新药研究与药品临床试验

《新药研究与药品临床试验》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新药研究与药品临床试验（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、新药研究与药品临床试验Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望药药品品 作作为为一一种种特特殊殊的的商商品品，发发达达国国家家的的大大制制药药企企业业越越来来越越多多地地将将眼眼光光投投向向全全球球的的医医药市场，求生存，求发展药市场，求生存，求发展制制药药工工业业产产值值在在一一些些发发达达国国家家已已上上升升到到仅仅次次于于军军火火、石石油油、化化工工、汽汽车车等等的的第第5 5位位左左右，被认为是永不衰落的右，被认为是永不衰落的“朝阳工业朝阳工业”新药（新药（new d

2、rugnew drug）未曾在中国境内上市销售的药品。未曾在中国境内上市销售的药品。未曾在中国境内上市销售的药品。未曾在中国境内上市销售的药品。新药的研发过程新药的研发过程是指从新化合物的发现到新药成功上市的过程，是指从新化合物的发现到新药成功上市的过程，是指从新化合物的发现到新药成功上市的过程，是指从新化合物的发现到新药成功上市的过程，包括药物发现、临床前研究和临床研究。包括药物发现、临床前研究和临床研究。包括药物发现、临床前研究和临床研究。包括药物发现、临床前研究和临床研究。临床前研究必须执行药物非临床研究质量管理临床前研究必须执行药物非临床研究质量管理临床前研究必须执行药物非临床研究质量

3、管理临床前研究必须执行药物非临床研究质量管理规范（规范（规范（规范（GLPGLPGLPGLP）研制新药，必须按照研制新药，必须按照研制新药，必须按照研制新药，必须按照SFDASFDASFDASFDA规定如实报送有关资料规定如实报送有关资料规定如实报送有关资料规定如实报送有关资料和样品，经批准后，方可进行临床试验和样品，经批准后，方可进行临床试验和样品，经批准后，方可进行临床试验和样品，经批准后，方可进行临床试验药物的临床试验必须执行药物临床试验质量管药物的临床试验必须执行药物临床试验质量管药物的临床试验必须执行药物临床试验质量管药物的临床试验必须执行药物临床试验质量管理规范（理规范（理规范（理

4、规范（GCPGCPGCPGCP）和世界医学协会赫尔辛基宣）和世界医学协会赫尔辛基宣）和世界医学协会赫尔辛基宣）和世界医学协会赫尔辛基宣言言言言完成临床试验并通过审评的新药，由国家药品监完成临床试验并通过审评的新药，由国家药品监完成临床试验并通过审评的新药，由国家药品监完成临床试验并通过审评的新药，由国家药品监督管理部门批准，发给新药证书督管理部门批准，发给新药证书督管理部门批准，发给新药证书督管理部门批准，发给新药证书 新药开发的基本过程新药开发的基本过程新药开发的基本过程新药开发的基本过程 选题与论证选题与论证选题与论证选题与论证 立题立题立题立题 设计方案设计方案设计方案设计方案 临床前研

5、究临床前研究临床前研究临床前研究 临床试验的申报与审批临床试验的申报与审批临床试验的申报与审批临床试验的申报与审批 临床试验临床试验临床试验临床试验 生产的申报与审批生产的申报与审批生产的申报与审批生产的申报与审批 转让或保护转让或保护转让或保护转让或保护 投产与销售投产与销售投产与销售投产与销售第一节第一节 新药发现途径与临床前研究新药发现途径与临床前研究新药申请新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请；对已上市药品改变剂型、改变给药途申请；对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药的申径、增加新适应症的药品注册按照新药

6、的申请程序申报。请程序申报。仿制药申请仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品注册申请，但是生市的已有国家标准的药品注册申请，但是生物制品按照新药申请的程序申报。物制品按照新药申请的程序申报。http:/ 2007年年03月月23日日15:34 中国新闻网中国新闻网 中中中中新新新新社社社社海海海海口口口口三三三三月月月月二二二二十十十十三三三三日日日日电电电电 ( (记记记记者者者者 王王王王辛辛辛辛莉莉莉莉) ) 国国国国家家家家食食食食品品品品药药药药品品品品监监监监督督督督管管管管理理理理局局局局药药药药品品品品注注注

7、注册册册册司司司司今今今今天天天天在在在在此此此此间间间间透透透透露露露露，中国将重新设定中国将重新设定中国将重新设定中国将重新设定“ “新药新药新药新药” ”范畴，鼓励和保护真正的创新药。范畴，鼓励和保护真正的创新药。范畴，鼓励和保护真正的创新药。范畴，鼓励和保护真正的创新药。 在在今今天天召召开开的的二二00七七中中国国(海海口口)国国际际医医药药发发展展论论坛坛上上表表示示，当当前前药药品品注注册册申申报报存存在在三三大大突突出出问问题题，一一是是申申报报数数量量多多、质质量量差差、水水平平不不高高；二二是是一一些些申申报报单单位位简简单单改改剂剂型型、改改规规格格，规规避避价价格格监管

8、；三是一些药物研发机构编造试验记录、伪造试验样品和数据，提供虚假申报资料。监管；三是一些药物研发机构编造试验记录、伪造试验样品和数据，提供虚假申报资料。有有专专家家披披露露，前前两两年年中中国国一一年年批批准准的的“新新药药”达达一一万万多多种种，而而美美国国一一年年“新新药药”才才四四十十多多种种，引引起起海海内内外外广广泛泛质质疑疑。“换换汤汤不不换换药药”“新新药药”的的出出现现，使使一一次次次次药药品品降降价价成成为为“空空降降”，消消费费者没能享受到降价的好处。者没能享受到降价的好处。正正在在修修订订公公示示中中的的药药品品注注册册管管理理办办法法明明确确了了“新新药药”的的内内涵涵

9、，控控制制简简单单重重复复申申报报。现现现现行行行行法法法法规规规规中中中中“ “已已已已上上上上市市市市药药药药品品品品改改改改变变变变剂剂剂剂型型型型、改改改改变变变变给给给给药药药药途途途途径径径径、增增增增加加加加新新新新适适适适应应应应症症症症”“”“按按按按新新新新药药药药管管管管理理理理” ”的的的的规规规规定定定定被被被被取取取取消消消消。上上上上述述述述三三三三类类类类药药药药按按按按“ “新新新新药药药药” ”申申申申请请请请程程程程序序序序申申申申报报报报，但但但但不不不不再再再再颁颁颁颁发发发发“ “新新新新药药药药” ”证证证证书书书书，今今今今后后后后也也也也不不不

10、不在在在在“ “新新新新药药药药” ”统统统统计计计计之之之之列列列列；引入引入引入引入“ “仿制药仿制药仿制药仿制药” ”概念，提高概念，提高概念，提高概念，提高“ “仿制药仿制药仿制药仿制药” ”水平，逐步与国际接轨。水平，逐步与国际接轨。水平，逐步与国际接轨。水平，逐步与国际接轨。新新的的管管理理办办法法体体现现引引导导创创新新和和鼓鼓励励的的思思想想。对对符符合合“新新药药”内内涵涵的的申申报报品品种种，国国家家药药监监局局将将建建立立特特殊殊审审批批程程序序，对对不不同同程程度度的的创创新新，设设置置不不同同通通道道，提提高高审审批批效效率率，保保护护创创新新。并并放放开开“新新药药

11、”的技术转让和委托生产。的技术转让和委托生产。现现阶阶段段，中中国国正正处处于于药药药药品品品品安安安安全全全全风风风风险险险险高高高高发发发发期期期期和和和和矛矛矛矛盾盾盾盾凸凸凸凸显显显显期期期期。国国家家药药监监局局将将加加强强药药品品注注册册管管理理，约束审评审批权利，增加透明度，实施约束审评审批权利，增加透明度，实施约束审评审批权利，增加透明度，实施约束审评审批权利，增加透明度，实施“ “阳光审评审批阳光审评审批阳光审评审批阳光审评审批” ”。中国将重新设定新药范畴中国将重新设定新药范畴,控制重复申报控制重复申报新新新新药药药药注注注注册册册册分分分分类类类类（classificat

12、ion classification classification classification of of of of a a a a new new new new drug drug drug drug registrationregistrationregistrationregistration） 2002200220022002年国家将新药注册重新修订为以下三部分年国家将新药注册重新修订为以下三部分年国家将新药注册重新修订为以下三部分年国家将新药注册重新修订为以下三部分 1.1.1.1.中药（中药（中药（中药（traditional Chinese medicinetraditio

13、nal Chinese medicinetraditional Chinese medicinetraditional Chinese medicine）、天）、天）、天）、天然药物（然药物（然药物（然药物（natural drugsnatural drugsnatural drugsnatural drugs） 2. 2. 2. 2.化学药品（化学药品（化学药品（化学药品（chemicalschemicalschemicalschemicals），又称西药（），又称西药（），又称西药（），又称西药（western western western western drugsdrugsdrugs

14、drugs）或现代药（）或现代药（）或现代药（）或现代药（mordern drugmordern drugmordern drugmordern drug） 3. 3. 3. 3.生物制品（生物制品（生物制品（生物制品（biologicalsbiologicalsbiologicalsbiologicals） 为为为为保保保保证证证证新新新新药药药药质质质质量量量量，同同同同时时时时提提提提高高高高新新新新药药药药研研研研制制制制的的的的投投投投入入入入和和和和产产产产出出出出的的的的效效效效率率率率，我我我我国国国国采采采采用用用用对对对对新新新新药药药药进进进进行行行行分分分分类类类类审审

15、审审批批批批管管管管理理理理的的的的办办办办法法法法。分分分分类类类类审审审审批批批批管管管管理理理理。即即即即先先先先对对对对新新新新药药药药进进进进行行行行分分分分类类类类（三三三三大大大大类类类类），再再再再对对对对各各各各类类类类新新新新药药药药申申申申请请请请注注注注册册册册所所所所提提提提交交交交资资资资料料料料分门别类作出规定分门别类作出规定分门别类作出规定分门别类作出规定中药、天然药物注册：中药、天然药物注册：中药、天然药物注册：中药、天然药物注册：10101010类类类类化学药品注册：化学药品注册：化学药品注册：化学药品注册：6 6 6 6类，属新药范围类，属新药范围类，属新

16、药范围类，属新药范围5 5 5 5类类类类生物制品注册：生物制品注册：生物制品注册：生物制品注册：15151515类，属新生物制品类，属新生物制品类，属新生物制品类，属新生物制品14141414类类类类中药、天然药物注册分类(1)(1)未未在在国国内内上上市市销销售售的的从从中中药药、天天然然药药物物中中提提取取的的有有效效成分及其制剂成分及其制剂(2)(2)未未在在国国内内上上市市销销售售的的来来源源于于植植物物、动动物物、矿矿物物等等药药用用植物制成的制剂植物制成的制剂(3)(3)中药材的代用品中药材的代用品(4)(4)未未在在国国内内上上市市销销售售的的中中药药材材新新的的药药用用部部位

17、位制制成成的的制制剂剂 (5)(5)未未在在国国内内上上市市销销售售的的从从中中药药、天天然然药药物物中中提提取取的的有有效效部部位位制成的制剂制成的制剂(6)(6)未未在在国国内内上上市市销销售售的的由由中中药药、天天然然药药物物制制成成的的复复方方制制剂剂(7)(7)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂(8)(8)改变国内已上市销售药品给药途径的制剂改变国内已上市销售药品给药途径的制剂(9)(9)改变国内已上市销售药品剂型的制剂改变国内已上市销售药品剂型的制剂(10)(10)改变国内已上市销售药品工艺的制剂改变国内已上市销售药品工艺的

18、制剂新化学药品注册分类新化学药品注册分类(1)(1)未未在在国国内内上上市市销销售售的的药药品品：通通过过合合成成或或者者半半合合成成的的方方法法制制得得的的原原料料药药及及其其制制剂剂；天天然然物物质质中中提提取取或或者者通通过过发发酵酵提提取取的的新新的的有有效效单单体体及及其其制制剂剂；用用拆拆分分或或者者合合成成等等方方法法制制得得的的已已知知药药物物中中的的光光学学异异构构体体及及其其制制剂剂；由由已已上上市市销销售售的的多多组组分分药药物物制制备备为为较较少少组分的药物；组分的药物；新的复方制剂新的复方制剂 (2)(2)改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品改变给药途径且尚未在国

19、内外上市销售的药品(3)(3)已已在在国国外外上上市市销销售售但但尚尚未未在在国国内内上上市市销销售售的的药药品品：已已在在国国外外上上市市销销售售的的原原料料药药及及其其制制剂剂；已已在在国国外外上上市市销销售售的的复复方方制制剂剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂改变给药途径并已在国外上市销售的制剂(4)(4)改改变变已已上上市市销销售售盐盐类类药药物物的的酸酸根根、碱碱基基( (或或者者金金属属元元素素) )，但不改变其药理作用的原料药及其制剂但不改变其药理作用的原料药及其制剂(5)(5)改改变变国国内内已已上上市市销销售售药药品品的的剂剂型型，但但不不改改变变给给药药途途径径的的制

20、制剂剂治疗用新生物制品注册分类治疗用新生物制品注册分类(1)(1)未在国内上市销售的生物制品未在国内上市销售的生物制品(2)(2)单克隆抗体单克隆抗体(3)(3)基因治疗、体细胞治疗及其制品基因治疗、体细胞治疗及其制品(4)(4)变态反应原制品变态反应原制品(5)(5)由人的、动物的组织或者体液提取的，或者由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品(6)(6)由已上市销售的生物制品组成新的复方制品由已上市销售的生物制品组成新的复方制品(7)(7)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生

21、物制品生物制品(8)(8)含未经批准菌种制备的微生态制品含未经批准菌种制备的微生态制品(9)(9)与与已已上上市市销销售售制制品品结结构构不不完完全全相相同同且且国国内内外外均均未未上上市市销销售售的的制制品品( (包包括括氨氨基基酸酸位位点点突突变变、缺缺失失，因因表表达达系系统统不不同同而而产产生生、消消除除或或者者改改变变翻翻译译后后修修饰饰，对对产物进行化学修饰等产物进行化学修饰等) )(10)(10)与与已已上上市市销销售售制制品品制制备备方方法法不不同同的的制制品品( (如如采采用不同表达系统、宿主细胞等用不同表达系统、宿主细胞等) )(11)(11)首首次次采采用用DNADNA重

22、重组组技技术术制制备备的的制制品品( (如如以以重重组组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等) )(12)(12)国国内内外外尚尚未未上上市市销销售售的的由由非非注注射射途途径径改改为为注注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品(13)(13)改改变变已已上上市市销销售售制制品品的的剂剂型型但但不不改改变变给给药药途途径的生物制品径的生物制品(14)(14)改变给药途径的生物制品改变给药途径的生物制品( (不包括第不包括第1212项项) )新药发现途径新药发现途径（一）天然产物 我我国国从从汉

23、汉朝朝的的神神农农本本草草经经到到明明朝朝李李时时珍珍的的本本草草纲纲目目），所所收收载载的的药药物物，绝绝大大多多数数都都是是广广大大劳劳动动人人民民通通过过对对天天然然物物品品的的亲身尝试而取得的经验亲身尝试而取得的经验 国国外外，从从古古希希腊腊的的AsklepiosAsklepios到到晚晚近近，也也都都是是总总结结了了当当时时广广大大劳劳动动人人民民由由亲亲身身尝尝试试所取得的经验而积累着药物知识所取得的经验而积累着药物知识 缺点缺点通通过过这这种种手手段段发发现现新新药药要要花花出出很很大大代代价价，走走不不少少弯弯路路，靠靠漫漫长长时时间间积积累累。据据估估计计，我我国国现现在在

24、临临床床常常用用药药物物中中，大大约约不不到到 2020是是过过去去几几千千年年人人类类靠靠经经验验积积累累下下来来的的药药物物。而而8080以以上上都都是是近近5050年年来来研研究究出出来来的的新新药药。而而国外的比例更高国外的比例更高现现代代的的科科学学的的手手段段拥拥有有巨巨大大的的潜潜力力，而而古老的经验的手段显得非常有限古老的经验的手段显得非常有限（二）偶然发现偶然性在新药研究中尤为常见偶然性在新药研究中尤为常见偶然性在新药研究中尤为常见偶然性在新药研究中尤为常见1928192819281928年年年年英英英英国国国国年年年年轻轻轻轻的的的的细细细细菌菌菌菌学学学学家家家家弗弗弗弗

25、来来来来明明明明一一一一次次次次在在在在研研研研究究究究葡葡葡葡萄萄萄萄球球球球菌菌菌菌的的的的实实实实验验验验中中中中偶偶偶偶而而而而发发发发现现现现那那那那次次次次培培培培养养养养的的的的细细细细菌菌菌菌有有有有一一一一些些些些菌菌菌菌落落落落没没没没有有有有生生生生长长长长。他他他他没没没没有有有有轻轻轻轻易易易易放放放放过过过过这这这这一一一一现现现现象象象象，而而而而立立立立即即即即进进进进行行行行分分分分析析析析研研研研究究究究，发发发发现现现现实实实实验验验验中中中中培培培培养养养养基基基基被被被被一一一一种种种种霉霉霉霉菌菌菌菌污污污污染染染染了了了了，消消消消灭灭灭灭了了了了

26、培培培培养养养养基基基基中中中中的的的的葡葡葡葡萄萄萄萄球球球球菌菌菌菌。这这这这种种种种霉霉霉霉菌菌菌菌属属属属于于于于青青青青霉霉霉霉菌菌菌菌属属属属，因因因因而而而而将将将将它它它它所所所所产产产产生生生生的的的的能能能能杀杀杀杀灭灭灭灭细细细细菌的物质称为青霉素菌的物质称为青霉素菌的物质称为青霉素菌的物质称为青霉素这这这这一一一一偶偶偶偶然然然然发发发发现现现现，不不不不仅仅仅仅为为为为人人人人类类类类提提提提供供供供了了了了青青青青霉霉霉霉素素素素这这这这一良药，还首次开创了抗生素光辉篇章一良药，还首次开创了抗生素光辉篇章一良药，还首次开创了抗生素光辉篇章一良药，还首次开创了抗生素光

27、辉篇章（三）代谢研究药物体内转化过程有些是它的原型起作用，有些是转化后的代谢产物活性更高，有些则在体内经代谢失活。利用药动学知识可以为合成各种有新作用特点的药物提供依据通过药物代谢研究，也可以成为设计新剂型的基础。如研制各种缓释、肠溶、微囊、皮肤、控释等剂型（四）经验化学和（四）经验化学和应用药理学结合应用药理学结合体内外筛查化学合成该化合物一系列结构类似物药理活性检测临床试验（五）计算机辅助药物设计（五）计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计（计算机辅助药物设计（computer-aided computer-aided drug design, CADDdrug design, CADD）减

28、少投资和浪费减少投资和浪费节省试验资源节省试验资源缩短药物开发周期缩短药物开发周期临床前研究药学研究药学研究 包包括括制制备备工工艺艺（中中药药制制剂剂包包括括原原药药材材的的来来源源，加加工工及及炮炮制制）、理理化化性性质质、纯纯度度、检检验验方方法法、处处方方筛筛选选、剂剂型型、稳稳定定性性、质质量量标标准准、药药理理、毒毒理理、动动物物药药代代动动力学等研究力学等研究药理学研究药理学研究药效学和药动学药效学和药动学药效学和药动学药效学和药动学药效学研究药效学研究药效学研究药效学研究1. 1. 1. 1. 主要药效学研究主要药效学研究主要药效学研究主要药效学研究2. 2. 2. 2. 一般

29、药理学研究一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究目的：对新药的有效性评价提供科学依据目的：对新药的有效性评价提供科学依据目的：对新药的有效性评价提供科学依据目的：对新药的有效性评价提供科学依据毒理学研究毒理学研究毒理学研究毒理学研究1. 1. 1. 1. 全身毒性（急性毒性、长期毒性）全身毒性（急性毒性、长期毒性）全身毒性（急性毒性、长期毒性）全身毒性（急性毒性、长期毒性）2. 2. 2. 2. 局部毒性局部毒性局部毒性局部毒性3. 3. 3. 3. 特殊毒性试验（三致）特殊毒性试验（三致）特殊毒性试验（三致）特殊毒性试验（三致）4. 4. 4. 4. 药物依赖性试验药物依赖性试验药物依赖

30、性试验药物依赖性试验目的：对新药的安全性评价提供科学依据目的：对新药的安全性评价提供科学依据目的：对新药的安全性评价提供科学依据目的：对新药的安全性评价提供科学依据第二节第二节第二节第二节 新药临床试验新药临床试验新药临床试验新药临床试验 研究内容1.1.临床试验临床试验2.2.生物等效性试验生物等效性试验临床试验与临床治疗的区别临床试验与临床治疗的区别临临床床治治疗疗是是根根据据每每一一位位患患者者的的具具体体情情况况对对症症施施治治，无无需需统统一一的的方方案案，目目的的是是将将患患者者治好；治好；临临床床试试验验是是为为了了探探索索某某药药物物是是否否安安全全、有有效效，所所以以必必须须

31、有有一一个个共共同同遵遵循循的的试试验验方方案案，对对所所有有参参与与试试验验的的受受试试者者均均按按同同一一方方案案进进行治疗或处理，不得因人而异。行治疗或处理，不得因人而异。 临床试验I I期期 IIII期期IIIIII期期IVIV期期为为为为初初初初步步步步的的的的临临临临床床床床药药药药理理理理学学学学及及及及人人人人体体体体安安安安全全全全性性性性评评评评价价价价试试试试验验验验，主主主主要要要要观观观观察察察察人人人人体体体体对对对对新新新新药药药药耐耐耐耐受受受受程程程程度度度度和和和和药药药药物物物物代代代代谢谢谢谢动动动动力力力力学，为制定给药方案提供依据学，为制定给药方案提

32、供依据学，为制定给药方案提供依据学，为制定给药方案提供依据为为为为随随随随机机机机盲盲盲盲法法法法对对对对照照照照临临临临床床床床试试试试验验验验，主主主主要要要要对对对对新新新新药药药药有有有有效效效效性性性性及及及及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量扩扩扩扩大大大大的的的的多多多多中中中中心心心心临临临临床床床床试试试试验验验验，应应应应遵遵遵遵循循循循随随随随机机机机对对对对照照照照原原原原则则则则，进一步评价新药的有效性和安全性进一步评价新药的有效性和安全性进一步评价新

33、药的有效性和安全性进一步评价新药的有效性和安全性为为为为新新新新药药药药上上上上市市市市后后后后的的的的监监监监测测测测，在在在在广广广广泛泛泛泛使使使使用用用用条条条条件件件件下下下下进进进进一一一一步步步步考考考考察察察察新新新新药药药药的的的的疗疗疗疗效效效效和和和和不不不不良良良良反反反反应应应应（尤尤尤尤其其其其注注注注意意意意罕罕罕罕见见见见的的的的不不不不良反应）良反应）良反应）良反应）新药的临床试验分期新药的临床试验分期I I I I期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验初初初初步步步步的的的的临临临临床床床床药药药药理理理理学学学学及及及及人人人人体体体体安安安安全全全全性

34、性性性评评评评价价价价试试试试验验验验。观观观观察察察察人人人人体体体体对对对对于于于于新新新新药药药药的的的的耐耐耐耐受受受受程程程程度度度度和和和和药药药药代代代代动动动动力力力力学学学学，为为为为制制制制定定定定给给给给药药药药方方方方案案案案提提提提供供供供依据。依据。依据。依据。试试试试验验验验样样样样本本本本数数数数为为为为1010101030303030例例例例，受受受受试试试试对对对对象象象象主主主主要要要要是是是是健健健健康康康康志志志志愿愿愿愿者者者者，也可选择部分病人。也可选择部分病人。也可选择部分病人。也可选择部分病人。IIIIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临

35、床试验治治治治疗疗疗疗作作作作用用用用初初初初步步步步评评评评价价价价阶阶阶阶段段段段。其其其其目目目目的的的的是是是是初初初初步步步步评评评评价价价价药药药药物物物物对对对对目目目目标标标标适适适适应应应应症症症症患患患患者者者者的的的的治治治治疗疗疗疗作作作作用用用用和和和和安安安安全全全全性性性性，也也也也包包包包括括括括为为为为IIIIIIIIIIII期期期期临临临临床床床床试试试试验验验验研研研研究究究究设设设设计计计计和和和和给给给给药药药药剂剂剂剂量量量量方方方方案案案案的的的的确确确确定定定定提提提提供供供供依依依依据据据据。此此此此阶阶阶阶段段段段的的的的研研研研究究究究设设

36、设设计计计计可可可可以以以以根根根根据据据据具具具具体体体体的的的的研研研研究究究究目目目目的的的的，采采采采用用用用多多多多种种种种形形形形式式式式，包包包包括括括括随机盲法对照临床试验。随机盲法对照临床试验。随机盲法对照临床试验。随机盲法对照临床试验。试验样本数一般为试验样本数一般为试验样本数一般为试验样本数一般为100100100100例。例。例。例。IIIIIIIIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验治治治治疗疗疗疗作作作作用用用用确确确确证证证证阶阶阶阶段段段段。其其其其目目目目的的的的是是是是进进进进一一一一步步步步验验验验证证证证药药药药物物物物对对对对目目目目标标标

37、标适适适适应应应应症症症症患患患患者者者者的的的的治治治治疗疗疗疗作作作作用用用用和和和和安安安安全全全全性性性性，评评评评价价价价利利利利益益益益与与与与风风风风险险险险关关关关系系系系，最最最最终终终终为为为为药药药药物物物物注注注注册册册册申申申申请请请请获获获获得得得得批批批批准准准准提提提提供供供供充充充充分分分分的的的的依依依依据据据据。试试试试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。大大大大样样样样本本本本，多多多多发发发发病病病病不不不不少少少

38、少于于于于300300300300例例例例，其其其其中中中中主主主主要要要要病病病病种种种种不不不不少少少少于于于于100100100100例例例例IVIVIVIV期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验新新新新药药药药上上上上市市市市后后后后由由由由申申申申请请请请人人人人自自自自主主主主进进进进行行行行的的的的应应应应用用用用研研研研究究究究阶阶阶阶段段段段。其其其其目目目目的的的的是是是是考考考考察察察察在在在在广广广广泛泛泛泛使使使使用用用用条条条条件件件件下下下下的的的的药药药药物物物物的的的的疗疗疗疗效效效效和和和和不不不不良良良良反反反反应应应应；评评评评价价价价在在在在普普普普

39、通通通通或或或或者者者者特特特特殊殊殊殊人人人人群群群群中中中中使使使使用用用用的的的的利利利利益益益益与与与与风风风风险险险险关关关关系系系系；改改改改进给药剂量等。进给药剂量等。进给药剂量等。进给药剂量等。试验单位不少于试验单位不少于试验单位不少于试验单位不少于30303030个，病例数不少于个，病例数不少于个，病例数不少于个，病例数不少于2000200020002000例例例例 对照众多国际知名企业的新药试验纷纷落马，我们会发现一个现象，那就对照众多国际知名企业的新药试验纷纷落马，我们会发现一个现象，那就是国内企业很少有公开报道和承认新药临床试验失败的消息，难道是国内企业是国内企业很少有

40、公开报道和承认新药临床试验失败的消息，难道是国内企业的研发的研发“百发百中百发百中”？ 生物等效性试验生生生生物物物物等等等等效效效效性性性性（BioequivalenceBioequivalenceBioequivalenceBioequivalence）指指指指药药药药学学学学等等等等效效效效制制制制剂剂剂剂或或或或可可可可替替替替换换换换药药药药物物物物在在在在相相相相同同同同试试试试验验验验条条条条件件件件下下下下，服服服服用用用用相相相相同同同同剂剂剂剂量量量量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义其

41、活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义通通通通常常常常意意意意义义义义的的的的生生生生物物物物等等等等效效效效性性性性是是是是指指指指用用用用生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度（F F F F）研研研研究究究究方方方方法法法法，以以以以药药药药代代代代动动动动力力力力学学学学参参参参数数数数为为为为终终终终点点点点指指指指标标标标，根根根根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究生生生生物物物物等等等等效效效效性性性性和和和和F F F F值值值值均均均均是是是是评评评

42、评价价价价制制制制剂剂剂剂质质质质量量量量的的的的重重重重要要要要指指指指标标标标。在在在在临临临临床床床床试试试试验验验验过过过过程程程程中中中中，通通通通过过过过生生生生物物物物等等等等效效效效性性性性试试试试验验验验可可可可验验验验证证证证同同同同一一一一药药药药物物物物不不不不同同同同时时时时期期期期产产产产品品品品的的的的前前前前后后后后一一一一致致致致性性性性，如如如如早早早早期期期期和和和和晚晚晚晚期期期期的的的的临临临临床床床床试试试试验验验验用用用用药药药药品品品品，临临临临床床床床试试试试验验验验用用用用药药药药品品品品（尤尤尤尤其其其其是是是是用于确定剂量的试验药）和拟上

43、市药品用于确定剂量的试验药）和拟上市药品用于确定剂量的试验药）和拟上市药品用于确定剂量的试验药）和拟上市药品生物等效性分类生物等效性分类药学等效性药学等效性药学等效性药学等效性(Pharmaceutical equivalence)(Pharmaceutical equivalence)(Pharmaceutical equivalence)(Pharmaceutical equivalence)两两两两药药药药品品品品含含含含相相相相同同同同量量量量的的的的同同同同一一一一活活活活性性性性成成成成分分分分，有有有有相相相相同同同同剂剂剂剂型型型型，符符符符合合合合同同同同样样样样或或或或可可

44、可可比比比比较较较较的的的的质质质质量量量量标标标标准准准准，则则则则可可可可认认认认为为为为它它它它们们们们是是是是药药药药学学学学等等等等效效效效。药药药药学学学学等等等等效效效效制制制制剂剂剂剂不不不不一一一一定定定定意意意意味味味味着着着着生生生生物物物物等等等等效效效效，因因因因为为为为辅辅辅辅料料料料不不不不同同同同或或或或生生生生产产产产工工工工艺艺艺艺差差差差异异异异可可可可导导导导致致致致药药药药物物物物溶溶溶溶出出出出或或或或吸吸吸吸收收收收加快或减慢加快或减慢加快或减慢加快或减慢治疗等效性治疗等效性治疗等效性治疗等效性(Therapeutic equivalence)(T

45、herapeutic equivalence)(Therapeutic equivalence)(Therapeutic equivalence)两两两两制制制制剂剂剂剂含含含含相相相相同同同同活活活活性性性性成成成成分分分分，并并并并且且且且临临临临床床床床上上上上显显显显示示示示具具具具有有有有相同安全性和有效性，可认为两药具有治疗等效相同安全性和有效性，可认为两药具有治疗等效相同安全性和有效性，可认为两药具有治疗等效相同安全性和有效性，可认为两药具有治疗等效药品注册管理办法中样本含量的最低要求药品注册管理办法中样本含量的最低要求期：试验组期：试验组 20 203030例例期：试验组期：试

46、验组 100 100例例期：试验组期：试验组 300 300例例期：试验组期：试验组 2000 2000例例生物利用度试验：生物利用度试验：19192525例例等效性试验：等效性试验： 100 100对对新药临床试验基本原则新药临床试验基本原则 新药临床试验设计应符合新药临床试验设计应符合“4R”“4R”原则原则 随机性（随机性（RandomizationRandomization） 合理性（合理性（RationalityRationality） 重复性（重复性（ReplicationReplication） 代表性（代表性（RepresentativenessRepresentativene

47、ss） 1.1.1.1.随机性随机性随机性随机性 是是是是临临临临床床床床试试试试验验验验乃乃乃乃至至至至科科科科研研研研设设设设计计计计基基基基本本本本原原原原则则则则，要要要要求求求求试试试试验验验验两两两两组组组组病病病病人人人人分分分分配配配配均均均均匀匀匀匀，不不不不随随随随主主主主观观观观意意意意志志志志为为为为转转转转移移移移。由由由由于于于于随随随随机机机机对对对对照照照照双双双双盲盲盲盲试试试试验验验验实实实实施施施施，使使使使主主主主客客客客观观观观偏偏偏偏因因因因排排排排除除除除，因因因因而而而而解解解解决决决决的的的的不不不不仅仅仅仅是是是是分分分分配误差，还使试验可信

48、度明显提高。配误差，还使试验可信度明显提高。配误差，还使试验可信度明显提高。配误差，还使试验可信度明显提高。 最最最最简简简简易易易易随随随随机机机机化化化化方方方方法法法法是是是是掷掷掷掷钱钱钱钱币币币币法法法法，每每每每个个个个病病病病人人人人分分分分组组组组前前前前，试试试试验验验验者者者者按按按按常常常常规规规规先先先先掷掷掷掷钱钱钱钱币币币币，正正正正面面面面分分分分到到到到一一一一个个个个组组组组，反反反反面面面面分分分分到到到到另另另另一一一一个个个个组组组组。随随随随机机机机表表表表法法法法则则则则是是是是利利利利用用用用已已已已制制制制定定定定好好好好的的的的随随随随机机机机

49、表表表表，事事事事先先先先规规规规定定定定每每每每组组组组数数数数码码码码，病病病病人人人人按按按按出出出出现现现现数数数数码码码码顺顺顺顺序序序序分分分分配配配配到到到到治治治治疗疗疗疗组组组组去去去去。试试试试验验验验组组组组与与与与对对对对照照照照组组组组的的的的分分分分配配配配，也也也也应应应应采采采采用用用用随随随随机机机机化化化化分分分分组组组组方方方方法法法法，包包包包括括括括分分分分层随机、区组随机和完全随机等。层随机、区组随机和完全随机等。层随机、区组随机和完全随机等。层随机、区组随机和完全随机等。2.2.2.2.合理性合理性合理性合理性 指指指指试试试试验验验验设设设设计计

50、计计既既既既要要要要符符符符合合合合专专专专业业业业要要要要求求求求与与与与统统统统计计计计学学学学要要要要求求求求，又又又又要要要要切切切切实实实实可可可可行行行行。如如如如抗抗抗抗菌菌菌菌药药药药物物物物临临临临床床床床试试试试验验验验，原原原原则则则则上上上上细细细细菌菌菌菌培培培培养养养养阳阳阳阳性性性性率率率率应应应应为为为为100100100100，如如如如把把把把细细细细菌菌菌菌阳阳阳阳性性性性率率率率标标标标准准准准定定定定为为为为100100100100，虽虽虽虽符符符符合合合合专专专专业业业业要要要要求求求求，但但但但实实实实际际际际很很很很难难难难做做做做到到到到；而而而

51、而若若若若把把把把标标标标准准准准降降降降为为为为80808080，基基基基本本本本也也也也能能能能符符符符合合合合专专专专业业业业与与与与统统统统计计计计学学学学要要要要求求求求，并并并并且且且且还还还还可可可可随随随随细细细细菌菌菌菌检检检检验验验验水水水水平和条件提高，相应提高细菌阳性率标准平和条件提高，相应提高细菌阳性率标准平和条件提高，相应提高细菌阳性率标准平和条件提高，相应提高细菌阳性率标准3.3.3.3.代表性代表性代表性代表性指指指指确确确确定定定定受受受受试试试试对对对对象象象象应应应应符符符符合合合合统统统统计计计计学学学学“样样样样本本本本抽抽抽抽样样样样符符符符合合合合

52、总总总总体体体体”原原原原则则则则，如如如如广广广广谱谱谱谱抗抗抗抗绿绿绿绿脓脓脓脓杆杆杆杆菌菌菌菌抗抗抗抗生生生生素素素素特特特特点点点点是是是是广广广广谱谱谱谱，对对对对绿绿绿绿脓脓脓脓杆杆杆杆菌菌菌菌有有有有效效效效，受受受受试试试试病病病病例例例例应应应应包包包包括括括括革革革革兰兰兰兰氏氏氏氏阳阳阳阳性性性性球球球球菌菌菌菌感感感感染染染染，革革革革兰兰兰兰氏氏氏氏阴阴阴阴性性性性杆杆杆杆菌菌菌菌感感感感染染染染，还还还还须须须须包包包包括括括括绿绿绿绿脓脓脓脓杆杆杆杆菌菌菌菌感感感感染染染染。在在在在病病病病情情情情轻轻轻轻重重重重选选选选择择择择上上上上也也也也要要要要有有有有代

53、代代代表表表表性性性性，既既既既照照照照顾顾顾顾到到到到病病病病情情情情本本本本身身身身有有有有轻轻轻轻有有有有重重重重这这这这一一一一客观存在，还应考虑样品作用强弱客观存在，还应考虑样品作用强弱客观存在，还应考虑样品作用强弱客观存在，还应考虑样品作用强弱4.4.4.4.重复性重复性重复性重复性要要要要求求求求试试试试验验验验结结结结果果果果准准准准确确确确可可可可靠靠靠靠，经经经经得得得得起起起起重重重重复复复复验验验验证证证证。试试试试验验验验时时时时应应应应尽尽尽尽量量量量克克克克服服服服各各各各种种种种主主主主客客客客观观观观误误误误差差差差，设设设设计计计计时时时时要要要要注注注注意

54、意意意排排排排除除除除偏偏偏偏因因因因, , , ,即即即即系系系系统统统统误误误误差差差差，如如如如病病病病例例例例分分分分配配配配时时时时应应应应避避避避免免免免分分分分配配配配不不不不均均均均匀匀匀匀误误误误差差差差；询询询询问问问问病病病病情情情情和和和和病病病病人人人人回回回回答答答答时时时时注注注注意意意意主主主主观观观观误误误误差差差差；试试试试验验验验或或或或检检检检查查查查先先先先后后后后应应应应消除发生顺序误差等消除发生顺序误差等消除发生顺序误差等消除发生顺序误差等随机化随机化避免偏性的常用方法避免偏性的常用方法 随机：机会均等。随机：机会均等。随机：机会均等。随机：机会均

55、等。 三方面的含义：三方面的含义：三方面的含义：三方面的含义： 抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。会被抽到样本中来。会被抽到样本中来。会被抽到样本中来。( ( ( (代表性代表性代表性代表性) ) ) ) 分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的分组的随机：每

56、个研究对象被分配到不同处理组的分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。机会相同。机会相同。机会相同。( ( ( (均衡性均衡性均衡性均衡性) ) ) ) 实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。会相同。会相同。会相同。( ( ( (平衡实验顺序的影响平衡实验顺序的影响平衡实验顺序的影响平衡实验顺序的影响) ) ) ) 分层随机化分层随机化分层随机化分层随机化(stratified randomi

57、zation) (stratified randomization) (stratified randomization) (stratified randomization) 盲法盲法避免主观性有效措施避免主观性有效措施观察者方：研究者观察者方：研究者 参与试验效应参与试验效应评价的研究人员评价的研究人员 数据管理数据管理人员人员 统计分析人员统计分析人员被观察者方：受试对象被观察者方：受试对象 亲属或监护亲属或监护人人 设盲水平设盲水平双盲双盲(double blind)(double blind) 观察方与被观察方均处于盲态观察方与被观察方均处于盲态单盲单盲(single blind)(

58、single blind) 被观察方均处于盲态被观察方均处于盲态开放试验开放试验(Open label)(Open label)、非盲、非盲 不设盲不设盲必须使用双盲设计必须使用双盲设计 当当一一个个临临床床试试验验，反反映映疗疗效效和和安安全全性性的的主主要要变变量量是是一一个个受受主主观观因因素素影影响响较较大大的的变变量量时时，为为科科学学，客客观观地地评评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。价疗效和安全性也应该使用双盲设计。 安慰剂（placebo） 概念概念概念概念指指指指没没没没有有有有药药药药理理理理活活活活性性性性的的的的物物物物质质质质，如如如如乳乳乳乳糖糖糖糖、淀淀淀淀粉粉粉

59、粉等等等等，常用作临床对照试验中的阴性对照。常用作临床对照试验中的阴性对照。常用作临床对照试验中的阴性对照。常用作临床对照试验中的阴性对照。并并并并非非非非所所所所有有有有的的的的随随随随机机机机对对对对照照照照试试试试验验验验都都都都必必必必须须须须用用用用安安安安慰慰慰慰剂剂剂剂对对对对照照照照，很很很很多多多多情情情情况况况况下下下下都都都都选选选选用用用用标标标标准准准准药药药药物物物物作作作作阳阳阳阳性性性性对对对对照照照照，但但但但作作作作用用用用微微微微弱弱弱弱的的的的药药药药物物物物为为为为准准准准确确确确评评评评价价价价其其其其有有有有效效效效性性性性应应应应设设设设安安安安

60、慰慰慰慰剂剂剂剂对照对照对照对照 分类分类分类分类纯安慰剂（纯安慰剂（纯安慰剂（纯安慰剂（pure placebopure placebopure placebopure placebo）不纯安慰剂（不纯安慰剂（不纯安慰剂（不纯安慰剂（impure placeboimpure placeboimpure placeboimpure placebo）前前前前者者者者指指指指无无无无药药药药理理理理活活活活性性性性物物物物质质质质，后后后后者者者者指指指指作作作作用用用用不不不不强强强强的的的的药物，有时对病人实际起的是安慰剂的作用药物，有时对病人实际起的是安慰剂的作用药物，有时对病人实际起的是安

61、慰剂的作用药物，有时对病人实际起的是安慰剂的作用安慰剂效应（placebo effect） 安慰剂产生的效应安慰剂产生的效应安安慰慰剂剂本本身身并并无无药药理理作作用用，但但在在一一定定条条件件下下可可以以产产生生，此此效效应应可可发发生生在在某某些些人人镇镇痛痛、镇镇静静、止止咳咳时时，有有效效率率平平均均为为35352 2土土2 22 2，其中镇痛效果最明显，有效率最高可达其中镇痛效果最明显，有效率最高可达6060安安慰慰剂剂所所表表现现的的这这种种镇镇痛痛效效应应亦亦可可表表现现剂剂量量- -效应相关特性效应相关特性 安安慰慰剂剂既既有有正正效效应应（疗疗效效）也也可可引引起起负负效效应

62、（不良反应）应（不良反应）服药分组服药分组服药种类服药种类试验药试验药+对照药对照药+双盲、双模拟试验服药方法双盲、双模拟试验服药方法双盲、双模拟试验服药方法双盲、双模拟试验服药方法注：注：注：注：AAAA药；药；药；药；AAAA药安慰剂；药安慰剂；药安慰剂；药安慰剂；BBBB药；药；药；药；BBBB药安慰剂药安慰剂药安慰剂药安慰剂 新药申报与注册新药申报与注册新药药学评价新药药学评价 新药的原料药研究：包括化学结构的确证；规范化的新药的原料药研究：包括化学结构的确证；规范化的命名；理化性质的研究；合成路线的优选；中试生产命名；理化性质的研究；合成路线的优选；中试生产阶段；质量研究；稳定性研究

63、阶段；质量研究；稳定性研究 新药的制剂学研究：包括剂型确定；制剂命名；生物新药的制剂学研究：包括剂型确定；制剂命名；生物利用度研究；稳定性试验利用度研究；稳定性试验 新药质量标准的研究：包括药品质量标准的分类；制新药质量标准的研究：包括药品质量标准的分类；制定药品质量标准的原则；制定药品质量标准的基础；定药品质量标准的原则；制定药品质量标准的基础；化学药品质量标准的主要内容化学药品质量标准的主要内容新药药效学评价新药药效学评价 药物治疗作用药物治疗作用 药物的一般药理作用药物的一般药理作用 体外研究体外研究 体内研究体内研究新药上市后再评价新药上市后再评价 上市药物已存在的问题设计临床研究方案进行对上市药物已存在的问题设计临床研究方案进行对比研究比研究 进行流行病学调查研究进行流行病学调查研究 对再评价品种的安全有效性进行评价对再评价品种的安全有效性进行评价新药申报与注册分为临床研究与生产上市两个阶段分为临床研究与生产上市两个阶段初审由省级食品药品监督管理部门负责初审由省级食品药品监督管理部门负责复审由国家食品药品监督管理局负责复审由国家食品药品监督管理局负责