中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点--程鲁榕

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1、 一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义二、相关法规要求二、相关法规要求三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点四、小结四、小结 主要内容 一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义 历史问题历史问题 - - 良莠混杂良莠混杂 管理问题管理问题 - - 标准难统标准难统 中药注射剂中药注射剂 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液n n20012001年至今年至今 中药、天然药物注射液造成的中药、天然药物注射液造成的ADEADE约约占整个中药、天然药物品种的占整个中药、天然药物品种的70%,70%,其其在在40004000多种中药、天然药物中所多种中药、天然药物中所占份占份额

2、额 3% 3% 质量控制质量控制 ? ? - - 中药材质量不规范中药材质量不规范 - - 提取制备工艺各异提取制备工艺各异 有效成分有效成分 ? ? 有毒成分有毒成分 ? ? 中药注射剂中药注射剂 国家标准：百余种国家标准：百余种 批准时间：跨度大批准时间：跨度大 标准：质量统一标准：质量统一 潜在危险的可预测性？潜在危险的可预测性？n鱼腥草注射液鱼腥草注射液 n新鱼腥草素注射液新鱼腥草素注射液 n新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液 n新鱼腥草素钠氯化钠注射液新鱼腥草素钠氯化钠注射液 n鱼金注射液鱼金注射液n复方蒲公英注射液复方蒲公英注射液n炎毒清注射液炎毒清注射液鱼腥草及其复方注射剂鱼腥

3、草及其复方注射剂- 约约约约3030年研发历史年研发历史年研发历史年研发历史 20052005年年 SFDA SFDA发布发布 n关于加强关于加强葛根素注射剂葛根素注射剂管理的通知管理的通知（国食药监注（国食药监注20056472005647号）中规定号）中规定暂停受理葛根素注射剂的已有国家标暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。准药品的注册申请。n关于暂停受理关于暂停受理银杏达莫注射液等银杏达莫注射液等117117个品种已有国家标准药品注册申请个品种已有国家标准药品注册申请有有关事宜的通知关事宜的通知 （国食药监注（国食药监注200552200552号）号） 20062006年年

4、 SFDA SFDA发布发布 关关于于暂暂停停使使用用和和审审批批鱼鱼腥腥草草注注射射液液等等7 7个注射剂的通告个注射剂的通告；关关于于加加强强中中药药注注射射剂剂注注册册管管理理有有关关事事宜的通知（征求意见稿）宜的通知（征求意见稿） 拟对中药注射剂的注册加强管理，并对拟对中药注射剂的注册加强管理，并对已上市的品种进一步完善药品标准，已上市的品种进一步完善药品标准，开展再评价工作。开展再评价工作。 中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 再评价再评价再评价再评价? ? ? ?n n2002-2006 2002-2006 2002-2006 2002

5、-2006 年国家药品不良反应监测中心发布年国家药品不良反应监测中心发布年国家药品不良反应监测中心发布年国家药品不良反应监测中心发布的的的的10 10 10 10 期期期期药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报 涉及：清涉及：清涉及：清涉及：清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等7 7 7 7 种种种种中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应n n1972-2007 1972-2007 1972-2007

6、1972-2007 年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克580580580580例例例例, , , , 死亡死亡死亡死亡31313131例例例例( 5.34% ) , ( 5.34% ) , ( 5.34% ) , ( 5.34% ) , 排在前排在前排在前排在前10101010位的位的位的位的有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术复方丹参、脉络宁、藻

7、酸双酯钠、黄芪、莪术复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。注射液等。注射液等。注射液等。 以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达50%- 60% ,50%- 60% ,50%- 60% ,50%- 60% ,而最严而最严而最严而最严重者为过敏性休克约占重者为过敏性休克约占重者为过敏性休克约占重者为过敏性休克约占5%- 20% 5%- 20% 5%- 20% 5%- 20% 李连达; 李贻奎; 中国现代应用药学, 2009年 01期 n n 早期上市的药品早期上市的药品n n 临床缺乏再

8、评价临床缺乏再评价n n 动物研究不完善动物研究不完善 约约70%毒性可预测毒性可预测 30%毒性不可预毒性不可预（科学（科学+多种动物）多种动物） 种属差异种属差异 主主/客观原因客观原因参考性参考性局限性局限性 临床风险依存临床风险依存科学科学的的动物动物试验试验 波及中药注射剂企业波及中药注射剂企业 关注中药注射剂的安全和研发关注中药注射剂的安全和研发 注射剂的风险环节注射剂的风险环节 药物研究的全程控制药物研究的全程控制 药物药材药物药材/ /成分成分/ /组分纯度组分纯度 工艺过程、质量标准、稳定性工艺过程、质量标准、稳定性 安全试验验证安全试验验证 中药、天然药物注射液中药、天然药

9、物注射液 资料立题依据不充分资料立题依据不充分 未进行未进行n n药代动力学探索药代动力学探索n n已上市注射剂比较优势已上市注射剂比较优势n n遗传毒研究遗传毒研究n n生殖毒性研究生殖毒性研究 XXX XXX 长毒试验长毒试验n n20052005年结束年结束n n非非GLPGLP试验室试验室n n动物动物 - - 杂种犬（自发性疾病）杂种犬（自发性疾病）n n观察指标：不全面观察指标：不全面 如血液、生化学指标偏少，未观察电解如血液、生化学指标偏少，未观察电解质，未进行眼科、骨髓等检查质，未进行眼科、骨髓等检查 能口服不注射能口服不注射 能肌注不静注能肌注不静注 能短期不长期能短期不长期

10、 FDAFDA批准批准n阿糖胞苷脂质体注射剂阿糖胞苷脂质体注射剂 治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，需需2 2次次/ /周周脊椎穿刺，此药仅需脊椎穿刺，此药仅需1 1次次/2/2周周。可缓。可缓慢释药入脑脊液，慢释药入脑脊液，半衰期显著增加半衰期显著增加，且，且分布分布更均匀更均匀 n1 1次次/6/6月，月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂 FDAFDA批准批准 首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸 输液剂输液剂输液

11、剂输液剂（zoledronic acidzoledronic acidzoledronic acidzoledronic acid，ReclastReclastReclastReclast） 原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，6 6 6 6个月个月个月个月n n 1 1 1 1次次次次/ / / /年，年，年，年，15151515分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。 n n3 3 3 3年，年，年，年，7700770077007700多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究多妇女关键性骨折研究多妇

12、女关键性骨折研究- - - -增加骨强度增加骨强度增加骨强度增加骨强度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。n n是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。 减少减少减少减少70%70%70%70%脊柱骨折和脊柱骨折和脊柱骨折和脊柱骨折和41%41%41%41%髋骨折的发生。其减少脊柱髋骨折的发生。其减少脊柱髋骨折的发生。其减少脊柱髋骨折的发生。其减少脊柱骨折作用可维持骨折作用可维持骨折作用可维持

13、骨折作用可维持3 3 3 3年。年。年。年。 二、二、SFDA相关要求相关要求关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等评价等7 7个技术指导原则的通知个技术指导原则的通知国食药监办国食药监办20103952010395号号 20102010年年0909月月2929日日 发布发布 附件：附件：附件：附件：1.1.1.1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）2.2.2.2.中药注射剂安全性再评价

14、质量控制评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）4.4.4.4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评

15、价技术原则（试行）5.5.5.5.企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行）6.6.6.6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）7.7.7.7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原

16、则（试行） 与毒理研究有关的文件与毒理研究有关的文件附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）价技术原则（试行） 6.6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）技术原则（试行） 附件附件附件附件3 3 3 3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）价技术原则（试行）价技术原则（试行）价技术原则（试行）n n目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不目的：系统发现药物潜在安

17、全风险、揭示临床不目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不良反应产生原因、良反应产生原因、良反应产生原因、良反应产生原因、弥补临床安全性研究的局限性弥补临床安全性研究的局限性弥补临床安全性研究的局限性弥补临床安全性研究的局限性、提供药品提供药品提供药品提供药品说明书所列与安全性相关项目说明书所列与安全性相关项目说明书所列与安全性相关项目说明书所列与安全性相关项目的试验依的试验依的试验依的试验依据、提供质量控制项目的试验依据据、提供质量控制项目的试验依据据、提供质量控制项目的试验依据据、提供质量控制项目的试验依据n n根据受试物根据受试物根据受试物根据

18、受试物自身特点自身特点自身特点自身特点，考虑，考虑，考虑，考虑已有药理毒理信息、已有药理毒理信息、已有药理毒理信息、已有药理毒理信息、适应症和人群特点、已有的临床用药信息适应症和人群特点、已有的临床用药信息适应症和人群特点、已有的临床用药信息适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设计等设计等设计等设计试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果进行全面分析。进行全面分析。进行全面分析。进行全面分析。n n对于具体的对于具体的对于具体的对于具体的非临床安全性研究非临床安全性

19、研究非临床安全性研究非临床安全性研究项目，应项目，应项目，应项目，应参考其他参考其他参考其他参考其他相关药物研究技术指导原则。相关药物研究技术指导原则。相关药物研究技术指导原则。相关药物研究技术指导原则。 n结合已上市同类药的有效性和安全性，结合已上市同类药的有效性和安全性，综合比较，利弊权衡综合比较，利弊权衡，寻找药物的，寻找药物的特点特点（优（优/ /劣），劣），寻找支持再评价的充分依据。寻找支持再评价的充分依据。补充补充必要的支持性试验。必要的支持性试验。n初步预测该药的临床开发前景。初步预测该药的临床开发前景。n结合结合适应证适应证/ /功能主治、用药特点、人群、功能主治、用药特点、人

20、群、周期等，评价已有各试验项目和试验结周期等，评价已有各试验项目和试验结论的论的相互衔接相互衔接、融会贯通。注意、融会贯通。注意发现和发现和分析分析各试验间的相关性与安全问题，并各试验间的相关性与安全问题，并进行综合分析、评价。进行综合分析、评价。 确认再评价原则确认再评价原则 附件附件附件附件3 3 3 3 中药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价非临床研究评价非临床研究评价非临床研究评价技术原则（试行）技术原则（试行）技术原则（试行）技术原则（试行）一、一般原则一、一般原则n n按照国食药监安按照国食药监安20062006587

21、587号号 关于推关于推进实施进实施 的的通知通知n n20072007年年1 1月月1 1日以前日以前进行的中药注射剂可不进行的中药注射剂可不要求在要求在GLPGLP实验室进行，但须符合实验室进行，但须符合GLPGLP。n n针对临床使用中针对临床使用中发现安全性风险信号而开发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非展的非临床安全性研究，可在非GLPGLP实验实验室进行，但研究必需遵循室进行，但研究必需遵循GLPGLP。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术中药注

22、射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）原则（试行）原则（试行）原则（试行）（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计n n安全性评价难度大安全性评价难度大安全性评价难度大安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主，如免疫毒性虽要求全身主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。因此因此因此因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行鼓励

23、采用新技术、新方法，但需提供可行性依据。性依据。性依据。性依据。n n中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代/ / / /毒代研究尚未广泛开展，毒代研究尚未广泛开展，毒代研究尚未广泛开展，毒代研究尚未广泛开展，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，反应关系）具重要意义，鼓励开展药代鼓励开展药代鼓励开展药代鼓励开展药代/ / / /毒代毒代毒代毒代n n必要的动物试验必要的动物试验 -

24、 - 降低临床的投入和风险降低临床的投入和风险 - - 完善非临床的研究完善非临床的研究 - - 深入验证安全性和深入验证安全性和/ /或有效性或有效性 可参照相关指导原则进行可参照相关指导原则进行2007.6 三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则（试行）（一）受试物（一）受试物（一）受试物（一）受试物 制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来制备工艺

25、稳定的样品，并注明受试物的名称、来制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/ / / /或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂家。或辅料应标明批号、规格及生产厂

26、家。非临床安全性非临床安全性非临床安全性非临床安全性: : : :n n上市前完成上市前完成上市前完成上市前完成- - - - 中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品n n上市后完成上市后完成上市后完成上市后完成- - - - 生产模型样品生产模型样品生产模型样品生产模型样品n n特定目的如针对明显特定目的如针对明显特定目的如针对明显特定目的如针对明显ADR:ADR:ADR:ADR:选择特定样品如相应批选择特定样品如相应批选择特定样品如相应批选择特定样品如相应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的

27、次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。标准品等。标准品等。标准品等。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则（试行）（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计n n临床发现严重临床发现严重临床发现严重临床发现严重ADEADEADEADE、或上市后新发现的、或上市后新发现的、或上市后新发现的、或上市后新发现的ADRADRADRAD

28、R，应探索，应探索，应探索，应探索原因，原因，原因，原因，针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究针对性进行非临床安全性研究，并注意研，并注意研，并注意研，并注意研究方法设计。究方法设计。究方法设计。究方法设计。 如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂量毒性反应关

29、系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。量毒性反应关系、毒性机理。n n无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床安全性数据支持的床安全性数据支持的床安全性数据支持的床安全性数据支持的应进行系统的非临床安全性应进行系统的非临床安全性应进行系统的非临床安全性应进行系统的非临床安全性研究。研究。研究。研究。附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）术原则（试行）（二）试验

30、设计（二）试验设计 注射剂辅料注射剂辅料用量超过常规用量用量超过常规用量，应提供非临，应提供非临床安全性试验资料或文献资料。如使用了未床安全性试验资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，途径的依据，必要时提供相关的非临床安全必要时提供相关的非临床安全性试验资料或文献资料。性试验资料或文献资料。 文献背景调研文献背景调研- - 含有马兜铃科属含有马兜铃科属 肾脏毒性、肝脏毒性肾脏毒性、肝脏毒性 - - 莲必治注射液莲必治注射液 与浓度有关的肾脏损伤

31、与浓度有关的肾脏损伤 - - 华蟾素的水溶性成分华蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物碱：含大量吲哚生物碱： 5-HT 5-HT 静脉非特异性炎症静脉非特异性炎症 蟾蜍色胺蟾蜍色胺 部分敏感者窦性心动过速部分敏感者窦性心动过速 具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中药具有小毒、有毒、大毒的中药 n n小毒（小毒（小毒（小毒（24242424种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴莲、水

32、蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。n n有毒（有毒（有毒（有毒（38383838种）：干漆、土荆皮、山豆根

33、、千金子、千金子种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、

34、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。n n大毒（大毒（大毒（大毒（10101010种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、种）：川

35、乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则（试行）（二）（二）（二）（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临试验设计具体要求参见中药、天然

36、药物非临试验设计具体要求参见中药、天然药物非临试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则床安全性评价的相关指导原则n n中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则n n中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则n n中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、

37、天然药物长期毒性研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则、n n中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则则则则n n中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性）研究技术指导原则究技术指导原则究技术指导原则究技术指导原则n n药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原

38、则n n药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则n n关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知国食药监办2009359200935920093592009359号号号号n n附件附件附件附件2 2 2 2：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求n n 中药注射剂安全性再评价

39、资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求 资料资料资料资料9.9.9.9.非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料 9.19.19.19.1安全性研究文献安全性研究文献安全性研究文献安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。：提供本品非临床安全性研究的文献综述。：提供本品非临床安全性研究的文献综述。：提供本品非临床安全性研究的文献综述。 9.2 9.2 9.2 9.2一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。：提供本品的一

40、般药理学试验研究资料。：提供本品的一般药理学试验研究资料。：提供本品的一般药理学试验研究资料。 9.3 9.3 9.3 9.3急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。：提供本品的急性毒性试验研究资料。 9.4 9.4 9.4 9.4长期毒性研究长期毒性研究长期毒性研究长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。：提供本品的长期毒性试验研究资料。：提供本品的长期毒性试验研究资料。：提供本品的长期毒性试验研究资料。 9.5 9.5 9.5 9.5制剂安全性试验制剂安全性试验制剂安全性试验

41、制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。：提供本品的制剂安全性试验研究资料。：提供本品的制剂安全性试验研究资料。：提供本品的制剂安全性试验研究资料。 9.6 9.6 9.6 9.6遗传毒性试验遗传毒性试验遗传毒性试验遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。：提供本品的遗传毒性试验研究资料。 9.7 9.7 9.7 9.7其它其它其它其它：必要时提供生：必要时提供生：必要时提供生：必要时提供生殖毒性试验、致癌殖毒性试验、致癌殖毒性试验、致癌殖毒性试验、致癌试验、试验、试验、试验、辅料的安全辅料的安全辅料的安全辅料

42、的安全性试验性试验性试验性试验等等等等。n n9.19.1安全性研究文献安全性研究文献 提供本品非临床安全性研究的文献综述提供本品非临床安全性研究的文献综述n n国内外的动物安全性研究国内外的动物安全性研究n n重视结合临床安全性评价的支持力度重视结合临床安全性评价的支持力度 品种再评价审视品种再评价审视 - - 充分的立题依据充分的立题依据 - - 临床的综合考虑临床的综合考虑 - - 科学的试验数据科学的试验数据 - - 安全有效的支持安全有效的支持 非临床安全性研究的文献综述非临床安全性研究的文献综述 结合药理毒理试验结合药理毒理试验/ /文献综述和评价文献综述和评价 n背景：结构背景：

43、结构/ /组分组分/ /处方、可能作用机制、处方、可能作用机制、适应证适应证/ /功能主治、给药途径、作用特点功能主治、给药途径、作用特点与同类结构与同类结构/ /组分药在临床疗效、不良反组分药在临床疗效、不良反应等。应等。n再评价药物的立题依据，与已上市药比较再评价药物的立题依据，与已上市药比较优势及支持该药物进行再评价的相关依据。优势及支持该药物进行再评价的相关依据。n 结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？结合临床，利弊的风险评价是否符合要求？ 如毒性较大的药物如毒性较大的药物: : - - 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 - - 抗高血压药物抗高血压药物 考虑其有效、安全，权衡利弊考虑其有效、安

44、全，权衡利弊 - - 与已上市药比较，有无优势？与已上市药比较，有无优势？ - - 能否保证受试验者的安全？能否保证受试验者的安全？ 如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存在的药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存在的必要？必要？ XXXXXXn n未提供用本品进行的主要药效学、一般未提供用本品进行的主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、致突变药理学、急性毒性、长期毒性、致突变和生殖毒性试验和生殖毒性试验n n文献资料文献资料 物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？ 给药途径：与本品

45、不一致给药途径：与本品不一致 资料的替代资料的替代资料的替代资料的替代 附件附件附件附件6 6 6 6：中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）（试行）（试行）（试行） 风险效益评价的基本要求风险效益评价的基本要求风险效益评价的基本要求风险效益评价的基本要求（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究

46、。到生产规模的产品进行的相应研究。到生产规模的产品进行的相应研究。到生产规模的产品进行的相应研究。（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容： 1 1 1 1非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究（1 1 1 1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持如果没有充分、规范的临床安全性数据支持如果没有充分、规范的临床安全性数据支持如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行应进行应进行应进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂一般药理、急毒、长

47、毒、遗传毒性、制剂一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生殖毒性和致癌试验。安全性、生殖毒性和致癌试验。安全性、生殖毒性和致癌试验。安全性、生殖毒性和致癌试验。（2 2 2 2）对临床使用中）对临床使用中）对临床使用中）对临床使用中发现的安全性风险信号发现的安全性风险信号发现的安全性风险信号发现的安全性风险信号，尤其，尤其，尤其，尤其是非预期的严重不良事件，需是非预期的严重不良事件，需是非预期的严重不良事件，需是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床针对性开展非临床针对性开展非临床针对性开展非临床安全性研究。安全性研究。安全性研究。安全性研究。9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研

48、究 提供本品的一般药理学试验研究资料。提供本品的一般药理学试验研究资料。 一般药理学试验一般药理学试验 中枢神经系统、呼吸系统中枢神经系统、呼吸系统 心血管系统或其他相关系统心血管系统或其他相关系统 试验结果评价与结论试验结果评价与结论 结结合合其其他他试试验验结结果果，评评价价对对临临床床试试验验或或其他试验可能的安全关联和提示其他试验可能的安全关联和提示 n n9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究n n试验项目完善试验项目完善n n剂量设计剂量设计 n n观察时间观察时间n n观察指标观察指标n n结果评价结果评价 一般药理学研究一般药理学研究n n剂量设计：完全同药效剂量设计：完

49、全同药效n n试验项目：收缩压和舒张压？试验项目：收缩压和舒张压？n n指标：呼吸、心率加快等，但在长毒指标：呼吸、心率加快等，但在长毒中未见中未见- - 原因？原因？n n时间观察：未观察指标变化恢复时间时间观察：未观察指标变化恢复时间评价：补充并提供符合要求的试验评价：补充并提供符合要求的试验 一般药理学研究一般药理学研究n n小鼠试验：不规范（动物数小鼠试验：不规范（动物数/ /组别少）组别少）n n小鼠和犬剂量：均偏低小鼠和犬剂量：均偏低n n犬：家犬？犬：家犬？n n项目：机能协调试验？项目：机能协调试验？ 与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同？与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同？n n心血管影响

50、：缺具体测定数据，仅有图心血管影响：缺具体测定数据，仅有图n n阳性对照组：未设阳性对照组：未设 一般药理学研究一般药理学研究 注射用注射用XXXXXXn n辅料对照：羟丙基辅料对照：羟丙基环糊精环糊精 ？n n心电图指标：心电图指标：QTQT间期等重要指标间期等重要指标 ？n n猫：实验动物猫：实验动物 ？n n途径：与临床静脉滴注不同途径：与临床静脉滴注不同n n剂量：与药效完全相同剂量：与药效完全相同n n小鼠小鼠/ /猫：均未观察药后猫：均未观察药后30min30min内变化内变化 9.3 9.3 急性毒性研究急性毒性研究 提供本品的急性毒性试验研究资料。提供本品的急性毒性试验研究资料

51、。 附件附件附件附件2 2 2 2：20052005年年7 7月月1 1日以后进行的急性毒性试验应采用啮日以后进行的急性毒性试验应采用啮齿类和非啮类两种动物。齿类和非啮类两种动物。 急性毒性急性毒性 不同动物单次给药的毒性反应不同动物单次给药的毒性反应 给给药药剂剂量量和和途途径径、对对某某系系统统、器器官官或或指指标标的的毒毒性性反反应应及及发发生生动动物物数数、时时间间、反反应应强强度度、恢恢复复时时间间、死死亡亡、毒毒性性靶靶器器官官或组织等。必要时与同类药的比较结果。或组织等。必要时与同类药的比较结果。方方法法：半半数数致致死死量量（LD50LD50）、最最大大耐耐受受量（量（MTDM

52、TD）或最大给药量等。）或最大给药量等。 XXX XXX 氯化钠注射液氯化钠注射液n n受试物：受试物：XXXXXX提取物提取物 非非“XXXXXX氯化钠注射液氯化钠注射液 n n急毒急毒：明显毒性，安全范围有限明显毒性，安全范围有限 n n症状：症状：出现出现CNSCNS抑制抑制 - - 时间、表现、恢复时间、表现、恢复 ？n n动物死亡：动物死亡：时间、表现时间、表现 ？ XXXXXX注射液注射液 急毒：急毒：犬？犬？ 结果描述：结果描述：不全面不全面 如毒性反应：如毒性反应： 动物发生数量？动物发生数量？ 恢复时间？恢复时间？ 死亡原因？死亡原因？ 存活动物大体解剖？存活动物大体解剖？

53、9.4 9.4 长期毒性研究长期毒性研究 提供本品的长期毒性试验研究资料。提供本品的长期毒性试验研究资料。附件附件2 2：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）价技术原则（试行）（二）试验设计（二）试验设计n n长期毒性试验应采用长期毒性试验应采用啮齿类和非啮类啮齿类和非啮类两两种动物。种动物。 长期毒性试验目的长期毒性试验目的 n观察观察动物在给予超过动物或临床有效剂量的数动物在给予超过动物或临床有效剂量的数倍或数十倍以上剂量，及临床用药周期倍或数十倍以上剂量，及临床用药周期3 34 4倍倍以上的毒性反应。以上的毒性反应。n寻找寻找动物

54、对受试药可耐受的剂量范围。动物对受试药可耐受的剂量范围。n设法发现设法发现引起毒性反应的剂量及剂量与毒性反引起毒性反应的剂量及剂量与毒性反应之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶应之间的关系、中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等，器官或组织及可逆程度等，预测预测临床研究中可临床研究中可能出现的毒性及安全问题。能出现的毒性及安全问题。n对严重毒性，尽可能对严重毒性，尽可能制定制定防治措施或避免某些防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以减少临床研究和上市后可特殊疾病的使用，以减少临床研究和上市后可能带来的风险。能带来的风险。 问问 题题n无预试验：无预试验：毒性较大的药物毒性较大的药物

55、安全范围窄的安全范围窄的试验失败试验失败n动物选择问题动物选择问题n仅考虑临床人用剂量，忽略了动物药效的有仅考虑临床人用剂量，忽略了动物药效的有效剂量效剂量 - -毒性试验剂量低于药效剂量毒性试验剂量低于药效剂量 设计剂量时兼顾两方面设计剂量时兼顾两方面 问问 题题n仅设仅设2 2个剂量组个剂量组 如低剂量组为有效剂量如低剂量组为有效剂量- - 剂距设计宽，高剂剂距设计宽，高剂量量可能可能出现明显毒性，甚至全部死亡出现明显毒性，甚至全部死亡 - - 未找到安全剂量范围未找到安全剂量范围n指标设计指标设计- - 全面、针对特点全面、针对特点n周期过短周期过短忽略了临床疾病的特点和用药的忽略了临床

56、疾病的特点和用药的一般规律一般规律 n关键病理检查关键病理检查不重视，无专业人员报告或不重视，无专业人员报告或描述不详细，甚至个别提供的病理组织学照描述不详细，甚至个别提供的病理组织学照片张冠李戴片张冠李戴 XXX XXX 了解临床用药人群，确认试验针对性了解临床用药人群，确认试验针对性n儿童用药儿童用药: :关注试验动物的选择关注试验动物的选择 成年动物试验的替代？成年动物试验的替代？ 可能要求：可能要求： - -重新补充幼年动物长毒试验重新补充幼年动物长毒试验 XXX XXX 注射剂注射剂n 长毒资料不规范长毒资料不规范n 指标过少（一般、生化、血液等）指标过少（一般、生化、血液等） 体重

57、降低体重降低- - 进食？性别差异？进食？性别差异？n 关键指标（骨髓）未观察关键指标（骨髓）未观察 白细胞、血小板减少白细胞、血小板减少n 中途动物死亡中途动物死亡- - 降低高剂量降低高剂量n 对照组对照组 未设溶媒对照未设溶媒对照- - 二甲基亚砜二甲基亚砜 XXXXXX注射剂注射剂n n2 2种动物：未找到安全剂量种动物：未找到安全剂量 豚鼠豚鼠- - 选择依据？选择依据？n n降低剂量：在原肝、肾毒性基础上，降低剂量：在原肝、肾毒性基础上，出出现新的生殖毒性、神经毒性等，现新的生殖毒性、神经毒性等，仍未找仍未找到安全剂量到安全剂量n n所有试验：所有试验：同一临床浓度同一临床浓度 剂

58、量暴露水平？剂量暴露水平？n n结果提示：结果提示：各组对血糖有影响各组对血糖有影响 注射用注射用XXX XXX n n大鼠、犬长毒：大鼠、犬长毒： - - 多项指标改变，称在正常范围内多项指标改变，称在正常范围内- -实实验室正常范围？验室正常范围？ - - 犬：给药部位、浓度、速度？犬：给药部位、浓度、速度？ - - 局部组织学？病理报告？局部组织学？病理报告？ - - 指标：指标：犬心肌染色照片犬心肌染色照片 - - 大鼠？大鼠？ XXXXXX注射剂注射剂n n犬、大鼠长毒：犬、大鼠长毒：恢复期恢复期 2 2 周？周？n n结果：明显的肝、肾毒性结果：明显的肝、肾毒性 低剂量：安全剂量低

59、剂量：安全剂量 描述在给药描述在给药1.51.5月，月，3 3月及恢复期进行了脏月及恢复期进行了脏器系数、病理组织学检查器系数、病理组织学检查 - -病理报告：病理报告：3 3月月处死处死1/21/2动物动物 余余4 4周周后处死后处死 - - 提供了提供了一份一份病理报告病理报告- - 时间？时间？ XXXXXX注射剂注射剂n n大鼠和犬试验大鼠和犬试验 - - 病理学检查病理学检查 仅高剂量和对照组仅高剂量和对照组的的1919个组织脏器个组织脏器 仅进行了大鼠每组仅进行了大鼠每组1010只、犬每组只、犬每组2 2只只 仅占动物数的一半仅占动物数的一半 给药结束时未对全部动物进行检查给药结束

60、时未对全部动物进行检查 XXX XXX 注射剂注射剂n n急毒：明显的急毒：明显的肝、肾毒性肝、肾毒性n n长毒：长毒： - - 大鼠高剂量：大鼠高剂量：肝毒性肝毒性，血清，血清Mg+Mg+升高升高（可能影响心脑血管）。多组织病理改变，（可能影响心脑血管）。多组织病理改变，尤其尤其肾脏肾脏 - - 比格犬：比格犬：肝毒性肝毒性 - - 给药给药5 5天局部有天局部有刺激性刺激性 浓度、剂量相关性？浓度、剂量相关性？n n处方：千里光（吡咯里西啶类生物碱）处方：千里光（吡咯里西啶类生物碱） 长期毒性试验的综合评价长期毒性试验的综合评价 阐阐述述动动物物选选择择和和剂剂量量设设置置、给给药药途途径

61、径、给给药频率和周期依据药频率和周期依据描描述述毒毒性性发发生生动动物物数数、反反应应强强度度、 在在何何剂剂量量、何何时时对对某某系系统统、器器官官或或指指标标的的发发生生毒毒性性反反应应、毒毒性性可可逆逆程程度度和和恢恢复复时时间间、死死亡亡剂剂量量和和动动物物数数、病病理理组组织织学学反反应应程程度度、靶靶组组织织/ /器器官官。无无毒毒性性反反应应剂剂量量水水平平(NOAEL)(NOAEL)。关关注注毒毒性性反反应应与与剂剂量量效效应应间间的的关系。关系。关注评价关注评价结果与立题的相关性结果与立题的相关性 9.59.5制剂安全性试验制剂安全性试验 提供本品的制剂安全性试验研究资料。提

62、供本品的制剂安全性试验研究资料。 附件附件附件附件2 2 2 2： 4.4.制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。给药浓度、给药速度进行考察。 中药、天然药物注射剂的变态反应中药、天然药物注射剂的变态反应中药、天然药物注射剂的变态反应中药、天然药物注射剂的变态反应 与与与与

63、其其其其中中中中含含含含可可可可引引引引起起起起变变变变态态态态反反反反应应应应的的的的致致致致敏敏敏敏原原原原物物物物质质质质如如如如绿绿绿绿原原原原酸酸酸酸及及及及有有有有致致致致敏敏敏敏作作作作用用用用的的的的强强强强佐佐佐佐剂剂剂剂效效效效应应应应物物物物质质质质：如如如如人人人人参参参参、刺五加等可疑致敏成分高度相关刺五加等可疑致敏成分高度相关刺五加等可疑致敏成分高度相关刺五加等可疑致敏成分高度相关n n2002-20062002-20062002-20062002-2006年年年年 SFDA CDRSFDA CDRSFDA CDRSFDA CDR发布的发布的发布的发布的10 10

64、10 10 期期期期药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报 涉及清开灵、双黄连、葛根素、川琥宁、参麦涉及清开灵、双黄连、葛根素、川琥宁、参麦涉及清开灵、双黄连、葛根素、川琥宁、参麦涉及清开灵、双黄连、葛根素、川琥宁、参麦等等等等7 7 7 7 种中药注射剂的不良反应种中药注射剂的不良反应种中药注射剂的不良反应种中药注射剂的不良反应 过敏性、刺激性、溶血试验等过敏性、刺激性、溶血试验等 各试验使用的动物各试验使用的动物/ /细胞等、给药途径、频率、细胞等、给药途径、频率、毒性反应表现。毒性反应出现的动物数、毒性毒性反应表现。毒性反应出现的动物数、毒性反应

65、出现时间、反应强度、毒性可逆程度和恢反应出现时间、反应强度、毒性可逆程度和恢复时间、出现死亡的剂量和数量、刺激性试验复时间、出现死亡的剂量和数量、刺激性试验的病理组织学结果等。的病理组织学结果等。 结合功能主治结合功能主治/ /适应证评价临床使用的可行性。适应证评价临床使用的可行性。n 注射给药注射给药 全身主动过敏试验（全身主动过敏试验（ASAASA） 皮肤被动过敏试验（皮肤被动过敏试验（PCAPCA） 其他方法其他方法 过敏性试验过敏性试验 可结合于长毒试验可结合于长毒试验 试验药物：试验药物：制剂制剂动物与数量：动物与数量：家兔，小型猪，家兔，小型猪，44只只/ /组组 剂量设置：剂量设

66、置：等于等于/ /高于临床浓度高于临床浓度试验对照：试验对照：阴性阴性/ /溶剂对照溶剂对照 给药次数：给药次数：单次或多次单次或多次给药途径：给药途径：拟临床给药方式拟临床给药方式 给药面积：给药面积：3X3cm3X3cm 刺激性试验资料刺激性试验资料 XXXXXX注射剂注射剂长春碱类：强刺激性长春碱类：强刺激性 id id：外渗致皮肤坏死外渗致皮肤坏死 - - 引起皮肤粘膜形成水泡并可出现局引起皮肤粘膜形成水泡并可出现局部组织坏死的药物如去甲长春花碱、部组织坏死的药物如去甲长春花碱、长春新碱、长春花碱等长春新碱、长春花碱等刺激性试验资料刺激性试验资料 n n缺项：缺项：被动皮肤过敏试验？被

67、动皮肤过敏试验？n n临床：临床：溶于生理盐水或葡萄糖注射用水溶于生理盐水或葡萄糖注射用水中滴注中滴注n n试验：试验：未采用葡萄糖配制未采用葡萄糖配制n n补充：葡萄糖溶液配制溶剂的制剂安全补充：葡萄糖溶液配制溶剂的制剂安全性试验性试验 XXX 注射液 n n被动皮肤过敏试验：蓝斑直径测定？被动皮肤过敏试验：蓝斑直径测定？n n家兔皮肤刺激性家兔皮肤刺激性 - 1- 1周，局部病理组织学检查？周，局部病理组织学检查？n n单次给药局部刺激性试验？单次给药局部刺激性试验？n n过敏试验：豚鼠过敏试验：豚鼠7/10 7/10 出现一级过敏反出现一级过敏反应，与给药有关应，与给药有关 注射途径给药

68、风险？注射途径给药风险？ XXX 注射液原料药：无溶血原料药：无溶血制剂：制剂： 体外溶血体外溶血制剂处方：乳酸钠制剂处方：乳酸钠PHPH：4 4 制剂稳定制剂稳定PHPH：6 6 临床临床- -血液缓冲作用血液缓冲作用 注射用XXX 9.6 9.6遗传毒性试验遗传毒性试验提供本品的遗传毒性试验研究资料。提供本品的遗传毒性试验研究资料。 遗传毒性（致突变）遗传毒性（致突变） 体外和体内试验。体外和体内试验。n使用的细菌使用的细菌/ /细胞株细胞株/ /动物动物 体外：微生物（如鼠伤寒沙门菌体外：微生物（如鼠伤寒沙门菌TA98TA98、TA100TA100、TA1535TA1535、TA1537

69、TA1537及大肠杆菌及大肠杆菌WP2uvrAWP2uvrA）或哺乳动）或哺乳动物微粒体进行的回复突变试验、人外周血淋巴物微粒体进行的回复突变试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验细胞染色体畸变试验 体内：小鼠微核试验等试验项目中，描述给药体内：小鼠微核试验等试验项目中，描述给药剂量和条件，如在有剂量和条件，如在有/ /或无哺乳动物肝微粒体酶或无哺乳动物肝微粒体酶存在情况下所获得的结果存在情况下所获得的结果 评价药物是否为诱变物，是否有潜在的遗传毒评价药物是否为诱变物，是否有潜在的遗传毒性。是否需要考虑开展进一步的其他研究，如性。是否需要考虑开展进一步的其他研究，如致癌试验等。致癌试验等。 遗传

70、毒性试验遗传毒性试验n n潜在遗传毒性潜在遗传毒性 巴豆、杜仲、汉防己、石菖蒲、槟榔、巴豆、杜仲、汉防己、石菖蒲、槟榔、商陆、桔梗、山慈菇、白曼陀罗、昆商陆、桔梗、山慈菇、白曼陀罗、昆明山海棠明山海棠 n n组合试验组合试验n n致癌性试验？致癌性试验？ 遗传毒性（致突变）遗传毒性（致突变） 现代研究发现：现代研究发现： 有些中药或其中某成分具有一定程度的有些中药或其中某成分具有一定程度的致突变、致癌毒性。致突变、致癌毒性。 动物试验：动物试验：n已知潜在遗传、致癌性已知潜在遗传、致癌性n有些中药或复方对动物有些中药或复方对动物DNADNA有明显的损伤有明显的损伤作用等作用等 9.7 9.7

71、其它其它 必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性试验等辅料的安全性试验等。 生殖毒性生殖毒性 I I、IIII、IIIIII段试验段试验 对生育力和早期胚胎发育的研究、胚胎对生育力和早期胚胎发育的研究、胚胎- -胎儿发育的研究、围产期的研究胎儿发育的研究、围产期的研究 包括动物、剂量、给药方案、研究结果：包括动物、剂量、给药方案、研究结果：如动物的母体毒性、雌性生殖毒性、胎儿如动物的母体毒性、雌性生殖毒性、胎儿畸形、死亡率、临床体征、无不良反应剂畸形、死亡率、临床体征、无不良反应剂量量(NOAEL) (NOAEL) ，如发育毒性的，如发育毒性的NOAE

72、LNOAEL等。等。 可根据具体情况分阶段申报，一般先申报可根据具体情况分阶段申报，一般先申报IIII段（致畸敏感期）段（致畸敏感期） ，后，后IIII、IIIIII段试验段试验。 潜在生殖毒性潜在生殖毒性潜在生殖毒性潜在生殖毒性n n雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉、雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉、雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉、雷公藤、苦参碱、合欢皮、商陆、天花粉、半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥、桂半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥、桂半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥、桂半夏、青蒿、水蛭、九节菖蒲、土荆芥、桂皮、花椒、八角、细辛、蒲黄、重金属皮、花椒、八角、细辛、蒲黄

73、、重金属皮、花椒、八角、细辛、蒲黄、重金属皮、花椒、八角、细辛、蒲黄、重金属n n可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、可直接对胎儿造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子 可能需考虑试验：可能需考虑试验：可能需考虑试验：可能需考虑试验：n n用于有生育能力的人群：原资料未进行生殖用于有生育能力的人群：原资料未进行生殖用于有生育能力的人群：原资料未进行生殖用于有生育能力的人群：原资料未进行生殖毒性试验。毒性试验。毒

74、性试验。毒性试验。n n药材含有无法定标准药材含有无法定标准药材含有无法定标准药材含有无法定标准- - - - 考虑三致试验考虑三致试验考虑三致试验考虑三致试验 如：遗传毒性如：遗传毒性如：遗传毒性如：遗传毒性- - - - 阳性，生殖毒性？阳性，生殖毒性？阳性，生殖毒性？阳性，生殖毒性？ n n生殖毒性试验生殖毒性试验 I I段和段和段试验段试验 ？ 致畸敏感期试验：一种动物？致畸敏感期试验：一种动物？ n n辅料对照辅料对照 环糊精？环糊精？ 注射用XXX附件附件附件附件6 6 6 6：中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药

75、注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）（二）非临床安全性评价重点（二）非临床安全性评价重点（二）非临床安全性评价重点（二）非临床安全性评价重点1 1 1 1实验环境实验环境实验环境实验环境、动物质量、实验管理是否符合要求。、动物质量、实验管理是否符合要求。、动物质量、实验管理是否符合要求。、动物质量、实验管理是否符合要求。2 2 2 2实验设计实验设计实验设计实验设计是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、是否合理：如实验系统、动物种属、样本量、给药剂量、检

76、测指标等。给药剂量、检测指标等。给药剂量、检测指标等。给药剂量、检测指标等。3 3 3 3实验结果实验结果实验结果实验结果是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒是否明确：如是否有动物死亡及死亡原因、毒性反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆性反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆性反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆性反应类型、毒性反应靶器官、剂量毒性反应关系及可逆程度。程度。程度。程度。4 4 4 4非临床安全性研究结果对临床的非临床安全性研究结果对临床的非临床安全性研究结果对临

77、床的非临床安全性研究结果对临床的提示作用提示作用提示作用提示作用。5 5 5 5针对临床使用中发现的针对临床使用中发现的针对临床使用中发现的针对临床使用中发现的安全性风险信号安全性风险信号安全性风险信号安全性风险信号而开展的非临床而开展的非临床而开展的非临床而开展的非临床安全性研究，对临床的提示作用。安全性研究，对临床的提示作用。安全性研究，对临床的提示作用。安全性研究，对临床的提示作用。6 6 6 6根据非临床及临床研究结果，是否需进行根据非临床及临床研究结果，是否需进行根据非临床及临床研究结果，是否需进行根据非临床及临床研究结果，是否需进行进一步的安全进一步的安全进一步的安全进一步的安全性

78、研究性研究性研究性研究。7 7 7 7对研究结论的评价：主要评价研究对研究结论的评价：主要评价研究对研究结论的评价：主要评价研究对研究结论的评价：主要评价研究结论是否确切结论是否确切结论是否确切结论是否确切。8 8 8 8对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在对非临床安全性研究中发现的安全性问题是否已体现在说明书说明书说明书说明书的药理毒理项中。的药理毒理项中。的药理毒理项中。的药理毒理项中。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全

79、性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）（试行）（试行）（试行）n n（三）结果分析和评价（三）结果分析和评价（三）结果分析和评价（三）结果分析和评价n n非临床安全性研究结果可为临床安全用药提供非临床安全性研究结果可为临床安全用药提供非临床安全性研究结果可为临床安全用药提供非临床安全性研究结果可为临床安全用药提供大量信息。进行结果分析和评价时，应对试验大量信息。进行结果分析和评价时，应对试验大量信息。进行结果分析和评价时，应对试验大量信息。进行结果分析和评价时，应对试验设计、方法、结果、结论的合理性进行评估

80、，设计、方法、结果、结论的合理性进行评估，设计、方法、结果、结论的合理性进行评估，设计、方法、结果、结论的合理性进行评估，并并并并应结合受试物的理化性质、药效学、药代、应结合受试物的理化性质、药效学、药代、应结合受试物的理化性质、药效学、药代、应结合受试物的理化性质、药效学、药代、毒理研究、处方特点、药味毒性、临床应用背毒理研究、处方特点、药味毒性、临床应用背毒理研究、处方特点、药味毒性、临床应用背毒理研究、处方特点、药味毒性、临床应用背景等综合分析景等综合分析景等综合分析景等综合分析。n n研究结果应落实到风险效益评估及防治措施的研究结果应落实到风险效益评估及防治措施的研究结果应落实到风险效

81、益评估及防治措施的研究结果应落实到风险效益评估及防治措施的制定，并视情况体现在制定，并视情况体现在制定，并视情况体现在制定，并视情况体现在质量标准质量标准质量标准质量标准制定中，同时制定中，同时制定中，同时制定中，同时为为为为说明书中用法用量、不良反应、注意事项、说明书中用法用量、不良反应、注意事项、说明书中用法用量、不良反应、注意事项、说明书中用法用量、不良反应、注意事项、药理毒理项内容的撰写药理毒理项内容的撰写药理毒理项内容的撰写药理毒理项内容的撰写提供参考。提供参考。提供参考。提供参考。n 中药、天然药物注射剂中药、天然药物注射剂临床、动物试验、说明书临床、动物试验、说明书n中药、天然药

82、物注射剂说明书和包装标签中药、天然药物注射剂说明书和包装标签 【药理毒理药理毒理】该项内容包括非临床主要药效学该项内容包括非临床主要药效学试验及安全性试验结果。药效学方面为与临床试验及安全性试验结果。药效学方面为与临床疗效密切相关的主要药效试验结果。疗效密切相关的主要药效试验结果。安全性方安全性方面应列出安全性试验中出现的对临床应用安全面应列出安全性试验中出现的对临床应用安全有参考意义的试验结果，注意描述动物种属类有参考意义的试验结果，注意描述动物种属类型、给药方法（剂量、给药周期、给药途径）型、给药方法（剂量、给药周期、给药途径）和主要毒性表现等重要信息，如未发现明显毒和主要毒性表现等重要信

83、息，如未发现明显毒性、毒性靶器官，则不需列入。性、毒性靶器官，则不需列入。n中药、天然药物注射剂说明书和包装标签中药、天然药物注射剂说明书和包装标签 【毒理毒理】 XXXXXX长期肌内给药长期肌内给药( (剂量剂量?)?)可引起小猎犬乳可引起小猎犬乳房肿瘤。房肿瘤。 没有证据证明经口服给药对于大没有证据证明经口服给药对于大鼠和小鼠具有致癌作用。鼠和小鼠具有致癌作用。 组合体外或体内遗传毒性试验表明组合体外或体内遗传毒性试验表明XXXXXX无致无致突变作用。突变作用。 XXXXXX在高剂量在高剂量( (具体剂量具体剂量?)?)下有生殖毒性，下有生殖毒性，可影响大鼠生育力可影响大鼠生育力( (停药

84、后可否恢复停药后可否恢复?).?).n中药、天然药物注射剂说明书和包装标签中药、天然药物注射剂说明书和包装标签 【毒理毒理】 n遗传毒性遗传毒性: :试验未发现试验未发现XXXXXX具有致突变性。具有致突变性。n生殖毒性生殖毒性: :采用静脉给药采用静脉给药, ,对两种动物进对两种动物进行了致畸研究。大鼠在给药剂量行了致畸研究。大鼠在给药剂量 20mg/kg20mg/kg时可产生致畸作用，表现为外观、时可产生致畸作用，表现为外观、内脏和骨骼畸形内脏和骨骼畸形; ;低剂量（低剂量（5mg/kg5mg/kg）的大）的大鼠出现难产。家兔给药剂量达鼠出现难产。家兔给药剂量达10mg/kg10mg/kg

85、时，时，由于血钙水平降低产生了明显的母体毒由于血钙水平降低产生了明显的母体毒性，但未见致畸和对胚胎或胎仔产生影性，但未见致畸和对胚胎或胎仔产生影响。响。n致癌试验：致癌试验：尚未进行研究尚未进行研究. . 2007.6三、三、 小结小结 n n择优原则择优原则- - 目前临床同类药比较优势目前临床同类药比较优势 n n上市再评价上市再评价 - - 安全性安全性 - - 有效性有效性n n可能的改变对安全有效的影响可能的改变对安全有效的影响 - - 必要的药理毒理比较必要的药理毒理比较 2007.6 注射剂的再评价注射剂的再评价择优择优 2007.6有效有效 不可不可替代替代 安全安全 关关 注

86、注顺应顺应 研发注射剂的必要性、合理性研发注射剂的必要性、合理性n疾病需求疾病需求 - - 危及生命，要求迅速起效危及生命，要求迅速起效 如出血、休克、中毒等急救如出血、休克、中毒等急救 n口服药不能满足临床需求口服药不能满足临床需求 - - 生物利用度低生物利用度低 - - 起效慢起效慢 - - 首过效应首过效应n临床顺应性好临床顺应性好 立题利弊权衡风险风险利益利益 安全性评价安全性评价 安全范围和毒性反应？安全范围和毒性反应？ 安全可接受性？安全可接受性？ 综合利弊评价？综合利弊评价？ 能否保证临床安全？能否保证临床安全？ 立题依据是否成立？立题依据是否成立？ 总体评价围绕总体评价围绕

87、立题有据立题有据 数据充分数据充分 安全有效安全有效 优势明显优势明显 XXXXXX注射液注射液 适应证：风湿性关节炎适应证：风湿性关节炎疾病治疗：疾病治疗：长期给药长期给药动物毒性：动物毒性：局部硬结、安全范围窄局部硬结、安全范围窄 问问题题 XXX 注射液 抗肿瘤药抗肿瘤药n药效与中毒剂量接近：药效与中毒剂量接近：2 2倍倍n毒性：毒性：死亡快死亡快 - CNS- CNS毒性毒性 - - 严重肺水肿和出血严重肺水肿和出血 - - 严重的局部刺激性严重的局部刺激性 申报前的综合评价申报前的综合评价- -安全可接受性安全可接受性 XXX XXX 注射液注射液 心脏疾病心脏疾病 n毒性与药效剂量

88、接近，毒性明显毒性与药效剂量接近，毒性明显 n一般药理：一般药理：抑制协调功能、兴奋后抑制抑制协调功能、兴奋后抑制n 急毒：急毒：注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡在给药后禁，死亡在给药后5min5min内内n长毒安全范围长毒安全范围 ：大鼠大鼠2 2倍倍 犬犬-1.5-1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥）倍（烦躁、肢体强直、惊厥） n生殖毒：生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 申报前的综合评价申报前的综合评价- -安全可接受性安全可接受性 再评价重点再评价重点- -利弊权衡利弊权衡 注射剂注射剂 - - 慢性疾病慢性疾病 有更安全的有更安全的 非注射药物上市非注射药物上市 安全范围窄安全范围窄 重要器官毒性重要器官毒性 2007.6 2007.6再评价申请再评价申请 谢谢谢谢! ! laura407sina laura407sina