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1、抗菌药物概论IntroductiontoantibacterialdrugsStillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望 化学治疗（化学治疗（chemotherapy） 应用药物对病原体所致疾病应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗进行预防或治疗称化学治疗称化学治疗简称简称化化疗疗 病原体病原体包括细菌和其他微生物、包括细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞寄生虫及癌细胞 化疗药物化疗药物：化疗过程中所用药物：化疗过程中所用药物 抗微生物药抗微生物药：抗菌药、抗真菌药、：抗菌药、抗真菌
2、药、 抗寄生虫药抗寄生虫药 抗肿瘤药抗肿瘤药化疗药物化疗药物包包括括抗病毒药抗病毒药机体、抗菌药物机体、抗菌药物及病原体的相互作用关系及病原体的相互作用关系 一、抗菌药物的基本概念一、抗菌药物的基本概念一、抗菌药物的基本概念一、抗菌药物的基本概念 抗菌药抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。和治疗细菌性感染的药物。 抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics） 是微生物的代是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。或抑制其他病原微生物。 有有天然天然和和人工半合成人工半合
3、成二类。二类。 抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。 窄谱抗菌药窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用抗菌作用, ,抗菌范围小，如异菸肼抗菌范围小，如异菸肼 广谱抗菌药广谱抗菌药：不仅对细菌有作用，而且对衣不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体等也有抑原体、支原体、立克次体、螺旋体等也有抑制作用。制作用。抗菌范围广，如四环素、抗菌范围广，如四环素、 氯霉素氯霉素 抗菌活性抗菌活性（antibacterialactivityantibacterial
4、activity） 药物抑制或杀灭细菌的能力。药物抑制或杀灭细菌的能力。 抑菌药（抑菌药（bacteriostaticbacteriostatic） 仅能抑制仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。 杀菌药（杀菌药（bactericidebactericide） 不仅抑制细菌不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。的生长，并能将其杀灭的药物。 最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（minimal actericidal concentration，MBC）药物能杀灭培药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。养基内细菌的最低浓度。 最低抑菌浓度最低抑菌浓度（minim
5、al inhibitory concentration，MIC） 药物能抑制培药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。养基内细菌生长的最低浓度。 化疗指数化疗指数（chemotherapeutic index） 是衡量化疗药物临床应用价是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的动物实验的 LD LD5050/ ED/ ED50 50 或或 LD LD5 5/ ED/ ED9595的的比值表示。化疗指数越大，表明疗效越比值表示。化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。
6、数越大并非绝对安全。 抗菌后效应抗菌后效应（post antibiotic effect，PAE）将细菌暴露于浓度高于）将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内，细菌繁殖不能恢复定时间范围内，细菌繁殖不能恢复正常正常二、抗菌药物的作用机制二、抗菌药物的作用机制 1.1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 2. 2.影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性 3. 3.抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 4. 4.影响叶酸及核酸代谢影响叶酸及核酸代谢与药物作用有关的细菌结构与药物作用有关的细菌结构1.
7、 抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成 胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外 N N- - - -乙乙乙乙酰酰酰酰胞壁酸前体胞壁酸前体胞壁酸前体胞壁酸前体N N- - - -乙乙乙乙酰酰酰酰胞壁酸胞壁酸胞壁酸胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶N N- - - -乙乙乙乙酰酰酰酰胞壁酸五胞壁酸五胞壁酸五胞壁酸五肽肽肽肽N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 甘氨酸甘氨酸二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物 直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽转肽酶转肽酶粘肽粘肽磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆
8、菌肽 - - - -内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类 2. 增加胞质膜的通透性增加胞质膜的通透性 多肽类多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素 多烯类多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素 3. 抑制核酸的合成抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成抑制叶酸的合成 谷氨酸谷氨酸 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 ( PABA ) 磺胺磺胺磺胺磺胺（-）甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶（-） 抑制抑制DNA、RNA的合成的合成 如
9、：喹诺酮类如：喹诺酮类 （-）DNA回旋酶回旋酶 RFP （-）依赖）依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶 4. 抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成 氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药 四环素类四环素类四环素类四环素类 30S30S 亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药 氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素 林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类 50S 50S 亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类 三、细菌的耐药性三、细菌的耐药性 耐药性耐药性（resistance，也称抗药
10、性）也称抗药性） 是指病原体或肿瘤细胞对反复应是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象失的现象耐药性的分类耐药性的分类n n固有耐药性固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药的耐药. . n n获得耐药性获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药的耐药. . n n 注意：与耐受性相区别注意：与耐受性相区别 细菌耐药性产生机制细菌耐药性产生机制
11、 1 1、产生灭活酶、产生灭活酶 水解酶：水解酶：如如 - -内酰胺酶内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：合成酶（钝化酶）： 如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活 2 2、改变靶位结构、改变靶位结构 （1 1）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构 如：如：RFPRFP耐药菌耐药菌RNARNA多聚酶的多聚酶的 - -亚基结构改变亚基结构改变 造成的耐药。造成的耐药。 （2 2）增加
12、靶蛋白数量）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3 3）生成耐药靶蛋白）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBPPBP2A2A，与，与- - 内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药 3 3、降低细胞膜的通透性、降低细胞膜的通透性 使药物不易进入菌体内使药物不易进入菌体内 如：细菌对如：细菌对 - -内酰胺类、四环素的耐药内酰胺类、四环素的耐药 4 4、改变代谢途径、改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生PABAPABA或直接或直接利用叶酸转化为二氢叶酸利用叶酸转化为二
13、氢叶酸 5 5、主动流出作用、主动流出作用 喹诺酮类喹诺酮类 大环内酯类等大环内酯类等泵出菌体外泵出菌体外 外排蛋白系统外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）第四节第四节 抗菌药物应用的基本抗菌药物应用的基本原则原则一、严格掌握适应症一、严格掌握适应症二、防止不合理应用二、防止不合理应用用药原则用药原则n n1 1、明确诊断：临床诊断、病原诊断、明确诊断：临床诊断、病原诊断 n n2 2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应药动学和不良反应 n n3 3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态生理状态 n n4
14、4、防止滥用：、防止滥用： 预防用药的指征预防用药的指征n n1 1、预防风湿热复发：、预防风湿热复发：n n2 2、传染性疾病流行期：、传染性疾病流行期：如如SDSD预防流脑预防流脑 n n4 4、预防外科术后感染：、预防外科术后感染：如新霉素用于如新霉素用于肠道术前给药肠道术前给药 n n5 5、其他：、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽如青霉素预防战伤气性坏疽联合用药联合用药-目的目的n n1.1.增强疗效增强疗效 n n2.2.减少不良反应减少不良反应 n n3.3.延缓或减少耐药性产生延缓或减少耐药性产生 n n4.4.扩大抗菌谱扩大抗菌谱联合用药联合用药指征指征n n1.1.病因未明的
15、严重感染病因未明的严重感染 如急性重症感染如急性重症感染 n n2.2.单一药物难以控制的严重感染单一药物难以控制的严重感染如细菌性如细菌性心内膜炎心内膜炎 n n3.3.长期用药易产生耐药性长期用药易产生耐药性 如抗结核药如抗结核药 n n4.4.降低抗菌药毒性降低抗菌药毒性如两性霉素如两性霉素B+B+氟胞嘧啶氟胞嘧啶n n5.5.细菌感染细菌感染脑膜炎和骨髓炎脑膜炎和骨髓炎 联合用药联合用药结果结果n n1.1.协同作用（增强）：协同作用（增强）：1 + 2 1 + 2 3 3 n n2.2.相加作用：相加作用： 1 + 2 = 31 + 2 = 3 n n3.3.无关作用：无关作用： 1
16、 + 2 = 21 + 2 = 2 n n4.4.拮抗作用：拮抗作用： 1 + 2 1 + 2 2 2 联用抗菌药的结果抗菌药的分类：抗菌药的分类：第第I I类：类：繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌繁殖期杀菌剂：如青霉类、头孢菌素类素类第第IIII类：类：静止期杀菌剂：如氨基甙类、静止期杀菌剂：如氨基甙类、 多多粘菌素类粘菌素类第第类类: :速效抑菌药：如四环素类、氯霉素速效抑菌药：如四环素类、氯霉素类与大环内酯类类与大环内酯类第第类类: :慢效抑药药：如磺胺类慢效抑药药：如磺胺类 联合用结果n n + + ： 协同协同 n n + + ： 相加或协同相加或协同 n n + + ： 拮抗拮抗 n
17、 n + + ：无关或相加：无关或相加 n n + + ：无关或相加：无关或相加 n n + + ： 相加相加一、抗菌药临床应用的基本原则1 1、严格按照适应症选药，不得滥用、严格按照适应症选药，不得滥用2 2、病毒感染、不明原因的发热不随便使用、病毒感染、不明原因的发热不随便使用抗菌药抗菌药3 3、用抗菌药要足量，适当疗程、用抗菌药要足量，适当疗程4 4、皮肤粘膜等局部感染应避免应用抗菌药、皮肤粘膜等局部感染应避免应用抗菌药5 5、预防应用及联合应用要有严格指征、预防应用及联合应用要有严格指征三、肝肾功能损害时抗菌药的应用肾功能损害：肾功能损害：主要经肾排泄的药物主要经肾排泄的药物* *宜宜量和量和/ /或或给药间隔时间给药间隔时间避免使用对肾有毒性的药物：避免使用对肾有毒性的药物：万古霉素、氨基甙类、两性霉素万古霉素、氨基甙类、两性霉素B B等等肾功能不全肾功能不全给药量给药量轻度轻度中度中度重度重度2/32/31/21/51/21/51/51/101/51/10肾功能不全时抗菌药的应用肾功能不全时抗菌药的应用肝功能不全：肝功能不全：（1 1）肝功能）肝功能慎用或忌用：慎用或忌用： 氯霉素、林可霉素、红霉素、氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等利福平、四环素等（2 2）早产儿、新生儿：忌用氯霉素）早产儿、新生儿：忌用氯霉素
