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1、治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药药理学教研室药理学教研室张张 峰峰帕金森病（帕金森病（PD）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（AD）亨廷顿病（亨廷顿病（HD）肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（ALS）中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病神经细胞发生退神经细胞发生退行性病理学改变行性病理学改变4月月11日日“世界帕金森病宣传日世界帕金森病宣传日”现状现状 全球超过全球超过400万人万人 我国有近我国有近200万人万人 55岁以上的人群岁以上的人群1% 我国每年有近我国每年有近10万人万人成为新发病患者成为新发病患者隐隐 形形 杀杀 手手1817年年英英国国医医师师Pa
2、rkinson首首次描述次描述1892年年Charcot建建议议将将这这种种疾疾病称为病称为帕金森病帕金森病Parkinsons diseaseJames Parkinson纹纹状状体体尾核尾核壳核壳核黑质黑质黑质病变黑质病变DA合成减少合成减少黑质纹状体多黑质纹状体多巴胺能神经通路巴胺能神经通路阿尔维德阿尔维德 卡尔松卡尔松 2000 Nobel运运动动系系统统锥体系锥体系锥体外系锥体外系抑制抑制纹状体胆碱纹状体胆碱能神经通路能神经通路脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 兴奋兴奋黑质纹状体黑质纹状体DADA能神经通路能神经通路黑质病变黑质病变DA减少减少多巴胺多巴胺减少减少乙酰胆碱乙酰胆碱
3、相对增高相对增高静止性震颤静止性震颤肌肉僵直肌肉僵直运动障碍运动障碍抗胆碱药抗胆碱药拟多巴胺药拟多巴胺药拟多巴胺类药拟多巴胺类药前体药前体药增效药增效药促进多巴胺释放药促进多巴胺释放药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药酪氨酸酪氨酸酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 OH左旋多巴左旋多巴多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 黑质多巴胺神经元黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化退变，酪氨酸羟化酶同步减少酶同步减少中枢存在中枢存在 功能尚存功能尚存左旋多巴左旋多巴（levodopa,L-dopa）体内过程体内过程药理作用药理作用不良反应不良反应多巴胺的替代治疗多巴胺的替代治疗使使80%患者症状明显好转患者症状明显好转
4、轻症及年轻患者疗效好轻症及年轻患者疗效好对肌肉僵直及运动困难疗效好对肌肉僵直及运动困难疗效好起效慢，起效慢，2-3周体征改善周体征改善长期用药，疗效下降长期用药，疗效下降抗帕金森病抗帕金森病药理作用和临床应用药理作用和临床应用多巴胺多巴胺通路通路黑质纹状体黑质纹状体中脑边缘中脑边缘中脑皮层中脑皮层受体受体D1, D2, D3, D4, D5结节漏斗结节漏斗DA帕金森病帕金森病黑质黑质纹状体纹状体DADA占全脑含量占全脑含量70%70%以上以上调调控控下下丘丘脑脑激素分泌激素分泌延髓催吐化学感受区延髓催吐化学感受区情绪、认知、思维情绪、认知、思维引起恶心呕吐引起恶心呕吐1.1.胃肠道反应：恶心呕
5、吐胃肠道反应：恶心呕吐不良反应不良反应 外周胃肠道外周胃肠道中枢催吐化学感受区中枢催吐化学感受区DA受体受体激动激动吗丁啉吗丁啉拮抗拮抗1.1.胃肠道反应：恶心呕吐胃肠道反应：恶心呕吐2.2.心血管反应：体位低血压、心律失常心血管反应：体位低血压、心律失常不良反应不良反应反馈抑制交感神经末梢反馈抑制交感神经末梢NA释放释放 血管壁血管壁DA受体受体 心脏心脏 1受体受体1.1.胃肠道反应：恶心呕吐胃肠道反应：恶心呕吐2.2.心血管反应：体位低血压、心律失常心血管反应：体位低血压、心律失常3.运动过多症：不自主运动运动过多症：不自主运动 （异动症）（异动症）4.症状波动：症状波动：剂末现象、剂末
6、现象、开、关现象开、关现象5.精神症状：精神症状：10-15%不良反应不良反应早早期期长长期期剂末现象：剂末现象：在每服下一剂药之前发生症状在每服下一剂药之前发生症状加重，它与服药的周期有关，是可以预知加重，它与服药的周期有关，是可以预知的。的。（控释剂）（控释剂）开关现象：开关现象：急剧而不规则的症状加重与急剧而不规则的症状加重与缓解的波动，与服药的时间无关，是不能缓解的波动，与服药的时间无关，是不能预知的。预知的。（联合用药）（联合用药）药物相互作用药物相互作用维生素维生素B6：多巴脱羧酶辅基：多巴脱羧酶辅基抗精神病药阻断中枢多巴胺受体抗精神病药阻断中枢多巴胺受体利舍平耗竭黑质纹状体中多巴
7、胺利舍平耗竭黑质纹状体中多巴胺, 降降低低L-dopa疗效疗效大脑大脑左旋多巴左旋多巴胃肠道胃肠道左旋左旋多巴多巴多巴胺多巴胺中枢中枢体体 内内 过过 程程T1/2 13小时小时外周被脱羧生成多巴胺外周被脱羧生成多巴胺多巴胺不易通过血脑屏障，多巴胺不易通过血脑屏障， 仅仅1%进入中枢进入中枢卡比多巴（卡比多巴（ Carbidopa ) 增加增加L-多巴进入中枢的量多巴进入中枢的量 减轻外周副作用减轻外周副作用 不易通过血脑屏障不易通过血脑屏障 单独使用基本无作用单独使用基本无作用左旋多巴增效药（一）左旋多巴增效药（一）氨基酸脱羧酶抑制剂（氨基酸脱羧酶抑制剂（AADC）卡比多巴卡比多巴 L-do
8、pa 心宁美心宁美 息宁控释片息宁控释片应用较多的缓释剂型应用较多的缓释剂型苄丝肼苄丝肼L-dopa 美多巴美多巴左旋多巴复方制剂左旋多巴复方制剂TH: 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶DDC：多巴脱羧酶：多巴脱羧酶COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO：单胺氧化酶：单胺氧化酶左旋多巴增效药（二）左旋多巴增效药（二）COMT抑制药抑制药 延长延长L-多巴多巴作用时间作用时间 增强增强L-多巴多巴疗效疗效 延长开期，缩短关期延长开期，缩短关期 降低异动症发生几率降低异动症发生几率 硝替卡朋：抑制外周硝替卡朋：抑制外周COMT活性活性 恩他卡朋：恩他卡朋：抑制外周抑制外周COMT活性活
9、性 托卡朋：托卡朋：抑制外周及中枢抑制外周及中枢COMT活性活性具有肝脏具有肝脏毒性毒性Stalevo左旋多巴左旋多巴卡比多巴卡比多巴恩他卡朋恩他卡朋TH: 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶DDC：多巴脱羧酶：多巴脱羧酶COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO：单胺氧化酶：单胺氧化酶左旋多巴增效药（三）左旋多巴增效药（三）单胺氧化酶单胺氧化酶MAO-B抑制药抑制药 增加疗效增加疗效 缓解缓解“开开关关”反应反应 神经保护？神经保护？司来吉兰司来吉兰（selegiline）雷沙吉兰雷沙吉兰拟多巴胺类药拟多巴胺类药l前体药左旋多巴前体药左旋多巴l左旋多巴的增效药左旋多巴的增效药l多巴胺受
10、体激动药多巴胺受体激动药AADC抑制药抑制药COMT抑制药抑制药MAO-B抑制药抑制药溴隐亭溴隐亭培高利特培高利特多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药小剂量：激动垂体小剂量：激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激受体，抑制催乳素和生长激 素分泌素分泌 治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症加大剂量：激动黑质纹状体通路加大剂量：激动黑质纹状体通路D2受体受体麦角碱类麦角碱类新一代非麦角类新一代非麦角类D2和和D3受体激动剂受体激动剂推荐治疗一线药物推荐治疗一线药物半衰期长，生物利用度高半衰期长，生物利用度高森福罗（普拉克索）森福罗（普拉克索）激动激动D2受体受体而改善而改善PD患
11、者的患者的运动症状运动症状通过激动通过激动D3受体受体而缓解患者的而缓解患者的抑郁情绪抑郁情绪与与L-DA合用，可降低合用，可降低L-DA用量、延缓运用量、延缓运 动并发症的发生、减轻运动并发症的程度动并发症的发生、减轻运动并发症的程度神经保护作用，可能延缓疾病进展神经保护作用，可能延缓疾病进展泰舒达缓释片（吡贝地尔）泰舒达缓释片（吡贝地尔）拟多巴胺类药拟多巴胺类药l前体药左旋多巴前体药左旋多巴l左旋多巴的增效药左旋多巴的增效药l多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药l促进多巴胺释放药促进多巴胺释放药金刚烷胺金刚烷胺 （Amantadine） 抗病毒药抗病毒药, , 抗帕金森病见效快而持效短抗帕金森
12、病见效快而持效短 。与。与左旋多巴合用，可减少后者用量，提高疗效。左旋多巴合用，可减少后者用量，提高疗效。（+）多巴胺合成、释放）多巴胺合成、释放（-）多巴胺再摄取）多巴胺再摄取（+）多巴胺受体）多巴胺受体（-）兴奋性氨基酸）兴奋性氨基酸NMDA受体，可能延缓受体，可能延缓PD进展进展 促进多巴胺释放药促进多巴胺释放药拟多巴胺类药拟多巴胺类药抗胆碱药抗胆碱药中枢胆碱受体阻断药中枢胆碱受体阻断药疗效不如左旋多巴疗效不如左旋多巴轻症、早期患者轻症、早期患者抗震颤效果好抗震颤效果好抗精神病药引起的帕金森综合征抗精神病药引起的帕金森综合征苯海索（苯海索（trihexyphenidyl）又名安坦（又名安
13、坦（artane）l可加重可加重PD病人病人的痴呆症状的痴呆症状l青光眼、前列腺青光眼、前列腺肥大者慎用肥大者慎用拟多巴胺类药拟多巴胺类药多巴胺的前体药左旋多巴多巴胺的前体药左旋多巴多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药促多巴胺释放药促多巴胺释放药左旋巴胺的增效药左旋巴胺的增效药抗胆碱药抗胆碱药外周脱羧酶抑制药外周脱羧酶抑制药MAO-B抑制药抑制药COMT抑制药抑制药用药选择用药选择左旋多巴是最有效的对症药物左旋多巴是最有效的对症药物DA受体激动剂能减少运动并发症受体激动剂能减少运动并发症联合用药减少关期联合用药减少关期( (MAOI,COMTI) )治疗老年痴呆的药物治疗老年痴呆的药物老年痴呆老年
14、痴呆 原发性痴呆原发性痴呆（AD）70% 血管性痴呆血管性痴呆（VD） 混合型混合型发生在老年期（发生在老年期（ 65岁以后）岁以后）和老年前期，以痴呆为主要临和老年前期，以痴呆为主要临床表现的脑退行性疾病。床表现的脑退行性疾病。老年人死亡的第四大杀手老年人死亡的第四大杀手阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD）Alzhiemer1907年年月月21日为世界阿尔茨海默病日日为世界阿尔茨海默病日 65岁岁 5%80岁岁 20%95岁岁 90%逐渐起病，进展缓慢，总病程一般为逐渐起病，进展缓慢，总病程一般为320年年部分病人病情进展较快，最终常因营养不良、褥部分病人
15、病情进展较快，最终常因营养不良、褥疮、骨折、肺炎等并发症或因脏器衰竭而死亡。疮、骨折、肺炎等并发症或因脏器衰竭而死亡。AD发病特点发病特点临床过程临床过程人格改变和记忆障碍人格改变和记忆障碍 （情感与行为障碍）（情感与行为障碍） 智能障碍智能障碍 计算力下降计算力下降 理解力受损理解力受损 判断力下降判断力下降 空间定向障碍空间定向障碍语言障碍语言障碍失认症、失用症失认症、失用症睡眠障碍睡眠障碍抽搐抽搐 （肌强直、肢体屈曲）（肌强直、肢体屈曲）国内医院国内医院AD用药市场增长情况（万元）用药市场增长情况（万元）病理基础：皮质神经元减少病理基础：皮质神经元减少病理变化病理变化细胞外淀粉样蛋白沉积
16、细胞外淀粉样蛋白沉积神经元纤维缠结神经元纤维缠结发病机制发病机制末端环节末端环节胆碱能神经递质减少胆碱能神经递质减少胆碱能神经兴奋传递障碍胆碱能神经兴奋传递障碍神经元细胞死亡神经元细胞死亡治疗策略治疗策略增强中枢胆碱能神经功能增强中枢胆碱能神经功能减少兴奋性氨基酸的毒性作用，改善病减少兴奋性氨基酸的毒性作用，改善病理蛋白代谢理蛋白代谢脑血管扩张药、钙拮抗剂脑血管扩张药、钙拮抗剂改善脑代谢药物改善脑代谢药物乙酰胆碱乙酰胆碱acetylcholine（Ach）合成合成储存储存释放释放降解降解胆碱酯酶胆碱酯酶他克林他克林 第第一一个个通通过过FDAFDA并并在在临临床床上上治治疗疗阿阿尔尔茨茨海海默
17、默病病的的胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂，有有较较大大的的副作用（肝毒性作用）而限制了其应用。副作用（肝毒性作用）而限制了其应用。 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors） 多奈哌齐（安理申）多奈哌齐（安理申）与第一代胆碱酯酶抑制剂相比，优点：与第一代胆碱酯酶抑制剂相比，优点： 作用时间长，每日只须口服一次作用时间长，每日只须口服一次 药效强、疗效高药效强、疗效高 安全性高、选择性高，药物不良反应小安全性高、选择性高，药物不良反应小利凡斯的明（利凡斯的明（Rivastigmine，卡巴拉汀），卡巴拉汀） 治疗轻中（和中重）度治疗轻中（
18、和中重）度AD患者患者 选择性抑制皮质和海马乙酰胆碱酯酶选择性抑制皮质和海马乙酰胆碱酯酶 对认知能力有显著疗效对认知能力有显著疗效 较重的消化道反应较重的消化道反应 诺华的艾斯能透皮贴剂诺华的艾斯能透皮贴剂 哈伯因（石杉碱甲）哈伯因（石杉碱甲） 我我国国学学者者从从石石杉杉属属植植物物千千层层塔塔中中分分离离到到的的一一种种新新生生物物碱碱，药药理理实实验验证证明明，本本品品具具有有很很强强的的拟拟胆胆碱碱活活性性，是是一一种种高高效效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。可逆的胆碱酯酶抑制剂。NMDA受体拮抗剂：受体拮抗剂： 美金刚（易倍申）美金刚（易倍申）治疗中重度治疗中重度AD（2004FDA批准）批
19、准）美美金金刚刚通通过过阻阻断断AD病病人人的的异异常常谷谷氨氨酸酸水水平平升升高高引引起起的的神神经经元元兴兴奋奋性性毒毒性性损损伤伤，改改善善病病人人的的认认知知、行为、日常活动和临床症状。行为、日常活动和临床症状。 不阻碍谷氨酸的正常生理功能不阻碍谷氨酸的正常生理功能减轻氧化应激损伤，保护神经元减轻氧化应激损伤，保护神经元与与AChE抑制剂合用效果好抑制剂合用效果好 脑代谢激活剂和脑循环改善剂脑代谢激活剂和脑循环改善剂 脑复康、脑复新脑复康、脑复新氢化麦角碱、都可喜氢化麦角碱、都可喜尼莫地平、桂利嗪尼莫地平、桂利嗪胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐、卡巴拉汀多奈哌齐、卡巴拉汀NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂 美金刚美金刚治疗治疗PD药物的分类及代表药药物的分类及代表药治疗治疗AD的主要药物的主要药物
