的吸收速度和吸收程度。收速度和吸收程度。收速度和吸收程度。收速度和吸收程度。 2323致致 谢谢 2424